北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則

1、北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016 年版） （征求意見稿）本原則適用于指導(dǎo)北京市第二類體外診斷試劑檢測方法等效性臨床 研究，對臨床試驗機構(gòu)和參比系統(tǒng)的選擇、樣本要求、臨床實驗方案、臨 床試驗數(shù)據(jù)分析等提出了一般性要求。申請人應(yīng)在完成產(chǎn)品分析性能評 估、擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)后，方可申請該產(chǎn)品的臨床評價。臨床評價開始前，申 請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及使用目的，確定臨床評價的項目和方法，制定合理 可靠的臨床評價方案。申請人應(yīng)根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求合理評 價產(chǎn)品的安全性和有效性。一、臨床試驗機構(gòu)的選擇 臨床評價開始前，申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品特點選擇臨床試驗機構(gòu)。臨 床試驗機構(gòu)應(yīng)

2、當(dāng)具有與申報產(chǎn)品相適應(yīng)的條件及能力。試驗機構(gòu)的選擇應(yīng) 符合以下要求：（一）應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī) 療機構(gòu)。醫(yī)療機構(gòu)的臨床實驗室（簡稱實驗室）應(yīng)符合醫(yī)療機構(gòu)臨床實 驗室管理辦法（衛(wèi)醫(yī)發(fā) 2006 73 號）的要求，并優(yōu)先考慮經(jīng)中國合格 評定國家認可委員會（ CNAS ）依據(jù)醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量和能力認可準(zhǔn)則（CNAS-CL02等同ISO15189）或檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認可準(zhǔn)則（CNAS-CL01等同ISO17025）認可的實驗室。（二）實驗室應(yīng)有完善的室內(nèi)質(zhì)控程序，并應(yīng)優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上 室間質(zhì)量評價相關(guān)專業(yè)結(jié)果合格的實驗室。整個實驗過程都應(yīng)處于有效的 質(zhì)量控制下，

3、并有措施保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。（三）實驗室的檢測人員應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì)（項目負責(zé)人至少具有相關(guān) 專業(yè)中級或以上技術(shù)職稱）（四）實驗室應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本。（五）臨床試驗必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。二、參比檢測系統(tǒng)的選擇 以下將申報產(chǎn)品的檢測系統(tǒng)稱為考核系統(tǒng)，所選擇的對照檢測系統(tǒng)稱 為參比系統(tǒng)。（一）實驗室應(yīng)保證所用檢測系統(tǒng)的完整性和有效性。考核系統(tǒng)和對 照系統(tǒng)的主要分析性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確性、精密度、線性范圍等）應(yīng)滿足臨 床要求。（二）參比系統(tǒng)的試劑、儀器、校準(zhǔn)品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證； 考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊證或與考核試劑同步注 冊，且進度基本

4、一致。（三）參比系統(tǒng)應(yīng)選擇與考核產(chǎn)品方法學(xué)原理相同（如同為酶聯(lián)免疫 反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等）或相似的，其方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或 近似于考核產(chǎn)品。（四）對于定量產(chǎn)品，參比試劑的性能技術(shù)指標(biāo)（如線性范圍、精密 度等）應(yīng)與考核試劑近似或更優(yōu)，兩者的參考區(qū)間不宜差別過大；對于定 性產(chǎn)品，兩者檢出限 /臨界值應(yīng)基本一致；對于半定量產(chǎn)品，兩者的分段區(qū) 間應(yīng)基本一致。（五）定性產(chǎn)品可選性能更優(yōu)的半定量或定量產(chǎn)品作為參比試劑（統(tǒng) 計數(shù)據(jù)時應(yīng)先將定量 /半定量測試結(jié)果按照其自身說明書中確定的參考區(qū) 間/臨界值分別劃歸陰性、 陽性結(jié)果后， 再進行兩個試劑測試結(jié)果間的等效 性分析）。同理，半定量產(chǎn)品可選擇定量

5、產(chǎn)品作為參比試劑。三、試驗樣本的選擇（一）應(yīng)明確臨床樣本要求，考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)所用樣本及其要求 應(yīng)一致。應(yīng)注明樣本采集、預(yù)處理、保存、輸送的要求及條件（如明確采 血管種類、抗凝劑要求等）。注：推薦使用新鮮樣本，如果使用貯存樣本時，應(yīng)注明貯存條件及時 間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響并說明。應(yīng)明確樣本納入及排除的準(zhǔn)則，對廠家聲稱的可能對檢測結(jié)果有明顯 干擾作用的樣本，如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用（分析干擾因 素時除外）。（二）應(yīng)考慮樣本中被測量的分布。樣本量及其分布應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及 具體產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。定量測試的產(chǎn)品，樣本中待測物濃度原則上應(yīng)覆蓋考核系統(tǒng)檢測范圍 且均勻分布，并應(yīng)包含

