成人斯蒂爾病

1、成人斯蒂爾病診治指南(草案)概述斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型關節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人斯蒂爾病(adultonsetstillsdiseaseAOSD)。本病曾有過許多名稱，國內有人長期沿用“變應性亞敗血癥”，1987年以后統(tǒng)一稱為成人斯蒂爾病。本病病因尚不清楚，臨床特征為發(fā)熱、關節(jié)痛和/或關節(jié)炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴結月中大、中性粒細胞增多以及血小板增多，嚴重者伴系統(tǒng)損害。由于無特異診斷標準，常常需排除感染、月中瘤后才考慮其診斷，因此，臨床上診斷成人斯蒂爾病十分困難。某些病人即便診斷為成人斯蒂爾病，還需要在治療中密切隨診，以進一步除外感染和/或月中瘤的發(fā)生。本病男女

2、罹病相近，散布世界各地，無地域差異，患病年令多在16-35歲，高齡發(fā)病可見到。臨床表現1、癥狀和體征(1)發(fā)熱是本病最常見、最早出現的癥狀。其他一些表現如皮疹、關節(jié)肌肉癥狀、外周血白細胞增高等表現可能在出現發(fā)熱數周甚至數月才陸續(xù)表現出來。80%以上的患者發(fā)熱呈典型的峰熱(spikingfever)，通常於傍晚體溫驟然升高，伴或不伴寒戰(zhàn)，體溫39c以上，但未經退熱處理次日清晨體溫可自行降至正常。通常峰熱每日一次，每日二次者少見。(2)皮疹是本病的另一主要表現，約見于85%Z上病人，通常典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，有的患者可呈尊麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部

3、。本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時出現，次日晨熱退后皮疹亦常消失。呈時隱時現特征。另一皮膚異常是約1/3病人由于衣服、被褥皴折的機械刺激或由于熱水浴，受刺激相應部位皮膚呈彌漫紅斑并可伴有輕度瘙癢，這一現象即koebner現象。(3)關節(jié)及肌肉癥狀幾乎100燦者表現有關節(jié)疼痛， 有關節(jié)炎者也占90犯上。 易受累的關節(jié)為膝、腕關節(jié)，其次為踝、肩、肘關節(jié)。近端指問關節(jié)、掌指關節(jié)及遠端指問關節(jié)亦可受累。發(fā)病早期受累關節(jié)少，為少關節(jié)炎，以后受累關節(jié)增多呈多關節(jié)炎。不少病人受累關節(jié)的軟骨及骨組織可侵蝕破壞，故晚期關節(jié)有可能僵直、畸形。肌肉疼痛也很常見，約占80%Z上，多數患者發(fā)熱時出現不同

4、程度肌肉酸痛，部分患者出現肌無力及肌酶輕度增高。(4)咽痛多數病人有咽痛，常在疾病早期出現，有時存在于整個病程中，發(fā)熱時咽痛出現或加重，退熱后緩解。咽部出血，咽后壁淋巴濾泡增生，扁桃體月中大，咽拭子培養(yǎng)陰性，抗菌素治療對咽痛無效。(5)其他臨床表現成人斯蒂爾病可有其他表現，如周圍淋巴結月中大、肝大、腹痛(少數似急腹癥)，胸膜炎，心包積液、心肌炎、肺炎。較少見的有腎及中樞神經異常，周圍神經損害。少數病人可出現急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內凝血(DIC)、嚴重貧血及壞死性淋巴結病。2、實驗檢查(1)血常規(guī)90%以上患者中性粒細胞增高，80流右的患者血白細胞計數學15

