新輔助化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)期生存率影響的循證醫(yī)學(xué)研究(一)

1、新輔助化療對(duì)期非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)期生存率影響的循證醫(yī)學(xué)研究(一)    【摘要】 目的 探討新輔助化療對(duì)期非小細(xì)胞肺癌患者遠(yuǎn)期生存率的影響。方法 用循證醫(yī)學(xué)的方法復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，收集相關(guān)研究資料。根據(jù)獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，分別對(duì)新輔助化療和單純手術(shù)治療兩種療法的1年、3年和5年生存率情況進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢索出符合條件的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)12篇。Meta分析顯示兩組間1年及3年生存率差異無(wú)顯著性，而5年生存率差異有顯著性。單獨(dú)分析國(guó)內(nèi)資料顯示兩組5年生存率差異無(wú)顯著性。結(jié)論 尚不能確定兩種治療方式對(duì)期NSCLC患者遠(yuǎn)期生存率的影響，還需要進(jìn)行多中心，更大樣本量的前

2、瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌；循證醫(yī)學(xué)；Meta分析；新輔助化療；生存率；前瞻性研究Evidence based medical research of neoadjuvant chemotherapy on long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer【Abstract】 Objective To study the influence of neoadjuvant chemotherapy to long-term survival rate of III stage non-small cel

3、l lung cancer (NSCLC).Methods Domestic and overseas literatures were reviewed with evidence based medical research method. Correlative research data were collected. 1, 3 and 5 years survival rates of neoadjuvant chemotherapy group and surgery alone group were meta analyzed according the acquired dat

4、a. Results Total 12 domestic and overseas literatures consistent with the conditions were detected. Meta-analysis results indicated that 1 and 3 years survival rates were not significantly different but 5 years survival rates were significantly different between the two groups. However, 5 years surv

5、ival rates were not significantly different between the two groups when the domestic literatures were meta analyzed alone. Conclusion The influences of neoadjuvant chemotherapy and surgery alone to long-term survival rates of III stage NSCLC patients were still not definite. We still need more multi

6、center and large sample prospective random control studies.【Key words】 non-small cell lung cancer; evidence based medicine; meta analysis;neoadjuvant chemotherapy; survival rate;prospective study非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)多學(xué)科治療中化療占重要地位，可分為新輔助化療和輔助化療1。新輔助治療主要對(duì)象為局限性廣泛期患者。輔助化療的目的在于減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但1995年Meta分析顯示輔助化療無(wú)益于生存率2，然而在2

7、003、2004年ASCO會(huì)議上Le Cheva lier、Winton、Strauss35報(bào)告的3項(xiàng)大樣本隨機(jī)研究提示輔助化療有助于提高NSCLC的生存率。本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法，通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對(duì)期NSCLC的新輔助化療對(duì)患者遠(yuǎn)期生存影響進(jìn)行分析。1 材料與方法1.1 復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，收集相關(guān)研究資料。1.2 統(tǒng)計(jì)分析 采用Meta分析專(zhuān)用統(tǒng)計(jì)軟件Review Manager 4.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2 結(jié)果2.1 相關(guān)研究文獻(xiàn)114來(lái)源情況 見(jiàn)表4。2.2 相關(guān)文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù) 見(jiàn)表5。表4 相關(guān)的文獻(xiàn)題錄表5 相關(guān)文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)說(shuō)明：S直接手術(shù)組；CS新輔助化療+手術(shù)組；對(duì)于只提供百分比的文獻(xiàn)，按

8、照100例折合計(jì)算。2.3 Meta分析結(jié)果 根據(jù)獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，分別對(duì)兩種療法的1年、3年和5年生存情況進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:7個(gè)研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)2=7.17，P0.31)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為1.09，其95%CI為(0.83，1.44)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effect)Z=0.65，P0.52。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為輔助化療加手術(shù)與直接手術(shù)治療NSCLC對(duì)患者1年生存期影響無(wú)差別。圖2顯示11個(gè)中有5個(gè)研究的95%可信區(qū)間橫線與無(wú)效豎線相交，表明該研究結(jié)果認(rèn)為有5個(gè)關(guān)于新輔助

