磷酸西他列汀合成方法

1、目 錄一、磷酸西他列汀的簡介11、概述12.理化性質(zhì)1二、磷酸西他列汀的臨床應用1三、磷酸西他列汀的市場前景及研究意義2四、磷酸西他列汀的合成方法31. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6二酮為原料的合成路線：42. 以其他化合物為原料的合成路線：8五、總結(jié)及展望111.總結(jié)112.展望11參考文獻：12一、磷酸西他列汀的簡介1、概述中文化學名：7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基】-5，6，7，8-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并【4,3-a】吡嗪磷酸鹽； 英文化學名:7-（3R-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-t

2、rifluorophenyl)butyl5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazalo4,3-apyrazine phosphate;化學分子式：；分子量：505.3；其化學結(jié)構(gòu)式如圖： 磷酸西他列汀的化學結(jié)構(gòu)式2.理化性質(zhì)磷酸西他列汀為白色到類白色結(jié)晶性非吸濕性粉末；溶于水和DMF，微溶于甲醇，極微溶于乙醇、丙酮和乙腈。二、磷酸西他列汀的臨床應用磷酸西他列汀是由德國默克公司開發(fā)的首個獲得美國食品藥品管理局批準用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶(DDP-4)抑制劑類藥物，是一種新型降糖藥,可提高人體自身降低過高血糖水平的能力,通過抑制該酶

3、活性而相對提高天然發(fā)生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)、最終降低血糖濃度的臨床效果。臨床研究表明，磷酸西他列汀作為單藥治療2型糖尿病患者，可使糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低。與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合應用時，具有顯著的輔助治療作用，能針對2型糖尿病的三種主要缺陷：胰島素抵抗，細胞功能障礙（胰島素的釋放減少），以及細胞功能障礙（未抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生）發(fā)揮作用。但該藥不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治療。三、磷酸西他列汀的市場前景及研究意義磷酸西他列汀廣闊的市場前景為作為其重要原料的磷酸西他列汀主鏈

4、中間體提供了市場保障。而且磷酸西他列汀是2006年FDA批準用于治療2型糖尿病，目前國內(nèi)外對其研究還不多，因此現(xiàn)在研究其合成具有很大的現(xiàn)實意義。世界各地的糖尿病患者中有90的人患有的是2型糖尿病，磷酸西他列汀在市場上反應良好，2006年全年銷售收入實現(xiàn)4200萬美元。2007年第三季度銷售收入達到185億美元。2008年第一季度銷售收入達2.72億美元，同期上漲212，呈現(xiàn)出強勁的增長勢頭。世界著名醫(yī)藥研究機構(gòu)Thomson Pharma 2007年11月7日出具的一份醫(yī)藥研究報告預測，2010年，磷酸西他列汀占世界主要糖尿病用藥物的市場份額將超過20，成為世界主要的糖尿病用藥物之一。2009

5、年11月6日，在第13屆中華醫(yī)學會糖尿病學會年會上，國家食品藥品監(jiān)督管理局已正式批準了Januvia(磷酸西他列汀)在中國上市。該藥是國內(nèi)市場上首個用于治療2型糖尿病的DPPIV抑制劑類藥物。自2006年103以來，Januvia已在全球80多個國家獲得批準，約1207j-糖尿病患者從中受益。在中國，Januvia已被批準用于一線治療的單用藥物，幫助那些僅靠飲食控制和鍛煉，達不到預期降糖效果的2型糖尿病患者控制其血糖水平。四、磷酸西他列汀的合成方法磷酸西他列汀的合成方法主要集中在7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基】-5，6，7，8-四氫-3-三氟甲基-1，2，

6、4-三唑并【4，3-a】吡嗪的合成。目前我們所了解的合成方法有許多種，其中大多數(shù)方法以2,4，5-三氟苯乙酸、2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮為起始原料，合成3-氧代一4一(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯及其同類化合物，再通過不對稱氫化、胺化等多步反應得到7-【(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5三氟苯基丁基)】-5，6，7，8-四氫-3-三氟甲基一1，2，4-三唑并4，3-a】吡嗪，同時也有少數(shù)的路線是以其他化合物為原料而合成的。 將現(xiàn)有的磷酸西他列汀合成路線分類綜述如下：1. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6二酮為原料的合成路線：（1

