腫瘤靶向治療

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上2015ASCO：腫瘤靶向治療耐藥的最新研究進(jìn)展醫(yī)谷09-11 11:132015年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，三位腫瘤靶向治療領(lǐng)域的專家以專題方式介紹了乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌治療中的耐藥現(xiàn)狀與應(yīng)對(duì)策略。腫瘤耐藥的分類腫瘤可以通過多種方式耐藥，也可以劃分為不同的種類。一種分類方式是根據(jù)藥物響應(yīng)性可以將腫瘤耐藥劃分為兩大類，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對(duì)藥物自始至終均無反應(yīng)，獲得性耐藥是指治療初期患者對(duì)靶向治療響應(yīng)良好，后期響應(yīng)性降低。另一種分類方式，根據(jù)腫瘤對(duì)靶向治療的耐藥機(jī)制將腫瘤耐藥劃為三大類。通路冗余：在靶向治療時(shí)，信號(hào)通路仍可以保持激活狀

2、態(tài)。規(guī)避通路：在信號(hào)通路被靶向治療阻斷后，細(xì)胞可以開啟另一條替代性信號(hào)通路。通路再激活：在信號(hào)通路被抑制性治療阻斷后，細(xì)胞可以通過下游受體突變，將信號(hào)通路再次激活?；顧z是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)在探討腫瘤耐藥前，需要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)：活檢在腫瘤耐藥控制中起了重要作用。只有對(duì)耐藥時(shí)的腫瘤樣本進(jìn)行連續(xù)的組織學(xué)分析，我們才能更好地了解靶向治療獲得性耐藥的臨床作用機(jī)制。通過活檢分析，可以確定進(jìn)展性病變組織的耐藥機(jī)制，從而為患者設(shè)計(jì)針對(duì)性解決方案。乳腺癌抗HER2治療的耐藥人上皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是乳腺癌靶向治療的一個(gè)重要分子靶標(biāo)。接近15%-20%的乳腺癌樣本高表達(dá)HER2，該受體可以激活下游信號(hào)通路，改變

3、轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、凋亡抵抗。因此，HER2是乳腺癌治療的一個(gè)常見靶點(diǎn)。第一個(gè)獲批的抗HER2藥物是單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab），該抗體可以與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合?；谄淅碚撔宰饔脵C(jī)制，曲妥珠單抗獲批后主要用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，還可以與化療結(jié)合使用。NSABP B31和NCCTG N9831臨床試驗(yàn)的對(duì)接分析結(jié)果顯示，相比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者，接受曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療患者的無病生存期顯著延長(zhǎng)。另外，其他多項(xiàng)研究也驗(yàn)證了曲妥珠單抗的臨床效益。然而，一些患者在接受曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，研究人員開始著手研究抗 HER2 治療的耐藥機(jī)

4、制。曲妥珠單抗是 HER2/HER2 同源二聚體化的有效抑制劑，但不是異源二聚體化的有效抑制劑。1. HER2信號(hào)通路冗余造成耐藥受體封閉不徹底可能是抗HER2耐藥的一種機(jī)制。大量臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER2通路的多點(diǎn)抑制可以改善抗HER2治療的效果。CLEOPATRA 試驗(yàn)將HER2雙抑制（同源/異源二聚體）推到了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的最前線。在該研究中，乳腺癌患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗+多西他賽（Pertuzumab）、曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗（Pertuzumab）治療。研究結(jié)果顯示，相比曲妥珠單抗，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療可以顯著改善患者的生存期，總生存期延長(zhǎng)16

5、個(gè)月。該研究有力地證明了，將 HER2 雙抑制與化療結(jié)合時(shí)轉(zhuǎn)移性癌癥治療的首選方案。NEOSPHERE 試驗(yàn)同樣驗(yàn)證了抗 HER2 雙抑制治療的臨床效益。在該研究中，將 HER2 陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為四組，標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+帕妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（雙抑制治療組）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗。結(jié)果顯示，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單抑制治療組（標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗或帕妥珠單抗）的兩倍。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療組的完全緩解率接近17%，表明著兩種靶向藥物在部分患者體內(nèi)通過阻斷HER2通路產(chǎn)生了抗腫瘤效果。NeoALTTO 試驗(yàn)將乳腺癌癌癥患者隨機(jī)分為3組：紫杉

