重組凝血因子VIIa在出血性患者中的應(yīng)用

1、重組凝血因子VIIa在出血性患者中的應(yīng)用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科 510080劉寬智 黃文起重組凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療血友病及伴有抑制物患者的出血情況1。此后rFVIIa被證明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板減少癥及血小板功能障礙患者出血時(shí)的治療2-4。rFVIIa也被證實(shí)可以成功地用于治療圍術(shù)期出現(xiàn)的急性出血情況5-8，及在肝功能受損的患者上亦取得良好的療效9,10。故rFVIIa在外科止血方面的應(yīng)用越來越受到人們的重視。rFVIIa的結(jié)構(gòu)rFVIIa是一種依賴維生素K的凝血因子，由406個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白。Th

2、im等11比較了重組樣品與人血漿純化樣品的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)兩者的氨基酸序列完全相同，均與cDNA推測(cè)的結(jié)果一致，只是在翻譯后修飾存在著較大的區(qū)別，但Hedner等12證明，兩者生物學(xué)功能無差別。rFVIIa的凝血機(jī)制目前提出了2種旁路作用的可能機(jī)制，而且很可能2種機(jī)制都在起作用。一是經(jīng)典的外源性凝血途徑，又稱作凝血的組織因子（TF）途徑。TF是一種跨膜糖蛋白，存在于大多數(shù)組織細(xì)胞中，與FVIIa有很高的親和性。TF通常不與血液接觸，但當(dāng)組織損傷時(shí)，TF暴露于血液中，與FVIIa形成復(fù)合物，激活一系列的凝血因子，最終產(chǎn)生大量的凝血酶，完成凝血過程13。二是血小板表面依賴模型。TF-FVIIa復(fù)合物能夠

3、與活化的血小板直接結(jié)合，可致血小板表面上的Fva和FXa產(chǎn)生凝血酶爆發(fā)，這對(duì)形成穩(wěn)定的纖維蛋白血栓非常重要14,15。rFVIIa的作用機(jī)制與人體內(nèi)正常凝血機(jī)制稍有不同。體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)VII會(huì)和rFVIIa競(jìng)爭(zhēng)TF受體。大劑量注射rFVIIa后，在啟動(dòng)凝血瀑布階段，血漿高水平的rFVIIa克服了FVII的干擾，使TF與rFVIIa飽和，從而確保其發(fā)揮最大的生理作用，產(chǎn)生足夠的活化血小板。此外，rFVIIa與活化血小板的親和力較低，并且不依賴TF產(chǎn)生FXa，因而比血漿中的FVII更加有效。rFVIIa不與休眠的血小板結(jié)合，決定了其發(fā)揮止血的作用只局限與TF和活化血小板暴露的損傷部位，因此不容易

4、激活全身的凝血系統(tǒng)。足量的凝血酶爆發(fā)對(duì)形成穩(wěn)定的纖維蛋白止血栓子至關(guān)重要，從而使其有抵抗早期纖溶的作用16,17。rFVIIa在臨床上的應(yīng)用（一） rFVIIa在血友病患者中的應(yīng)用以前，血友病是外科擇期手術(shù)的一個(gè)禁忌癥，因?yàn)槠湫g(shù)中有出現(xiàn)難以止血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，rFVIIa已被成功地用于血友病患者一些出血量較多的手術(shù)，例如全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)18,19。據(jù)報(bào)道，使用高劑量（90 mg/kg）的rFVIIa能有效地減少血友病患者圍術(shù)期的出血20,21。故rFVIIa在血友病患者標(biāo)準(zhǔn)的和已被批準(zhǔn)的用法是：靜脈注射90 mg/kg，直至取得止血效果；對(duì)于外科手術(shù)的血友病患者，相同劑量每2h注射

5、一次，也直至取得止血效果，然后減少注射頻率。有臨床試驗(yàn)證明，35120mg/kg的劑量范圍都可以取得良好的止血效果，注射的間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)出血的嚴(yán)重性及止血的程度而定。多數(shù)患者可同時(shí)給予抗纖溶的治療。rFVIIa也同樣使用于小手術(shù)和牙科手術(shù)22。（二） rFVIIa在非血友病患者手術(shù)或創(chuàng)傷所致的大出血中的應(yīng)用急性創(chuàng)傷已被證實(shí)可以引起機(jī)體凝血功能的改變，并與創(chuàng)傷和出血的嚴(yán)重程度密切相關(guān)23。創(chuàng)傷后機(jī)體凝血因子和血小板濃度的減少是因?yàn)槟蜃拥拇罅肯乃?3。嚴(yán)重出血的患者搶救時(shí)大量輸液所致的血液稀釋降低了血漿中各種凝血蛋白和血小板的濃度24。多數(shù)血漿代用品用于低血容量病人時(shí)亦會(huì)導(dǎo)致凝血功能的異常