6、醫(yī)學(xué)決定水平。落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于 試驗總量的 30 。定性測試的產(chǎn)品， 應(yīng)該包含一定數(shù)量的陽性、 陰性和接近臨界值樣本， 陽性樣本比例應(yīng)不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時可給出諸如 OD值、S/CO 值等量化結(jié)果，應(yīng)一并給出，以驗證其數(shù)據(jù)分布的合理性。半定量測試的產(chǎn)品，樣本在各分段區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各 分段區(qū)間內(nèi)試驗例數(shù)不宜低于 30 例。如果陽性樣本數(shù)達不到上述要求，應(yīng)有充分合理的理由，并應(yīng)由臨床 試驗機構(gòu)出具解釋說明情況。臨床試驗機構(gòu)各自的試驗例數(shù)不宜低于 100 例。（三）關(guān)于樣本類型的選擇。 考核試劑和參比試劑的樣本類型應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致?？?核試劑聲稱的不

7、同樣本類型（如血液、尿液），應(yīng)分別進行臨床試驗。如果聲稱同時適用于血清 /血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血） 的試驗例數(shù)按照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，并同時 在至少兩家臨床機構(gòu)共驗證不少于 100例受試者的自身血清、 血漿和/或全 血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分 布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。四、臨床試驗方案本文主要考慮采用已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為參比系統(tǒng)，評價考核系統(tǒng)和參 比系統(tǒng)的等效性。臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗 醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)、合理的臨床試驗方案。各臨床試驗機構(gòu)的 方案應(yīng)一致，且保證在整個臨床

8、試驗過程中被遵循實施，不可隨意改動。 整個試驗過程應(yīng)在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由其實驗室的技術(shù)人員操 作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得干涉實驗進 程。臨床試驗過程、試驗結(jié)果處理及試驗報告應(yīng)真實、客觀、公正，不受 外來因素的干預(yù)。試驗方案中應(yīng)確定樣本納入 / 排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的樣本再被排 除出臨床試驗都應(yīng)記錄在案并說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié) 果時，應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各試驗單位選用的對照試劑 及第三方復(fù)核試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。五、試驗過程的管理及數(shù)據(jù)分析對于定量檢測，可以通過分析檢測結(jié)果的相關(guān)性及偏倚/偏差進行評價；定性

9、/半定量檢測，可以通過分析檢測結(jié)果的一致性進行等效性評價。 必要時，臨床試驗研究還應(yīng)考慮診斷靈敏度、診斷特異性等其他性能的評 估。（一）試驗前的準(zhǔn)備 負責(zé)臨床試驗的檢測人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試 劑、質(zhì)控及儀器操作程序等） ，熟悉評價方案并進行預(yù)試驗?？己讼到y(tǒng)和 參比系統(tǒng)都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測結(jié)果的可靠性。（二）試驗過程的管理每天試驗時間應(yīng)根據(jù)被測物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗時間長短決定， 其原則為試驗時間不得長于被測物在樣本中的穩(wěn)定時間。每批樣本盡可能 在考核系統(tǒng)及參比系統(tǒng)同時開始檢測，并保證同一樣本在規(guī)定時間內(nèi)完成 比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可（

10、以下臨床試驗統(tǒng) 計計算方法均基于此原則，如果為雙次測定則可參照 NLSIEP9-A2 ）。 推薦進行平行檢測，試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種 方法測試的絕對差值 /相對差值超出所有樣本兩種方法測試絕對差值 /相對 差值的均值的 4 倍，則被判斷為離群值）。離群值的個數(shù)不得超過 %（比 如，在 100個樣本的臨床試驗中，不得出現(xiàn) 3 個離群值）。若未超限，則 刪除離群值后進行分析；如超出此限又找不到合理原因，應(yīng)重新收集樣本 進行分析。（三）定量產(chǎn)品回歸及偏倚估計的數(shù)據(jù)分析 對于定量產(chǎn)品，應(yīng)至少進行以下數(shù)據(jù)分析 1絕對偏倚圖 考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作