7、）(s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釕合成法 (s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釕合成法以2，4，5-三氟苯乙酸為原料，與特戊酰氯作用轉(zhuǎn)化為酰氯后，在N，N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的共同作用下與2，2-二甲基一1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮縮合得到5-【1-羥基-2-(2，4，5-三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，然后在甲醇溶液中回流開環(huán)脫羰基得到酮酯。酮酯于80下、甲醇溶液中用(s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釕催化不對稱氫化，之后用氫氧化鈉水解得-羥基酸。-羥基酸在N-乙基-N-二甲氨基丙胺碳二亞胺(EDC)存在下，與O-芐基羥胺縮合?？s合物在三苯基膦和偶氮二

8、甲酸二異丙酯(DIAD)中脫水合環(huán)得到-內(nèi)酰胺類化合物，然后在甲醇溶液中重結(jié)晶開環(huán)得甲酯類化合物，用LiOH水解開環(huán)得R型產(chǎn)物。R型產(chǎn)物以EDC-HCl與N-甲基嗎啉為堿性試劑，在0下與中間體3-三氟甲基-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪鹽酸鹽反應得氨基保護的西他列汀，然后通氫氣，經(jīng)PdC催化還原后，與磷酸反應得磷酸西他列汀晶體。合成路線如下圖所示：評價：該路線中所用試劑相對廉價易得，其中較昂貴的不對稱氫化催化劑(s)-聯(lián)萘二苯膦-氯化釕-【(s)一Binap-Rucl2】可改用相對廉價的(s)-聯(lián)萘二苯膦和無水三氯化釕代替，且催化劑的用量較少僅為相應反應物的0.2m01。另外，該路線中

9、所需的反應條件較溫和，每步反應的操作均較為簡易，可行性相對較高。（2） L-苯甘氨酰胺合成法L-苯甘氨酰胺合成法以2，4，5-三氟苯乙酸為原料，在N，N-羰基二咪唑(CDI)活化作用下，與2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮)縮合后生成5-【1-羥基-2-(2，4，5三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，5-【1-羥基-2-(2，4，5-三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮與3-三氟甲基-1,2，4-三唑并【4，3-a】吡啶縮合后生成-羰基酰胺，-羰基酰胺再與L-苯甘氨酰胺作用引入氨基，然后以氧化鉑作催化劑、氫氣為還原劑，發(fā)

10、生不對稱還原，再在氫氧化鈀的催化下經(jīng)甲酸還原脫芐基后與磷酸作用得磷酸西他列。合成路線如圖：評價：該路線為美國默沙東公司的第三代合成方法，路線以L-苯甘氨酰胺為手性助劑來誘導加氫生成手性胺，但該不對稱催化劑相對昂貴，且最后一步脫除保護基時需要的催化劑Pd(OH)2C(其中Pd(OH)2的含量為20)，其用量為相應反應物重量的30。除此以外，該路線還存在以下幾點不足：氧化鉑在使用前需進行預處理、高壓反應時間較長以及某些中間產(chǎn)物較不穩(wěn)定。這些不足均直接降低了本反應路線實施的可行性。（3） 烯胺氫化合成法烯胺氫化合成法以2,4，5-三氟苯乙酸與2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮縮合后生成5

11、-【1-羥基-2(2，4，5-三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，5-【1-羥基-2-(2，4，5-三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮不經(jīng)分離直接與3-三氟甲基-l，2，4-三唑并4，3a】吡嗪縮合后乙酸銨作用得烯胺，烯胺在二聚氯代（l,5-環(huán)辛二烯)銠(COD)RhCI2和(R)-(一)-1-【(s)-2-【二(4-三氟甲基苯基)膦】二茂鐵基乙基-2-叔丁基膦的作用下發(fā)生不對稱氫化反應得到7-【(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基丁基)】-5，6，7，8-四氫-3(三氟甲基)-1，2，4-三唑并【4，3-a】吡

12、嗪。評價：該路線采用了手性鍺催化劑對烯胺進行不對稱加氫來構(gòu)筑手性中心，這可顯著降低磷酸西它列汀的生產(chǎn)成本，但【(COD)Rh-cl】2和R,S-t-BuJosiphos的存取、使用均須在氮氣保護下進行，這對實驗室的要求較高，不易得到滿足，故采用該路線進行磷酸西他列汀的合成有一定的難度。2. 以其他化合物為原料的合成路線：（1） 三氟溴芐合成法三氟溴芐合成法以2，4，5-三氟芐溴為原料，(2s)-(+)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪與正丁基鋰作用后，與2，4，5-三氟芐溴反應得三氟苯基取代的吡嗪，該吡嗪先與鹽酸反應繼而與甲醇作用得到a-氨基甲酯，a-氨基甲酯與二碳酸二叔丁酯在二