5、X109/L。 約50%1人血小板計數升高，嗜酸粒細胞無改變。可合佛正細胞正色素性貧血。幾乎100班人血沉增快。(2)部分患者肝酶輕度增高。(3)血液細菌培養(yǎng)陰性。(4)類風濕因子和抗核抗體陰性，少數人可呈陽性但滴度低。血補體水平正常或偏局。(5)血清鐵蛋白(serumferritinSF)本病SF水平增高，且其水平與病情活動相關。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對觀察病情是否活動及判定治療效果有一定意義。(6)滑液和漿膜液白細胞增高，呈炎性改變，其中以中性粒細胞增高為主。成人斯蒂爾病臨床表現復雜，其臨床表現及實驗室檢查見表1。特征呈陽性患者/患者總數百分比臨床表現女性145/28351關節(jié)痛

6、282/283100關節(jié)炎249/26594發(fā)熱39c258/26697發(fā)熱c54/6287咽痛57/6292皮疹248/28188肌肉疼痛52/6284體重減輕R10%41/5476淋巴結病167/26463脾大138/26552腹痛30/6248肝大108/25842胸腹炎79/25931心包炎75/25430肺炎17/6227脫發(fā)15/6224實驗室表現ESR增快265/267993WBOmm228/248923WBOmm50/6281中性粒細胞80%55/6288血清白蛋白dl143/17781肝酶升高169/23273貧血(HtX10g/dl)159/23368血小板mrn37/60

7、62杭核抗體陰性256/27892類風濕因子陰性93259/2803、放射學表現在關節(jié)炎者可有關節(jié)周圍軟組織月中脹，關節(jié)骨端骨質疏松。隨病情發(fā)展，關節(jié)軟骨可破壞，關節(jié)間隙變窄，此在腕關節(jié)最易見到這種改變。軟骨下骨也可破壞，最終可致關節(jié)僵直、畸形。診斷及鑒別診斷1、診斷要點對出現下列臨床表現及相關的檢查，應疑及本病。(1)發(fā)熱是本病最突出的癥狀，出現也最早，典型的熱型呈峰熱。一般每日1次。(2)皮疹于軀干及四肢多見，也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發(fā)熱伴行，呈一過性。(3)通常有關節(jié)痛和/或關節(jié)炎，早期呈少關節(jié)炎，也可發(fā)展為多關節(jié)炎。肌痛癥狀也很常見。(4)外周血白細胞顯著增高，主要為

8、中性粒細胞增高，血培養(yǎng)陰性。(5)血清學檢查，多數患者類風濕因子和抗核體均陰性。(6)多種抗菌素治療無效，而糖皮質激素有效。2、診斷標準本病無特異性診斷方法，國內外曾制定了許多診斷或分類標準，但至今仍未有公認的統(tǒng)一標準。推薦應用較多的美國Cush標準和日本標準。(1)Cush標準此標準需排除：感染性疾病、惡性月中瘤、 其他風濕病。 符合5項或更多條件(至少含兩項主要條件)，可做出診斷。3、鑒別診斷在診斷成人斯蒂爾病之前應與下列疾病相鑒別:(1)感染性疾?。翰《靖腥?乙肝病毒、風疹、微小病毒、可薩奇病毒、EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等)，亞急性細菌性心內膜炎，腦膜炎球菌菌血癥，淋球菌菌

9、血癥及其它細菌引起的菌血癥或敗血癥，結核病，萊姆病(Lyme病)，梅毒和風濕熱等。必備條件發(fā)熱39C關節(jié)痛或關節(jié)炎類風濕因子1:80抗核抗體1:100另需具備下列任何兩項(2)日本初步診斷標主要條件血白細胞15X109/L皮疹胸膜炎或心包炎發(fā)熱3腫大關節(jié)痛持續(xù)二周以上典型皮疹白血細胞15X109/L次要條件咽痛淋巴結和/或脾腫大肝功能異常類風濕因子和抗核抗體陰性(2)惡性月中瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母細胞淋巴結病。（3）結締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，原發(fā)干燥綜合征，混合性結締組織病等。（4）血管炎：結節(jié)性多動脈炎，韋格內肉芽月中，血栓性血小板減少性紫瘢，大動脈炎等。（5）其他疾病：血清病，結節(jié)病