6、醇（Paclitaxel）+拉帕替尼（Lapatinib），紫杉醇+曲妥珠單抗，紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠單抗。該試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單治療組的兩倍。TBCRC 006試驗(yàn)將雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者納入研究，進(jìn)行為期12周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療。結(jié)果顯示，患者的完全緩解率僅為 27%，與 NEOSPHERE 試驗(yàn)中靶向單治療組的結(jié)果相似，表明有效的通路阻斷完全可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。當(dāng)然，并不是所有臨床試驗(yàn)結(jié)果都支持上述結(jié)論：雙抑制治療優(yōu)于單抑制治療。例如，ALTTO 試驗(yàn)將8000例HER2陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為三組：化療+曲妥珠單抗、曲妥

7、珠單抗+拉帕替尼、化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼。有趣的是，三個(gè)不同治療組患者的完全緩解率并沒有顯著差異。然而，ExteNET試驗(yàn)的研究結(jié)果卻又支持上述結(jié)論，該研究將曲妥珠單抗治療后的乳腺癌患者隨機(jī)分為2組：來那替尼（Neratinib）和安慰劑。ALTTO試驗(yàn)和ExteNET試驗(yàn)結(jié)果相反，可能是因?yàn)榛颊呷巳夯蛩幬锓N類差異，或者說來那替尼的藥效顯著優(yōu)于拉帕替尼。上述臨床靶向治療試驗(yàn)表明，通路冗余是腫瘤耐藥的一種機(jī)制，有效的通路抑制仍可以提升藥效或降低耐藥性。2. ER 信號(hào)通路是HER2耐藥的一條規(guī)避通路接近50%的HER2陽性乳腺癌樣本雌激素受體（ER）表達(dá)陽性，這可能是腫瘤耐藥的另一種機(jī)制：規(guī)

8、避通路。當(dāng)細(xì)胞 ER 表達(dá)陽性時(shí)，即使其他信號(hào)通路受抑制，信號(hào)仍可以經(jīng)由ER通路傳遞，最終產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄水平變化。有臨床試驗(yàn)表明，ER陽性乳腺癌患者的完全緩解率明顯低于ER陰性患者。TBCRC023 試驗(yàn)就驗(yàn)證了這種假設(shè)，該試驗(yàn)將HER2陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組：為期12周或?yàn)槠?4周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療（針對(duì)ER陽性患者）。結(jié)果顯示，對(duì)ER陽性患者來說，12周治療組的完全緩解率僅為9%，而24周治療組的完全緩解率高達(dá)33%。不過，對(duì)ER陰性患者來說，兩種治療組間并無差異。這表明長(zhǎng)期靶向治療可能只對(duì)ER陽性患者有效。盡管證據(jù)不足，但是上述臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：ER通路在

9、HER2陽性乳腺癌耐藥通路中起了重要作用。3. PI3K分子、HER2突變與再激活通路第三種耐藥機(jī)制是通路再激活，也就是將細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路的剎車拿掉。多項(xiàng)研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）就是耐藥相關(guān)再激活通路的剎車。與PIK3CA突變型相比，野生型PIK3CA癌癥患者的完全緩解率更高。這表明PI3K通路激活可能會(huì)導(dǎo)致抗HER2治療耐藥。同樣，HER2 突變也可以通過再激活通路產(chǎn)生耐藥。在TBCRC003試驗(yàn)中，將原位 HER2陽性乳腺癌與治療后轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶進(jìn)行活檢比較，發(fā)現(xiàn)兩種組織的HER2突變率明顯不同。這些研究有助于我們進(jìn)一步了解耐藥機(jī)制。關(guān)于通路再激活，PI3K是一個(gè)

10、十分有吸引力的治療靶點(diǎn)。因此，HER2治療并非預(yù)想中那么簡(jiǎn)單，需要將HER2陽性乳腺癌劃分為不同亞型，以便針對(duì)不同的類型給出合適的治療方案。肺癌酪氨酸激酶抑制劑的耐藥肺癌的靶向治療耐藥主要有兩大類，上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥和間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥。1. EGFR 酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批進(jìn)入肺癌臨床治療的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，EGFR 突變表型肺癌患者對(duì)這類藥物的響應(yīng)很好。但是，獲得性耐藥是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑所面臨的

