先天性腎上腺發(fā)育不良診療指南

1、先天性腎上腺發(fā)育不良診療指南概述先天性腎上腺發(fā)育不良( congenital adrenal hypoplasia, adrenal hypoplasia congenita, AHC)是由DAX-1基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖隱性遺傳病。DAX-1 基因也稱為NR0B1基因，主要在下丘腦、垂體、腎上腺以及性腺中表達(dá)，影響 類固醇激素的合成及相關(guān)器官發(fā)育。該類患者除了表現(xiàn)為腎上腺功能低下以外， 通常會合并嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)，即促性腺激素分泌低下所致的青春期第二性征不發(fā)育。病因和流行病學(xué)DAX-1基因?qū)儆诤耸荏w亞家族。位于 X染色體，由2個外顯子及1個內(nèi)含 子構(gòu)成。DA

2、X-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白一一 DAX-1蛋白， 在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆 粒層細(xì)胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵的作用。DAX-1基因突變所致的AHC呈X連鎖隱性遺傳，女性雜合子為攜帶者，在 男性則會發(fā)病。DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā) 育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。根據(jù)國外資料，DAX-1基因突變導(dǎo)致的AHC較罕見，在歐美以及日本地區(qū) 其發(fā)生率為1/12 500。我國尚缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)資料。臨床表現(xiàn)AHC高發(fā)年齡段為嬰兒期，表現(xiàn)為以失鹽為

3、主的腎上腺皮質(zhì)功能不全，常 見癥狀包括高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克、皮膚 色素沉著等。多數(shù)患者在青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不完全，或生育能力受損， 少精和無精癥等。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄激素血癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。輕者可成年期起病。患者皮膚有色素沉著，尤其是在暴露處、摩擦處、瘢痕及乳暈、腋窩、陰囊處，符合愛迪生病的表現(xiàn)患者對感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不同程度的減弱。在發(fā)生應(yīng)激情況 時，可出現(xiàn)腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、 心率快、脈細(xì)弱、精神失常，常有高熱、低血糖癥、低鈉血癥，甚至

4、危及生命。輔助檢查1實驗室檢查 ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛 固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù) 患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗可呈低平 曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表 雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2. 影像學(xué)檢查 CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè) 腎上腺缺失。部分患者可見雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3. 基因檢查 DAX-1基因突變類型包括無義突變

5、、移碼突變、錯義突變。無義突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性 AHC ;移碼突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域，對基因和 蛋白功能影響大；錯義突變集中在 DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的 幾個氨基酸為熱點突變位點。此外，還有部分 AHC還可合并鄰近基因缺失而出 現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥（GKD ）、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲 緩（ILRAPL1基因）等的臨床癥狀。診斷及鑒別診斷此病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)，確診需要基因檢測結(jié)果。對于臨床疑診愛迪生 病，尤其是合并青春發(fā)育異常，或是符合 X連鎖遺傳規(guī)律家族史的患者，需警 惕此病可能。鑒

6、別診斷詳見診療流程。治療1腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。 密切監(jiān) 測血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定， 建議終生補充氫化可的松，大部分患者需同時聯(lián)用氟氫可的松替代。2.HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對 于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素 （hCG）與 尿促性腺激素（HMG）聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率 低，可能是因為DAX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報道過 DAX-1基因突 變的患

7、者通過輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射（TESE-ICSI）， 成功生育后代的病例。3腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。補充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的 1/5,于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補充 生理鹽水。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補充鹽水量適當(dāng)減少。 應(yīng)補充葡萄糖液以避免低血糖。糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此 后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過渡至口服。積極治療感染及其他誘因。診療流程（圖佃-1）遺傳遺產(chǎn) 咨詢HH者睪酮替代 或 HCG+HMG 或GnRH泵圖19-1先天性腎上腺發(fā)育不良診療流程參考文獻(xiàn)1 Suntharalingha

8、m JP, Buonocore F, Duncan AJ, et aDAX-1 (NR0B1) and steroidoge nic factor-1 (SF-1, NR5A1) in human disease. Best Pract Res Clin En docri nol Metab, 2015,29:607-619.2 鄭俊杰，伍學(xué)焱,聶敏，等.DAX-1基因突變所致先天性腎上腺發(fā)育不良患者 下丘腦-垂體-睪丸軸功能分析.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016,96(15):1183-1187.3 El-Khairi R, Martinez-Aguayo A, Ferraz-de-Souza B, et al. Role of DAX-1 (NR0B1) and steroidoge nic factor-1 (NR5A1) in huma n adre nal fun cti on. En docr Dev,2011,20:38-46.4 Stewart PM, Newell-Price JDC. The Adrenal cortex. Williams textbook of£1en