10、，原發(fā)性肉芽月中性肝炎，克隆氏?。–rohn氏?。┑取Ｖ委熢瓌t及方案本病尚無根治方法，但如能及早診斷，合理治療可以控制發(fā)作，防止復發(fā)，用藥方法同類風濕關節(jié)炎。1、藥物治療常用的藥物有非番類抗炎藥 （NSAID）、 腎上腺糖皮質激素、 改善病情抗風濕藥 （DMAFSID等。（1）非番類抗炎藥（NSAIDS急性發(fā)熱炎癥期可首先使用NSAIDs常用的NSAIDs見表2。表2治療成人斯蒂爾病常用的NSAIDs分類英文半衰期（h）每日總劑量（mg每次用量（mg）次/日丙酸衍生物布洛芬ibuprofen21200-3200400-6003-4奈普生naproxen14500-1000250-5002洛索洛

11、芬loxoprofen180603苯酰酸衍生物雙氯酚酸diclofenac275-15025-503-4口引喋酰酸類口引喋美辛indometacin3-1175253舒林酸Sulindac184002002阿西美辛acemetacin390-18030-603口比喃竣酸類依托度酸Etodolac400-1000400-10001非酸口泰美酮nabumetone241000-200010001-2息康類炎痛息康piroxicam30-8620201烯醇酸類美洛昔康meloxicam20151磺酰苯類尼美舒利nimesulide2-5400100-2002昔布類塞米昔布celecoxib11200

12、-400100-2001-2羅非昔布rofecoxib171近年，根據環(huán)氧化酶同功異構體理論，又將NSAIDs區(qū)分為選擇性COX-2抑制劑(如昔布類等)與非選擇性NSAIDs前者能明顯減少嚴重胃腸道等不良反應。在選擇使用NSAIDs時， 有胃腸、 肝、 腎及其他器官疾病的病人應優(yōu)先選用選擇性COX-咖制劑。無論使用哪一種NSAIDsB應遵循個體化和足量原則；不宜二種NSAIDs合使用；一種NSAIDs足量使用1-2周無效可更換另一種。成人斯蒂爾病患者約有1/4左右經合理使用NSAIDs可以控制癥狀，使病情緩解，通常這類病人予后良好。(2)腎上腺糖皮質激素對單用NSAIDs起效，癥狀控制不好，或

13、減量復發(fā)者，或有系統(tǒng)損害、病情較重者應使用糖皮質激素。常用強的松1-2mg/公斤/日。待癥狀控制、病情穩(wěn)定1個月以后可逐漸減量。然后以最小有效量維持。病情嚴重者可用甲基強的松龍沖擊治療。通常劑量500-1000mg/次，緩慢靜滴，可連用3天。必要時1-3周后可重復，間隔期和沖擊后繼續(xù)口服強的松。長期服用激素者應注意感染、骨質疏松等并發(fā)癥。及時補充抗骨質疏松的相關藥物，如抑制破骨細胞的二磷酸鹽、調整鈣、磷代謝制劑及鈣劑。(3)改善病情抗風濕藥物(DMARDs用激素后仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復發(fā)者；或關節(jié)炎表現明顯者應盡早力口用DMARDs常用的DMARDs表3表3.常用于治療成人斯蒂爾病的DM

14、ARDs藥物起效時間常用劑量（mcg） 給藥途徑毒性反應甲氨蝶吟（MT 及1-2 月口服胃腸道癥狀，口腔炎、皮疹、每周 1 次肌注脫發(fā)、偶有骨髓抑制，肝臟毒靜注性，肺間質變（罕見但嚴重，可能危及生命）柳氮磺口比咤1-2 月1000口服皮疹，偶有骨髓抑制，胃腸道(SASPBidTid不耐受以磺胺過敏/、宜服用來氟米特（LEF）1-2 月10-20Qd口服腹瀉、瘙癢，可逆性轉氨酶升高，脫發(fā)、皮疹氯唾2-4 月250Qd口服頭暈、頭痛、皮疹、視網膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結功能不全，傳導阻滯者羥基氯唾（HCQ2-4 月200Bid口服偶有皮疹、腹瀉，罕后視網膜毒性，禁用于竇房結功能不全，傳導阻

