灌裝加塞機清潔驗證方案

1、編號：YZ-SOP-DG-010-00（化藥凍干粉針車間） HGS-型液體灌裝半加塞機清潔驗證方案 Xxxxx制藥有限公司目 錄1. 概述1.1 設備特性描述1.2 使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品2. 驗證目的3. 職責3.1 驗證委員會3.2 設備部33.3 質(zhì)量管理部33.4 生產(chǎn)技術部43.5 驗證小組44. 原理5. 驗證內(nèi)容5.1 驗證的準備工作5.1.1 驗證所需文件資料5.1.2 驗證所需的試驗條件5.2 參照檢測對象的選擇5.3 確定最差條件參數(shù)5.4 確定檢驗方法5.5 取樣方法的確定55.5.1 化學驗證取樣55.5.2 微生物驗證取樣65.6 取樣回收率試驗65.7 確定殘余物限量

2、標準75.7.1 化學樣品可接受標準75.7.2 微生物取樣可接受標準5.8 取樣計劃75.8.1 取樣點的確定75.8.2 驗證次數(shù)75.9 驗證實施75.10灌封機清潔標準操作程序可行性確認85.11 驗證結果評定與結論86. 附件9-201.概述HGS-型液體灌裝半加塞機是化藥凍干粉針車間分裝用設備，用于分裝硫酸奈替米星品種，本設備在使用完畢后，在位清洗。 由于HGS-型液體灌裝半加塞機生產(chǎn)時需要經(jīng)常更換批次，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后，設備表面殘余物不超過預先確定的殘余物限量。1.1設備特性描述與藥液直接接觸部位為316L不銹鋼材質(zhì)，本機為2針灌裝半加塞

3、機,由機座、傳動裝置、蠕動泵 、震蕩加塞機構、層流裝置等部件組成,適用于管制瓶在無菌條件下的灌裝半加塞。1.2使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進行簡單描述。（附件1）2.驗證目的為確認HGS-型液體灌裝半加塞機的清潔程序能夠使設備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進行驗證。驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書，報驗證委員會批準。3.職責3.1驗證委員會負責驗證方案的審批。負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。負責

4、驗證數(shù)據(jù)及結果的審核。負責驗證報告的審批。負責發(fā)放驗證證書。負責再驗證周期的確認。3.2設備部負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。負責儀器、儀表、量具等的校正。3.3質(zhì)量管理部負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。3.3.2負責取樣及對樣品的檢驗。3.4生產(chǎn)技術部負責設備的清潔。負責根據(jù)驗證試驗結果，修改設備清潔程序。3.5驗證小組參與擬訂驗證方案。負責驗證方案的實施。負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。4.原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對HGS-型液體灌裝半加塞機清潔程序進行驗證。首先，根據(jù)活性成分的最低日治療劑量（MTDD）等參數(shù)，取

5、MTDD的1/1000為殘留物限度。經(jīng)科學計算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、最終沖洗水取樣，對取得的樣品進行化學檢驗和微生物檢驗，將所得的結果與可接受限量進行比較。若檢測結果均低于殘余物可接收限量，則可證實設備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5.驗證內(nèi)容5.1驗證的準備工作驗證所需文件資料進行設備清潔驗證前，所有與驗證有關的所有設備、儀器應進行過驗證，儀表、計量器具等應校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準確度、精密度、選擇性的要求，設備、儀器等應建立相應的操作規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，對驗證試驗的樣品應建立相應的檢驗操作規(guī)程。 驗證所需的文件資料及存放處資料名稱是否具備存放

6、處有無設備使用說明書設備開箱驗收單HGS液體灌裝半加塞機標準操作程序HGS液體灌裝半加塞機標準清潔程序HGS液體灌裝半加塞機維修保養(yǎng)規(guī)程檢驗儀器檢定記錄及鑒定證書相關的檢驗操作規(guī)程檢查人/日期： 復核人/日期：將儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于附件2。驗證所需的試驗條件 列出驗證所需的試驗條件（附件3），包括：.1清潔劑、消毒劑。.2試劑、試液、對照品等。.3儀器、器具等。.4其它條件。5.2參照檢測對象的選擇本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，使用本設備進行生產(chǎn)注射用硫酸奈替米星產(chǎn)品，在設備生產(chǎn)該品種結束后，進行清潔驗證。參照檢測對象選擇與確定表見附件4。5.3確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設備