11、一大難題，什么措施可以延遲或克服這種耐藥。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的耐藥的一個(gè)原因是 EGFR 靶點(diǎn)修飾，EGFR 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)二點(diǎn)突變（T790M）。接近 60% 的埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥肺癌患者樣本均有這種突變，該突變是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑是一類新型的針對(duì)EGFR突變的不可逆抑制劑。埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑主要靶向激活性突變，例如 T790M 突變。目前已經(jīng)有兩種突變特異性抑制劑已經(jīng)接近進(jìn)入臨床，分別是CO-1686（Rocile

12、tinib）和 AZD9291。近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了一項(xiàng)研究，該臨床試驗(yàn)納入了46位埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥的肺癌患者。研究結(jié)果顯示，T790M 陽性患者對(duì) Rociletinib 的響應(yīng)率為59%。有趣的是，對(duì)接受過一線治療的肺癌患者來說，用靶向T790M的藥物進(jìn)行二線治療，其響應(yīng)率接近60%、疾病控制率高達(dá)90%。相反，如果肺癌患者在一線治療中沒有出現(xiàn)T790M突變，其響應(yīng)率非常低。AZD9291是另一種第三代不可逆突變特異性EGFR抑制劑。有研究報(bào)道，T790M陽性癌癥患者對(duì)AZD9291的響應(yīng)率接近60%，而T790M 陰性癌癥患者對(duì)AZD9291的響應(yīng)率非常低，這與上述

13、Rociletinib的效果相同。2014年有團(tuán)隊(duì)評(píng)估了不可逆二代抑制劑聯(lián)合阿法替尼（野生EGFR靶向抑制劑）和西妥昔單抗（EGFR 單克隆抗體）對(duì)肺癌患者的治療效果。該研究患者均為 EGFR 突變肺癌患者，在對(duì)第一代 EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥后，開始接受阿法替尼和西妥昔單抗治療。結(jié)果顯示，肺癌患者的總體響應(yīng)率為29%，包括T790M陽性和陰性患者。該研究表明突變特異性EGFR抑制劑有希望成為EGFR 突變肺癌患者的一線治療藥物，但是它們對(duì)進(jìn)展期的 T790M陰性患者并無效果。然而，將突變特異性EGFR抑制劑與阿法替尼與西妥昔單抗聯(lián)合可能是該難題的解決方案之一。如果第三代 EGFR 酪氨酸

14、激酶抑制劑失敗了，該怎么辦？通常認(rèn)為靶向治療是有效的，但是即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也要考慮耐藥問題。近期一項(xiàng)試驗(yàn)納入了12位T790M 陽性癌癥患者，旨在評(píng)估Rociletinib的藥效。結(jié)果顯示，在 Rociletinib 治療過程中有6位患者臨床獲益明顯，但是后期響應(yīng)率降低、T790M 消失。換句話說，在治療過程中患者腫瘤 T790M 突變中的等位基因丟失，該突變正是第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。同樣，2015年另一項(xiàng)試驗(yàn)也研究了AZD9291的獲得性耐藥。該研究共納入15位T790M 陽性 EGFR 突變肺癌患者，在接受AZD9291 治療后出現(xiàn)耐藥。根

15、據(jù)耐藥機(jī)制可以劃分為三類：6位患者出現(xiàn)C797S突變（EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域的另一個(gè)突變）；5位患者出現(xiàn)T790M突變但C797S突變陰性；4位患者丟失T790M等位基因。該研究表明，盡管突變特異性EGFR酪氨酸激酶抑制劑有希望成為EGFR突變肺癌患者的一線治療藥物，但是我們需要注意該如何應(yīng)對(duì)其耐藥性的出現(xiàn)。2. ALK 酪氨酸激酶抑制劑肺癌的另一類靶向藥物是間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK TKIs）?？诉蛱婺幔–rizotinib）是 FDA 批準(zhǔn)的一種ALK抑制劑，主要用于治療轉(zhuǎn)移性ALK重排肺癌患者。肺癌患者對(duì)克唑替尼的響應(yīng)性很好，但是會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，特別是EGFR突變肺癌患者