9、化療加手術(shù)與直接手術(shù)治療NSCLC對(duì)3年生存期影響無(wú)差別；另6個(gè)研究的95%CI的橫線落在無(wú)效豎線的左右兩側(cè)，表明該6個(gè)研究認(rèn)為兩組結(jié)果有差別。Meta分析結(jié)果顯示:5個(gè)研究結(jié)果與另6個(gè)研究結(jié)果不具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)2=52.92，P0.00001)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.85，其95%CI為(0.71，1.021)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effect)Z=1.72，P0.09。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為兩組治療對(duì)患者的3年生存期影響差異無(wú)顯著性。Meta分析結(jié)果顯示:7個(gè)研究結(jié)果與另3個(gè)研究結(jié)果不具有同質(zhì)性(異質(zhì)性

10、檢驗(yàn)2=276，P0.003)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.61，其95%CI為(0.48，0.77)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effect)Z=25，P0.0001。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為兩組對(duì)患者的5年生存期影響差異存在顯著性，新輔助化療組明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。Meta分析結(jié)果顯示:6個(gè)研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)2=7.71，P0.17)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.94，其95%CI為(0.62，1.13)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effec

11、t)Z=1.17，P0.24。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為國(guó)內(nèi)研究，兩組治療方式對(duì)患者的5年生存期影響差異無(wú)顯著性。3 討論臨床流行病學(xué)是循證醫(yī)學(xué)(EBM)的基礎(chǔ)，循證醫(yī)學(xué)是臨床流行病學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。Meta分析作為一種新的臨床研究分析方法和手段，已為臨床醫(yī)生實(shí)踐、醫(yī)療衛(wèi)生決策者及其他用戶(hù)提供了大量、可靠的臨床研究依據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)和研究依據(jù)，促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變，被認(rèn)為是當(dāng)前和未來(lái)20年間臨床醫(yī)學(xué)最重要的發(fā)展趨勢(shì)1519。術(shù)前化療又稱(chēng)新輔助化療或誘導(dǎo)化療，從20世紀(jì)80年代中后期便開(kāi)始這方面的臨床研究。這一階段的術(shù)前化療，反應(yīng)率為39%82%，切除率為51%8

12、8%，病理完全緩解率為011%，術(shù)后死亡率為017%，中位生存時(shí)間1221個(gè)月。其最大的收獲在于說(shuō)明了這一綜合治療模式的安全性和可操作性20。1994年報(bào)道的2個(gè)前瞻性隨機(jī)研究，是可手術(shù)的A期NSCLC術(shù)前化療的經(jīng)典之作。Rosell2和MD安德森癌癥中心，他們均認(rèn)為新輔助化療可以延長(zhǎng)患者的生存期，二者有本質(zhì)上的差別。1998年和1999年上述2個(gè)研究單位相繼發(fā)表了進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，引起所有關(guān)注肺癌研究的學(xué)者專(zhuān)家的高度興趣。Roth3的結(jié)果顯示，術(shù)前化療組總的3年和5年生存率分別為43%和36%，而單獨(dú)手術(shù)組則只有19%和15%。術(shù)前化療改變了可手術(shù)的A期NSCLC的自然史，因而，可手術(shù)的

13、A期NSCLC再也不能采用單獨(dú)的手術(shù)治療的模式了。Rosell等5對(duì)他們的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了7年的隨訪再評(píng)價(jià)，術(shù)前化療組中位生存時(shí)間22個(gè)月，總的3年和5年生存率分別為20%和17%，單獨(dú)手術(shù)組中位生存時(shí)間為10個(gè)月，總的3年生存率為5%，沒(méi)有5年生存率(P=0.005)。這一結(jié)果強(qiáng)烈提示，即使是術(shù)前的短期化療，也有益于改變CT上的N2肺癌及估計(jì)仍可手術(shù)的A期NSCLC的自然史，這一結(jié)論基本與Roth等的結(jié)論相一致。國(guó)內(nèi)最早的前瞻性隨機(jī)對(duì)照大樣本觀察新輔助化療加手術(shù)和直接手術(shù)對(duì)患者療效的差別的研究見(jiàn)于四川大學(xué)華西醫(yī)院胸心外科周清華等8報(bào)道的624研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療的有效率為73.57