11、散點圖。觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。2相對偏倚圖 考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每個樣本測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作 散點圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情況。3. 回歸分析 考核系統(tǒng)每個樣本測定值與相對應(yīng)的參比系統(tǒng)測定值作散點圖（以考 核系統(tǒng)作 Y 軸，參比系統(tǒng)作 X 軸）。目測數(shù)據(jù)分布的均勻性，對線性段作相關(guān)分析，原則上要求 r，不滿 足時應(yīng)擴大樣本量再評價，若仍然達不到此要求應(yīng)有充分合理的解釋，并 參照 EP9-A2 的方法進行相應(yīng)“分部偏倚法”分析（通常將數(shù)據(jù)分成三組 （低、中、高）進行分析，每組應(yīng)含大約相同的數(shù)據(jù)。如果醫(yī)學(xué)決定水平 與兩組分界值接近，可改變分組以避免在偏倚估計中的不連

12、續(xù)性）。計算 a 值及 b 值，列出線性回歸方程式。并計算回歸系數(shù)及截距的 95% 可信區(qū)間。Y=a+bX（1）4醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間對于任何給定的X值，Y的估計值Y = bX + a（2）在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc處的預(yù)期偏倚（Be）的估計值，按以下公 式計算：B0 = a + (b-l)Xc（3）Be的95%可信區(qū)間（在Xe處的真正偏倚）按以下公式計算:其中估計值的標(biāo)準(zhǔn)誤的計算公式如下:(5)5.結(jié)果判斷與解釋將醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期偏倚的可信區(qū)間與允許誤差的限值相比較（建議 參照1/2CLIA '8、1/2室間質(zhì)評可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許差、誤差、衛(wèi)生行業(yè)

13、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)要求設(shè)定允許誤差），如達到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，判定 兩檢測系統(tǒng)等效，如未達到該標(biāo)準(zhǔn)，兩檢測系統(tǒng)不等效，需進一步臨床驗 證。（四）定性及半定量產(chǎn)品的等效性數(shù)據(jù)分析1定性檢測產(chǎn)品應(yīng)分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間。以交叉表的形式（如表1）總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性 結(jié)果進行四格表kappa （或卡方）檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。表1.配對計數(shù)資料統(tǒng)計表參比系統(tǒng) 陽性陰性合計考核陽性aba+b系統(tǒng)陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d對上述資料進行Kappa一致性分析，Kappa系數(shù)，為高度一致，認 為兩系統(tǒng)等效；Kappa系數(shù)，認為一致，但需進

14、一步進行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分 析；Kappa系數(shù)，則認為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。Kappa系數(shù)計算公式如下：Kappa=R P/(1 Pe)(6)其中，Pa為“實際一致率”，Pe為“理論一致率”。以表1為例，計 算方法如下：PA=(a+d)/(升 b+c+d)(7)Pe=(a+b)(ac)+(c+d)(l+d)/(+b+c+d)-(8)陽性/陰性符合率及其95%可信區(qū)間應(yīng)滿足臨床要求，如達不到要求則 需重新設(shè)計臨床方案。對兩種系統(tǒng)檢測結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法 或其他方法進行確認試驗，并結(jié)合患者的臨床病情對差異原因進行分析。 如果考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)的檢測結(jié)果顯示不一致樣本均是位

15、于臨界值附 近且例數(shù)很少，則對不一致原因作簡要分析，不需進行第三方復(fù)核。如果 有必要選擇第三方試劑復(fù)核，建議先對一定數(shù)量的考核試劑和參比試劑檢 測結(jié)果一致的樣本(包括陽性和陰性結(jié)果)進行檢測，以對第三方試劑選 擇的合理性進行評估。2半定量檢測產(chǎn)品應(yīng)分別評價兩個系統(tǒng)各分段區(qū)間的一致性，并采用kappa檢驗以及各分段區(qū)間試驗數(shù)據(jù)的符合率進行驗證。Kappa值計算舉例如下：表2兩方法測定值一致性分析(1、2g表示不同區(qū)間)3其他如果臨床診斷明確（如與臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)進行比對時），則臨床試驗 還應(yīng)關(guān)注診斷靈敏度、診斷特異性的相關(guān)評價。必要時，應(yīng)進行 ROC 曲 線分析。六、臨床報告的撰寫根據(jù)體外診斷試劑

16、臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，臨床試驗報告 應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個 臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必 要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳 述：（一）臨床試驗總體設(shè)計及方案描述1. 臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗單位選擇、臨床主要試驗人員 簡介等基本情況介紹。2. 樣本納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。3. 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。4. 統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（二）具體的臨床試驗情況1. 考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)所用試劑（含校準(zhǔn) /質(zhì)控品）的名稱、批號、