7、及其加工的產(chǎn)品的關鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表2。表2. 設備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)名稱選擇原則最低日治療劑量（MTDD）的1/1000（g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ml或mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（g或ml）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（cm2/棉簽）25設備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實測值沖洗液的體積（ml）取實際用量確定結果見附件5。5.4確定檢驗方法棉簽擦拭取樣：樣品用HPLC或靈敏度類似的方法進行檢測。 最終沖洗水取樣：樣品用HPLC或靈敏度類似的方法進行檢測。 微生物取樣：用菌落計數(shù)法進行檢測。5.

8、5取樣方法的確定化學驗證取樣.1棉簽擦拭取樣針對設備最難清洗的部位進行取樣，主要用于評價清潔后活性成分在設備上可能的殘留量。取樣方法：用事先經(jīng)滅菌注射用水濕潤的脫脂棉簽充分擦拭。在取樣范圍內(nèi)，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊；翻轉取樣棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約10ml滅菌生理鹽水）中振搖，對浸出液進行檢查。.2最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進行檢測，評價水溶性成分的潛在殘留量。微生物驗證取樣微生物取樣在化學取樣之前進行，應與化學驗證取樣在不同的取樣點取樣。.1棉簽擦拭法取樣評價最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌

9、棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，在最難清洗部位擦拭取樣。取樣方法同化學驗證取樣。.2最終沖洗水取樣評價整個設備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對照，檢測最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6取樣回收率試驗用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標準液，定量涂布于和設備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進行取樣、檢測。計算測定結果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法進行不低于3次回收率試驗，取計算結果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取50% 。驗證方法：1).準備一塊與設備表面材質(zhì)相同的200mm×200mm的不銹鋼板。2).

10、在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域，每隔50mm劃線，形成4快50mm×50mm的方塊。3).精密稱取硫酸奈替米星適量,加水制成20g/ml的溶液，定量裝入噴霧器。4).將約5ml溶液盡量均勻的噴在200mm×200mm的不銹鋼板上。5).溫和地烘干不銹鋼板,按擦拭取樣方法擦拭,每一個方塊(25cm2)換一個棉簽。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約10ml滅菌生理鹽水）中振搖，對浸出液進行檢查。6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色譜法測定。5.7確定殘余物限量標準化學樣品可接受標準.1參照產(chǎn)品生產(chǎn)結束，按規(guī)定的清潔程序清潔設備，首先對設備

11、表面進行外觀檢查，應無可見殘留物或殘留物氣味。.2棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000×最小批量×取樣面積×取樣回收率最大日服用劑量×設備內(nèi)表面積.3沖洗水取樣，每ml沖洗水中的最大允許殘留量（g）計算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000×最小批量×取樣回收率 最大日服用劑量×沖洗水體積微生物取樣可接受標準棉 簽 取 樣 法：1 CFU/棉簽最終沖洗水取樣：1 CFU/ml5.8取樣計劃取樣點的確定棉簽擦拭法：應選擇最難清洗的部位作為取樣點。根據(jù)設備

12、構造、設備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗判斷設備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。最終沖洗水：設備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對照。清潔驗證取樣點確認表附件6。驗證次數(shù)檢測對象所對應的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3批，每批清潔后，均應按本驗證方案進行驗證。5.9驗證實施經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結束，操作人員按HGS-型液體灌裝半加塞機清潔程序進行清潔，記錄清潔過程。清潔結束后，按取樣計劃進行取樣、檢測，檢測結果記錄于附件7。驗證應連續(xù)進行3次。5.10 灌封機清潔標準操作程序可行性確認按標準操作程序操作，運行正常，檢驗結果均在可接受的范圍內(nèi)，確認

13、SOP可行。5.11驗證結果評定與結論選擇最不利條件，以活性成分注射用硫酸奈替米星為主要檢測對象，生產(chǎn)該品種結束后，依據(jù)清潔規(guī)程對灌封系統(tǒng)進行清洗驗證。驗證小組收集各項驗證、試驗結果記錄，對驗證結果進行評價（附件8），根據(jù)驗證結果擬訂驗證周期（附件9），并起草驗證報告（附件10），報驗證委員會。驗證委員會負責對驗證結果進行綜合評審，做出驗證結論（附件11），發(fā)放驗證證書（附件12），確認設備驗證周期。對驗證結果的評審應包括：(1)驗證試驗是否有遺漏？(2)驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？(3)驗證記錄是否完整？(4)驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差及對偏差的