15、滯者金諾芬4-6 月3Bid口服可用口腔炎、皮疹、骨髓抑制、(auranofin)血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低率，腹瀉常見。青霉胺3-6 月250-750Qd口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋(D-penicillamin白尿、骨髓抑制，偶有嚴重自e)身免疫病。硫陛喋吟（AZA2-3 月50-150Qd口服骨髓抑制，偶有肝毒性，早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀，肝功能異常）環(huán)磷酰胺（CTX）小劑量用法：惡心嘔吐常見，骨髓抑制。致200mg癌作用（與總劑量和療程有隔日一次靜滴關，但近年后人認為如不出現或 400mg,嚴重的毒副作用/、限總量），每周 1 次出血性膀胱炎及膀胱癌（我國 7中擊療法較

16、少見），肝損害、黃疸、脫-2500-1000mgm發(fā)。感染、帶狀皰疹，致畸和每 3-4 周 1 次靜滴不育。高血壓，肝腎毒性,神經系統(tǒng)損害，繼發(fā)感染，腫瘤及胃腸道反應，齒齦增生、多毛等。環(huán)抱素 A（Cs）3-5mg/公斤/日高血壓、肝腎毒性、神經系統(tǒng)2-3mg/公斤/日口服損害、繼發(fā)感染、腫瘤及胃腸（維持量）道反應、齒齦增生、多毛等。使用DMARD時，首選甲氨蝶吟（MTX,劑量周。病情較輕者也可用羥基氯唾。對較頑固病例可考慮使用硫唾喋吟、環(huán)磷酰胺及環(huán)抱素A使用環(huán)磷酰胺時，有沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法副作用小。臨床上還可根據病情在使用MTX時基礎上聯合使用其他DMARDs當轉入慢

17、性期以關節(jié)炎為主要表現時， 可參照類風濕關節(jié)炎DMARD聯合用藥，如MTX+SASPMTX+HCQMTX青霉胺；MTX金制劑。在多種藥物治療難以緩解時也可MTX+CTX如病人對MTm能耐受可換用萊氟米特 （LEF）,在使用LEF基礎上可與其他DMAR迎合。用藥過程中，應密切觀察所用藥物的不良反應，如定期觀察血象、血沉、肝腎功能。還可定期觀察鐵蛋白（SF）,如臨床癥狀和體征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要減停激素，但為繼續(xù)控制病情防止復發(fā)，DMARDS繼續(xù)應用較長時間，但劑量可酌減。（4）植物制劑部分中草藥制劑，已在多種風濕性疾病治療中應用。本病慢性期

18、，以關節(jié)炎為主要表現時亦可觀察使用。這些制劑見表4。表4植物制劑植物制劑劑量（mcg）用法不良反應雷公滕多甘 130-60/日分 3 次口服飯后用性腺抑制（精子生成減少，男性/、育和女性閉經）。惡心、嘔吐腹痛、腹瀉，骨髓抑制（貧血白細胞及血小板減少），可逆性肝酶升高和血肌酎清除率卜降，皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫發(fā)、口干、心悸、胸悶、頭痛失眠。青藤堿20-80/次每日 3 次飯前用，口服皮膚瘙癢，皮疹等過敏反應，少數病人白細胞減少白藥總黃600/次每日 2-3 次，口服大便次數增多，輕度腹痛、納差。（5）其他藥物抗月中瘤壞死因子-a國外已有應用。靜脈內注射丙種球蛋白尚有爭議。2、手術治療進入以關節(jié)炎為主要表現的成