17、有 效期及所用儀器型號、編號等信息；2. 對各試驗單位的病例數(shù)、人群分布情況進行綜合，建議以列表或圖 示方式給出具體例數(shù)及百分比。3. 質(zhì)量控制、儀器維護、儀器校準(zhǔn)和運行情況。4. 試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本保存等。5. 對于受試者的臨床背景情況（如年齡、性別、確診疾病等）及樣本 保存情況應(yīng)在數(shù)據(jù)頁中明示。（三）統(tǒng)計學(xué)分析1. 數(shù)據(jù)預(yù)處理、對離群值的處理、 試驗過程中是否涉及對方案的修改。2. 數(shù)據(jù)分析（如相關(guān)性、一致性分析等）。（四）討論和結(jié)論 進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說 明，最后得出臨床試驗結(jié)論。七、其他（一）聯(lián)檢（或多方法學(xué)）產(chǎn)品應(yīng)將各項目檢測結(jié)果

18、分別統(tǒng)計分析。 如存在多項指標(biāo)聯(lián)合判定檢驗結(jié)果的情形，臨床試驗應(yīng)涵蓋其產(chǎn)品說明書 中列出的各種情形并對聯(lián)檢結(jié)果與臨床診斷結(jié)果的一致性進行分析匯總。（二）除匯總數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析（臨床試驗總報告）外，各臨床機構(gòu)應(yīng)有 獨立完整的方案、報告（含數(shù)據(jù)統(tǒng)計），需要進行補充試驗的，應(yīng)對各自 數(shù)據(jù)重新進行分析統(tǒng)計并出具補充報告。八、名詞解釋1.線性（ linearity ）在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的 值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于 樣本的賦值符合直線的屬性。2.精密度（ precision）在規(guī)定條件下，對同一或相似被測對象重復(fù)測量得到測量示值或

19、測得 量值間的一致程度。測量精密度通常由不精密度的量度以數(shù)字表達，如規(guī) 定測量條件下的變異系數(shù)（ CV ）。3. 參考區(qū)間（ referenceinterval） 來自生物參考人群的數(shù)值的特定分布區(qū)間。示例：健康成年男性和女性人群的血清鈉離子濃度值的 95生物參考區(qū)間是 135mmol/L 到 145mmol/L 。4. 臨界值( cut-offvalue )作為判斷特定疾病、狀態(tài)或被測量存在或不存在的界限的量值。測量 結(jié)果高于臨界值被認為陽性而低于臨界值被認為陰性。測量結(jié)果接近臨界 值可被認為是非確定性。注：臨界值的選擇決定檢驗的診斷特異性和診斷靈敏度。5. 診斷靈敏度（ diagnosti

20、csensitivity）體外診斷檢驗程序可以識別與特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物存在的能力。診斷靈敏度以百分數(shù)表達（數(shù)值分數(shù)乘以100）。以100X真陽性值數(shù)（TP）除以真陽性值數(shù)（TP）加上假陰性值數(shù)（FN）的和來計算， 即 100XTP/ （TP+FN）。6. 診斷特異性（ diagnosticspecificity） 體外診斷檢驗程序可以識別特定疾病或狀態(tài)相關(guān)的目標(biāo)標(biāo)志物不存在的能力。診斷特異性以百分數(shù)表達（數(shù)值分數(shù)乘以 100）。以100X真陰 性值數(shù)（TN）除以真陰性值數(shù)（TN）加上假陽性值數(shù)（FP）的和來計算， 即100 XTN/ （TN+FP）。7. 偏倚（ bias） 系統(tǒng)測

21、量誤差的估計值。其反相關(guān)于正確度。偏倚的估計是一系列測量值的平均值減去參考量值。8. 可信區(qū)間（ confidenceinterval， CI ）按一定的或（1-a）用一個區(qū)間來估計參數(shù)所在的范圍， 該范圍通常稱 為參數(shù)的可信區(qū)間或者置信區(qū)間，預(yù)先給定的概率（1-a）稱為或者，常取 95%或 99%。九、參考文獻1 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（中華人民共和國國務(wù)院令第650 號）2 體外診斷試劑注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）3 體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 （國家食品藥品監(jiān)督管理 總局通告 2014 年第 16 號）4MethodComparisonandBiasEstim