13、氯甲烷中反應生成氨基保護的a-氨基甲酯。該甲酯用氫氧化鋰水解后與重氮甲烷在氯甲酸異丁酯中重氮化得重氮化合物，然后在苯甲酸銀和二異丙基乙胺的共同作用下與甲醇反應得氨基保護的R型氨基酸甲酯，然后與中間體3-三氟-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪鹽酸鹽在EDCI的作用下縮合得到氨基保護的西他列汀，然后脫保護與磷酸作用得到磷酸西他列汀。 評價：路線中用到了價格昂貴的手性輔基Schollkopf試劑、苯甲酸銀，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，用到的正丁基鋰、重氨甲烷，需要苛刻的反應條件，也不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。所以此路線不太適宜當前工業(yè)化生產(chǎn)條件。（2） 三氟苯甲酸合成法三氟苯甲酸合成法以2

14、，4，5三氟苯甲酸為原料，在四氫呋喃溶液中經(jīng)甲硼烷衍生物催化加氫得到三氟苯甲醇，苯甲醇與四溴化碳在三苯基膦作用下得到三氟芐溴，(2S)-(+)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪與正丁基鋰作用后與2，4，5-三氟芐溴反應得三氟苯基取代的吡嗪，該吡嗪在三氟乙酸的水溶液中生成a-氨基三氟苯丙酸，a-氨基三氟苯丙酸與二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷溶液中反應生成氨基保護的a-氨基三氟苯丙酸，該化合物與重氨甲烷在氯甲酸異丁酯中重氮化得重氮化合物，重氮化合物在苯甲酸銀的作用下生成R型氨基酸，然后與中間體3-三氟甲基-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪鹽酸鹽在EDCI的作用下縮合得到氨基保護的西他

15、列汀，然后在苯甲酸銀的作用下脫保護與磷酸作用得到磷酸西他列汀。 合成路線如下圖：評價：路線中用到了價格昂貴的苯甲酸銀、手性輔基SchoUkopf試劑，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，用到的甲硼烷、正丁基鋰、重氮甲烷等化合物，需要苛刻的反應條件，也不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。所以此路線不太適宜當前工業(yè)化生產(chǎn)條件。五、總結(jié)及展望1.總結(jié) 因為在世界各地的糖尿病患者中有90的人患有的是2型糖尿病，且磷酸西他列汀對2型糖尿病的治療效果良好，使磷酸西他列汀在市場上反應良好，具有很好的發(fā)展前景。所以在本論文中我們對磷酸西他列汀進行了一些簡單介紹，以及對磷酸西他列汀的合成也進行了一些研究。在最后，我們也在了

16、解了其理化性質(zhì)與合成路線等知識的基礎之上表述了一些我們自己的想法與觀點，并且進行陳述。2.展望除上述既有路線，未來可能更多采用更優(yōu)的一條路線：路線內(nèi)容：以1，2，4-三氟苯為原料，在酸性條件下經(jīng)過氯甲基化反應生成2，4，5-三氟芐氯，芐氯在2-甲基四氫呋喃溶液中與經(jīng)過處理的鎂屑在碘的引發(fā)下發(fā)生反應，生成格式試劑；將丙二酸二乙酯在乙醇溶劑中與當量的氫氧化鉀反應，生成丙二酸單乙酯鉀鹽，之后用鹽酸酸化得到丙二酸單乙酯，丙二酸單乙酯在二氯甲烷溶液中與草酰氯反應得到丙二酸單乙酯酰氯；向格式試劑中滴加丙二酸單乙酯酰氯發(fā)生格式反應，經(jīng)后處理得到目標化合物即磷酸西他列汀重要中間體3氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸乙酯。路線優(yōu)勢：1以1,2，4-三氟苯和丙二酸二乙酯為原料，原料廉價易得，生產(chǎn)成本低，各步驟的反應條件溫和，操作安全環(huán)保的優(yōu)點。2路線中的各反應(包括氯甲基化、制備格式試劑、酯的水解、制備酰氯、格式反應)，都具有合適又合理的合成方法和反應機理，容易實現(xiàn)。3氯甲基化反應使用濃硫酸和氯化鈉混合液為氯化劑，提高了體系氯化氫的濃度，從而提高反