16、。對(duì)EGFR突變肺癌患者來說，接近50%-60%患者會(huì)出現(xiàn)T790M介導(dǎo)的耐藥。然而，僅有不到30%的ALK重排肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域二點(diǎn)突變，最終造成克唑替尼耐藥。此外，ALK 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的誘發(fā)突變種類很多，ALK結(jié)構(gòu)域的任何位點(diǎn)均可能發(fā)生突變。目前，針對(duì)克唑替尼耐藥已經(jīng)出現(xiàn)了多種應(yīng)對(duì)策略，例如第二代ALK抑制劑、ALK抑制劑與HSP-90抑制劑聯(lián)合、ALK酪氨酸激酶抑制劑與化療聯(lián)合。目前，已經(jīng)有兩種第二代 ALK抑制劑，LDK378（Ceritinib 色瑞替尼）和 Alectinib。近期一項(xiàng)研究評(píng)估了色瑞替尼對(duì)ALK重排肺癌患者的治療效果?？诉蛱婺嶂委煼伟┗颊邔?duì)色瑞替

17、尼的響應(yīng)率為 56%，未接受克唑替尼治療肺癌患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)率為 58%?？梢?，克唑替尼耐藥的肺癌患者對(duì)第二代ALK抑制劑有很好的響應(yīng)。Alectinib是接近臨床ALK重排肺癌治療的第二代ALK抑制劑。近期有研究納入了47位接受過克唑替尼治療的ALK陽性肺癌患者，他們對(duì)Alectinib 的總體響應(yīng)率接近 55%，這與上述研究中色瑞替尼的響應(yīng)率相同除了第二代ALK抑制劑外，熱激蛋白90（HSP90）也是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)治療策略。HSP90是一種可以穩(wěn)定致癌蛋白（例如ALK融合蛋白和 EGFR）的蛋白質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼耐藥細(xì)胞對(duì)HSP90抑制劑治療十分敏感，表明 HSP90

18、可能是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)突破口。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥的 ALK 重排肺癌患者，在接受一個(gè)周期 HSP90 抑制劑（Ganetespib）治療后，表現(xiàn)出很好的臨床反應(yīng)。目前，有多項(xiàng)研究正在評(píng)估 ALK 抑制劑聯(lián)合 HSP90 抑制劑對(duì)肺癌患者的治療效果，這將有助于了解 HSP90 抑制劑緩解克唑替尼耐藥的作用機(jī)制。ALK 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療是另一種應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的治療方案。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比其他亞型的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，培美曲賽治療可以顯著改善ALK重排肺癌患者的無進(jìn)展生存期。不過，該臨床反應(yīng)的分子作用機(jī)制并不明確?？傊?，靶向治療藥物的發(fā)展已經(jīng)徹底改變了肺癌患者的治療

19、方式。目前，這些藥物主要用于轉(zhuǎn)移性肺癌治療，乳腺癌領(lǐng)域的研究明顯滯后。結(jié)直腸癌抗 EGFR 治療的耐藥本章節(jié)將討論轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌EGFR抑制劑原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的機(jī)制，以及目前為應(yīng)對(duì) EGFR 抑制劑耐藥而研發(fā)的藥物。EGFR通路在多種腫瘤發(fā)展中起了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌EGFR下游的多個(gè)突變可以抑制單抗和酪氨酸激酶抑制劑藥物的信號(hào)激活。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑的研發(fā)歷程顯示，EGFR通路突變是一個(gè)治療靶點(diǎn)。例如，2013年FDA批準(zhǔn)了結(jié)直腸癌患者的RAS測(cè)試?；仡櫩?EGFR 抑制劑的研究數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)對(duì) RAS 野生型結(jié)直腸癌患者來說，EGFR 抑制劑（例如 Panitum