14、%(231/314)，病期下調(diào)率為43.63%(137/314)，組織學(xué)完全緩解率為15.92%(50/314)，手術(shù)切除率為97.69%(296/303)，手術(shù)死亡率為0.66%(2/303)，新輔助化療組1、3、5、10年生存率分別為89.35%、67.46%、33.9%和29.34%，先手術(shù)組1、3、5、10年生存率則分別為87.53%、51.54%、21.9%和21.64%。經(jīng)KaplanMeier生存曲線和對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)，術(shù)前新輔助化療組生存率顯著高于對(duì)照組(P0.01)。提示新輔助化療用于治療期NSCLC不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡，但能明顯提高肺癌的治愈率，增加長(zhǎng)期生存率，改善患者的生

15、活質(zhì)量。隨后的多個(gè)臨床中心報(bào)告了自己的研究結(jié)果，李強(qiáng)等9在1990年1月1995年1月期間對(duì)137例期NSCLC患者進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，77例分為試驗(yàn)組，接受以CAP(CTX+ADM+DDP)、EP(DDP+Vp-16)為方案的短程術(shù)前化療1個(gè)周期，然后進(jìn)行手術(shù)治療；60例被分為對(duì)照組，先行手術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受短療程化療的試驗(yàn)組患者的病期下調(diào)率為8.9%，手術(shù)切除率試驗(yàn)組為97.4%(75/77)，對(duì)照組為96.7%(58/60)；兩組在手術(shù)并發(fā)癥、死亡率、術(shù)后生存質(zhì)量方面差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。短程化療試驗(yàn)組術(shù)后1、3、5、7年生存率分別為62.3%、45.5%、23.

16、3%和1.3%；對(duì)照組為63.3%、43.3%、21.7%和1.6%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異均無(wú)顯著性（P>0.05），兩組均無(wú)10年生存者。提示術(shù)前短療程化療不能明顯下調(diào)期NSCLC的病期，術(shù)后也不能明顯改善患者的長(zhǎng)期生存率。第三軍醫(yī)大學(xué)的姚珂等通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，觀察了456例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療組術(shù)后1、3、5年生存率分別為76.07%、52.99%和31.8%；對(duì)照組分別為69.82%、41.44%和22.97%。試驗(yàn)組術(shù)后生存率顯著高于對(duì)照組(P0.01)。提示術(shù)前新輔助化療安全、有效，能降低期非小細(xì)胞肺癌的病期，提高手術(shù)切除率，改善患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率和生活質(zhì)量?？梢?jiàn)，國(guó)內(nèi)

17、多家研究報(bào)道結(jié)論并不一致。為了總結(jié)國(guó)內(nèi)報(bào)道，得到一個(gè)一致性的結(jié)論，筆者總結(jié)了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行了Meta分析，分別對(duì)1年、3年和5年生存期進(jìn)行了綜合研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析提示兩種治療方案對(duì)患者的1年、3年生存期影響差異無(wú)顯著性，而對(duì)5年生存期的影響差異存在顯著性，新輔助化療組可以顯著提高患者的5年生存期。而將國(guó)內(nèi)幾家前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果進(jìn)行分析，仍然提示兩組治療方案差異無(wú)顯著性。從本次綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行的綜合分析來(lái)看，我們國(guó)內(nèi)尚不能確定兩種治療方式對(duì)患者長(zhǎng)期療效的影響，還需要進(jìn)行多中心、更大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以得到符合中國(guó)人體質(zhì)特點(diǎn)的較為普遍性的結(jié)論，用

18、于指導(dǎo)臨床?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Rosell R, Gomez-Cordina J, Comps R, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med，1994，330:153-158. 2 Roth JA, Fossella F, Kamoki R, et al. A randomized trial comparing preoperativ

19、e chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1994,86:673-680.3 Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,1998,21:1-6. 4 Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, et al.Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg,1992,53:992-998. 5 Rosell R,Gomez-Codina J,Camps C,et al.Pre