22、ationUsingPatientSamples;pprovedGui deline SecondEdition(CLSIEP9-A2 )5Invitrodiagnosticmedicaldevices-Informationsuppliedbythemanufacturer( labelling)-Terms,definitionsandgeneralrequirements( ISO18113-1:2009)北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（2016年版）修訂說明一、修訂的目的和背景2014 年新的體外診斷試劑注冊管理辦法、體外診斷試劑臨床 試驗技術(shù)指導(dǎo)原則均已發(fā)布并代替舊版法規(guī)，

23、北京市第二類體外診斷 試劑臨床試驗指導(dǎo)原則自 2010 年發(fā)布以來，經(jīng)過近五年的執(zhí)行及意見 反饋，其中部分內(nèi)容需要進一步完善， 且半定量試劑等相關(guān)要求亟待明確， 故而本次進行有針對性的局部修訂。本次指導(dǎo)原則主要明確了臨床試驗機 構(gòu)的選擇、對照檢測系統(tǒng)的選擇、試驗樣本的選擇、臨床試驗方案、試驗 過程的管理及數(shù)據(jù)分析、臨床報告的撰寫等相關(guān)內(nèi)容。對于北京市第二類 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)注冊申報前臨床試驗的合理規(guī)范實施提出了指導(dǎo) 性的意見，也有助于相關(guān)審核人員把握基本要求和尺度。二、修訂依據(jù) 本指導(dǎo)原則主要依據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例、體外診斷試劑注 冊管理辦法、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

24、其 中統(tǒng)計學(xué)相關(guān)要求參考了 CLSIEP9-A2 ，在修訂的過程中我們還征求了有 關(guān)臨床專家及北京主要診斷試劑生產(chǎn)廠家的意見。三、指導(dǎo)原則中部分修訂內(nèi)容的說明 本次修訂刪除了原第二部分“檢測前的準(zhǔn)備”，將其要求寫入“試驗 過程的管理及數(shù)據(jù)分析”中，增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、“臨床試驗 方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。明確了半定量 產(chǎn)品的相關(guān)要求。對于臨床樣本檢測量的分布要求、偏倚圖以及偏倚估計 的計算方法做了相應(yīng)修訂，刪除了配對 t 檢驗的相關(guān)要求。并且明確了實 驗數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)的內(nèi)容以及檢測時應(yīng)遵循的平行原則。其他具體修訂內(nèi)容詳 見附表。四、指導(dǎo)原則編寫人員本指導(dǎo)原則的編寫

25、成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則的正確、全面、實用。隨著體外診斷試劑產(chǎn)品的發(fā)展，以及相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的更新，包括人們認知水平及的提高，如果在指導(dǎo)原則執(zhí)行過程中有任何問題， 請及時向我局反饋。附表北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則修訂內(nèi)容對照表序 號原內(nèi)容現(xiàn)內(nèi)容修改原因1原第二部分為“檢測前的準(zhǔn)備”。增加“參比檢測系統(tǒng)的選擇”、“臨 床試驗方案”、“臨床報告的撰寫”、“名詞解釋”四部分內(nèi)容。將原來“檢 測前的準(zhǔn)備”內(nèi)容加到“試驗過程的管 理及數(shù)據(jù)分析”中。對于參比系統(tǒng)如何選取專

26、 門列出一部分進行更加細化的 說明。并且對于試驗方案和報口 的撰寫單獨進行必要說明。2試驗系統(tǒng)（檢測系統(tǒng)）與對照系統(tǒng)考核系統(tǒng)和參比系統(tǒng)統(tǒng)一規(guī)范表述（參照國家局 近年指導(dǎo)原則以及EP9-A2 ）。3明確考核系統(tǒng)的儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已 取得醫(yī)療器械注冊證或與考核試劑同 步注冊；明確參比系統(tǒng)方法學(xué)分析性能 應(yīng)優(yōu)于或近似于考核產(chǎn)品；明確定量/ 定性/半定量產(chǎn)品選擇參比試劑的基本 要求。此部分內(nèi)容原來未明示，企 業(yè)咨詢較多，也經(jīng)常因為選擇參 比試劑不合適而需要重新進行 試驗，故而明確提示。4應(yīng)選擇至少兩家省 級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)，特殊 使用的產(chǎn)品可在市級以 上的疾病控制中心、專 科醫(yī)院或檢驗檢疫所、 戒毒中心等臨