20、umab 帕尼單抗+傳統(tǒng)化療（例如奧沙利鉑 Oxaliplatin）可以顯著改善患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。如果換做西妥昔單抗，效果可能會(huì)更好。KRAS外顯子2野生型患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為0.75，KRAS外顯子2野生型+RAS基因突變患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為0.69。很明顯，KRAS或NRAS基因突變患者并不能從抗EGFR治療中獲益。1. 遺傳性突變與抗EGFR耐藥多基因突變是抗 EGFR 治療耐藥的驅(qū)動(dòng)因素，同樣是先天性耐藥和獲得性耐藥機(jī)制重疊的關(guān)鍵部分。首先關(guān)于初治患者的先天性耐藥，最常見的單基因突變包括KRAS（30%）、NRAS（7%）和BRAF（7%）。接近 10%-15% 患者出

21、現(xiàn)KRAS+PIK3CA或BRAF+PIK3CA雙突變，10%患者出現(xiàn)PIK3CA 或PTEN突變。同樣，接近12%的先天性耐藥患者源于非遺傳性機(jī)制。在抗EGFR治療時(shí)，接近15%的患者出現(xiàn)先天性反應(yīng)。理論上，當(dāng)一個(gè)患者接受EGFR抑制劑治療時(shí)，僅有15%的患者有藥物響應(yīng)。很明顯，如果與化療結(jié)合，這個(gè)響應(yīng)比例會(huì)更高。何為獲得性耐藥？先前對(duì)抗EGFR抑制劑響應(yīng)的患者，現(xiàn)在不響應(yīng)了。這種耐藥的主要機(jī)制是 RAS突變（例如，KRAS、NRAS）。BRAF 突變同樣是獲得性耐藥的原因（7%），此外，RAS通路和PIK3通路雙突變也是獲得性耐藥的原因（12%）。有趣的是，在西妥昔單抗或帕尼單抗治療后，獲

22、得性耐藥患者的HER2或MET高表達(dá)比例明顯升高，接近10%-12%。與先天性耐藥相同，接近12%的獲得性耐藥患者發(fā)病源于非遺傳性機(jī)制。注意，對(duì)抗 EGFR 抑制劑先天性耐藥的患者，其 KRAS 外顯子2通常發(fā)生了突變。同樣，對(duì)抗EGFR抑制劑獲得性耐藥的患者，其KRAS外顯子2也發(fā)生了突變，他們的突變頻率遠(yuǎn)高于先天性耐藥患者。Johns Hopkins團(tuán)隊(duì)研究抗EGFR抑制劑治療前、中、治療后RAS和PIK3信號(hào)通路的突變情況，結(jié)果顯示下游效器KRAS和BRAF均發(fā)生了突變，KRAS的多個(gè)外顯子也發(fā)生了突變。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在西妥昔單抗治療過程中多個(gè)基因的突變頻率均有升高。該研究共納入

23、37 位患者，接近 81% 進(jìn)展期患者的活檢組織發(fā)生了基因突變。有趣的是，接近 33% 患者的活檢組織發(fā)生了多基因突變（2-5 個(gè)），表明獲得性耐藥發(fā)生涉及了多個(gè)基因。最常見的突變基因是RAS基因，以及PIK3CA、BRAF和EGFR基因。如果檢測(cè)患者治療前的活檢組織，24%的患者存在不同程度的突變。另一點(diǎn)需要注意的是，在治療過程中患者突變等位基因的比例顯著升高?？?EGFR 治療一旦停止，基因突變頻率就降低到檢測(cè)水平以下了。2. 腫瘤微環(huán)境與抗 EGFR 耐藥除了前面提到的遺傳性突變外，腫瘤微環(huán)境的配體過表達(dá)也是耐藥原因之一，例如雙調(diào)蛋白（amphiregulin）、上皮調(diào)節(jié)蛋白（epiregulin）、調(diào)節(jié)蛋白（heregulin）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -alpha（TGF-alpha）。通過檢測(cè)這些分子的表達(dá)量，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的響應(yīng)。Khambata-Ford 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比其他患者，上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白過表達(dá)結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)更好。Tabernero團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，上皮調(diào)節(jié)蛋白過表達(dá)患者對(duì)西妥昔單抗的治療響應(yīng)更好，而TGF-alpha上調(diào)與西妥昔單抗治療耐藥相關(guān)。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將細(xì)胞暴露于TGF-alpha環(huán)境，細(xì)胞的耐藥性