14、說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？6.附件附件1. 用HGS-型液體灌裝半加塞機生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設備編號HS03A020021設備名稱液體灌裝半加塞機設備型號HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關鍵工藝條件1注射用硫酸奈替米星生產(chǎn)過程描述：檢查人/日期： 復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件2. 驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗證方案HGS-型液體灌裝半加塞機清潔驗證方案檢測對象澄明度檢測，化學指標，微生物指標名稱規(guī)格型號系列號校正結果校正證書編號校 正有效期澄明度檢測儀內(nèi)毒素檢測儀電熱恒溫水塔鍋納氏比色管具塞量筒電熱恒溫干燥箱潔凈工作

15、臺高效液相色譜儀檢查人/日期： 復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件3 驗證所需試驗條件驗證方案HGS-型液體灌裝半加塞機清潔驗證方案檢測對象澄清度，化學指標，微生物指標試驗條件名稱規(guī)格數(shù)量準備方法甲醇色譜級500ml75%乙醇1000ml95$mMml95%乙醇加水適量至1000ml營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)脂按中國藥典2000年版附錄H方法制備1%NaOH AR取NaOH1g加水至100ml 檢查人/日期： 復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件4. 設備清潔規(guī)程驗證檢測對象選擇與確定表活性成分名 稱在水中的溶解度（g/100ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000備注檢測對象選擇確定 質(zhì)量管理

16、部： 年 月 日確認驗證小組/日期：附件5 .設備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表設備編號HS03A020021設備名稱液體灌裝半加塞機設備型號HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間產(chǎn)品名稱活性成分最低日治療劑量（MTDD）的1/1000批量日用劑量（ml/日）參數(shù)確定參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值最低日治療劑量（MTDD）的1/1000選最小值g批 量選最小值g或ml每使用劑量選最大值ml或g棉簽取樣面積固定值cm2設備內(nèi)表面積取實測值cm2沖洗液的體積取實際用量ml取樣回收率取實測值或約定值（50%）檢查人/日期： 復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件6 設備清潔程序驗證取樣點確定表設

17、備編號HS03A020021設備名稱液體灌裝半加塞機設備型號HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間取樣點編號取樣點位置取樣方法檢驗目的備注N1001灌裝機臺面棉球擦拭取樣殘留物、微生物N1002灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N1003灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N2001灌裝機臺面棉球擦拭取樣殘留物、微生物 N2002灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N2003灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N3001灌裝機臺面棉球擦拭取樣殘留物、微生物N3002灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物N3003灌裝機針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 檢查人/日期：

18、復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件7.檢測結果記錄設備編號HS03A020021設備名稱液體灌裝半加塞機設備型號HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間檢測項目化學檢測結果微生物檢測結果外觀檢查棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣可接受標準無可見殘留物或氣味1CFU/棉簽1CFU/ml取樣點N1-001N1-002N1-003N2-001N2-002N2-003N3-001N3-002N3-003結果評價 檢測人/日期： 復核人/日期：確認驗證小組/日期：附件8.驗證結果評定表 驗證名稱HGS-型液體灌裝半加塞機清潔驗證方案編號YZ-SOP-DG-010-00驗證結果

19、評價及建議確認 驗證小組/日期：附件9.設備清潔程序驗證周期設備編號HS03A020021設備名稱液體灌裝半加塞機設備型號HGS-設備位置化藥凍干粉針車間分裝間程序編號WS-SOP-GY-014-00名稱HGS-型液體灌裝半加塞機清潔標準操作程序使用該設備的產(chǎn)品描述產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶解度（g/ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000日用劑量定 期再驗證1次/年變更控制在下列情況下，應對本檢驗方法進行再驗證：1. 清潔程序有重要修改，可能會影響清潔效果時；2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會影響殘余物的可接受限度時；3. 生產(chǎn)設備有重大變化；4. 認為有必要對清潔質(zhì)量進行檢查時。確認驗證小組/日期：驗證委員會/日期：附件