27、床機構(gòu)進 行。應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的醫(yī)療機構(gòu)。按照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則修訂。5定量測試的產(chǎn)品， 盡可能使50%樣本的測 定值處于參考區(qū)間以 外。定量測試的產(chǎn)品，落在參考區(qū)間以外的比例應(yīng)不低于試驗總量的 30。降低參考區(qū)間外樣本比例。 產(chǎn)品不同，陽性樣本獲取難度不 同，統(tǒng)一要求50%不合適，與國 家局審評中心溝通，他們目前原則上要求30%。6定性測試的產(chǎn)品，陽性樣本比例應(yīng) 不低于30%。如果檢測系統(tǒng)同時可給出 諸如OD值、S/CO值等量化結(jié)果，應(yīng) 一并給出，以驗證其數(shù)據(jù)分布的合理 性。明確當(dāng)定性產(chǎn)品可以給出量化結(jié)果時應(yīng)當(dāng)明示以驗證其 樣本濃度分布的合理性

28、，防止避 開灰區(qū)挑選樣本。7半定量測試的產(chǎn)品，樣本在各分段 區(qū)間的試驗例數(shù)應(yīng)盡量均勻，且各分段 區(qū)間內(nèi)試驗例數(shù)不宜低于30例。明確半疋量產(chǎn)品數(shù)據(jù)分布 要求。8對于臨床試驗機構(gòu)各自的試驗例數(shù)不宜低于100例。明確各臨床試驗機構(gòu)試驗 例數(shù)要求，以防止差別過大。9考核試劑和參比試劑的樣本類型 應(yīng)與其各自產(chǎn)品說明書要求一致。 考核 試劑聲稱的不同樣本類型（如血液、尿 液），應(yīng)分別進行臨床試驗。如果聲稱同時適用于血清/血漿/全 血樣本，那么血清（或血漿或全血）的 試驗例數(shù)按照體外診斷試劑臨床試驗 技術(shù)指導(dǎo)原則要求，并同時驗證其中 至少100例受試者自身血清、血漿和/ 或全血樣本測試結(jié)果間的一致性 （米用

29、 考核試劑評價），其中不同濃度樣本分 布與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。明確樣本類型的選擇原則， 特別是同時聲稱適用血清/血漿/ 全血樣本的產(chǎn)品如何進行試驗 作出相應(yīng)規(guī)定。10各臨床試驗機構(gòu)的方案應(yīng)一 致，且保證在整個臨床試驗過程中被遵 循實施，不可隨意改動各試驗單位 選用的對照試劑及第三方復(fù)核試劑應(yīng) 保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分明確臨床試驗方案的嚴謹 性，明示各方方案應(yīng)一致。析。11原則上，每種方法對每個樣本 單次測試即可（以下臨床試驗統(tǒng)計計算 方法均基于此原則，如果為雙次測定則 可參照 NLSIEP9-A2 ）。明示只要求單次測定即可， 已征求臨床專家意見，認為200 例樣本足夠，沒有必要雙

30、次測定。12可以先用對照 系統(tǒng)進行檢測，再用試 驗系統(tǒng)進行檢測；亦可 反之。每批樣本盡可能在考核系統(tǒng)及參 比系統(tǒng)同時開始檢測，并保證同一樣本 在規(guī)定時間內(nèi)完成比對試驗 推薦 進行平行檢測。臨床專家建議盡量兩個檢測系統(tǒng)平行同步檢測，以減少因 為樣本放置時間不同帶來的檢 測結(jié)果影響。13試驗過程中要觀察離群值（任一樣 本，如其兩種方法測試的絕對差值/相對 差值超出所有樣本兩種方法測試絕對 差值/相對差值的均值的4倍，則被判斷 為離群值）。若未超限，則刪除離 群值后進行分析明確如何判斷離群值并對 是否刪除該數(shù)據(jù)作出規(guī)定（舊版 未說明）。14試驗系統(tǒng)與對照系 統(tǒng)每次測定值之差與相 應(yīng)對照系統(tǒng)均值作圖 （中心水平線為零）1. 絕對偏倚圖考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值 之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。 觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。2. 相對偏倚圖考核系統(tǒng)與參比系統(tǒng)每次測定值 之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點 圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情 況。增加相對偏倚圖要求以便 更直觀全面的觀察偏倚分布情 況。絕對偏倚橫軸改用兩系統(tǒng)測 試均值是因為EP9-A2中有段描 述一一“如果比較方法不是參考 方法或不能確定，那么第三張圖 就是各樣品測定的丫與X的均 值之差（丫 一 X）相對于（丫+X ） /2作圖