6、25,26。因此，已有報(bào)道在急性創(chuàng)傷或失血病人中應(yīng)用rFVIIa可以取得較好的止血效果27。在一個(gè)前瞻性、隨機(jī)研究中，36名前列腺電切術(shù)患者圍術(shù)期分別接受rFVIIa或安慰劑治療，結(jié)果顯示rFVIIa組失血量比安慰劑組顯著性減少28。在一個(gè)回顧性研究中，九名有凝血系統(tǒng)疾病的患者行緊急神經(jīng)外科手術(shù)，術(shù)前給予rFVIIa 4090 mg/kg，取得良好的止血效果，無發(fā)現(xiàn)有血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生29。類似的結(jié)果也有報(bào)道，三名兒童患者行神經(jīng)外科手術(shù)，接受rFVIIa 90 mg/kg治療，亦取得滿意的效果30?？傊?，rFVIIa在非血友病患者手術(shù)或創(chuàng)傷所致的大出血中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是基于大量病例報(bào)道所總結(jié)出來

7、的，尚缺乏一個(gè)公認(rèn)的指引。目前認(rèn)為rFVIIa可在術(shù)中替代新鮮冰凍血漿、冷沉淀、血小板及濃縮紅細(xì)胞的輸注，劑量在20120 mg/kg可以取得滿意的止血效果。但今后需要進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)rFVIIa在此類患者中的應(yīng)用效果。（三） rFVIIa在肝功能不全患者中的應(yīng)用肝臟是機(jī)體生成和清除凝血因子、纖溶系統(tǒng)成分及抗凝物質(zhì)的主要場(chǎng)所。肝硬化患者在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)如肝臟活檢，以及一些大手術(shù)如肝移植時(shí)，出現(xiàn)難以止血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加31。一個(gè)多中心試驗(yàn)研究71名肝功能不全進(jìn)行肝臟活檢的患者，這些患者隨機(jī)接受不同劑量的rFVIIa（5，20，80或120mg/kg），結(jié)果顯示74的患者

8、在10 min內(nèi)有止血效果32。作者總結(jié)，盡管肝功能不全患者以往因?yàn)槟δ苷系K而被認(rèn)為是手術(shù)的禁忌，但在應(yīng)用rFVIIa后，可安全，有效地進(jìn)行肝組織活檢術(shù)。另一單中心研究6名進(jìn)行肝移植的患者，在術(shù)前接受rFVIIa 80 mg/kg，與對(duì)照組比較，術(shù)中輸血量顯著性減少。但作者認(rèn)為尚需要大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來確定肝移植術(shù)中rFVIIa的安全劑量范圍33。rFVIIa的安全性從1996年至2000年超過140 000名血友病患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的rFVIIa治療，出現(xiàn)并發(fā)癥的極少，報(bào)道如下：7名患者出現(xiàn)心肌梗塞，但這些患者既往均有冠狀動(dòng)脈疾病史；4名患者出現(xiàn)腦梗塞；4名患者出現(xiàn)肺栓塞；3名患者出現(xiàn)

9、靜脈血栓形成；5名患者出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的實(shí)驗(yàn)室檢查征像，這幾名患者全部聯(lián)合使用了濃縮凝血酶原復(fù)合物，只有其中一名患者出現(xiàn)DIC的臨床癥狀?？梢?，rFVIIa在臨床上的使用是安全的。下列情況使用rFVIIa會(huì)增加血栓形成并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)34：1. 心臟手術(shù)后2. 既往有冠狀動(dòng)脈病史3. 既往有靜脈或動(dòng)脈血栓史4. 有DIC者5. 有腦血管疾病者 使用rFVIIa時(shí)的監(jiān)測(cè)措施使用rFVIIa治療時(shí)應(yīng)階段性地監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原含量、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平等。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果調(diào)整rFVIIa的用量34。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)參數(shù)來監(jiān)測(cè)或提

10、示止血效果。藥物療效的監(jiān)測(cè)仍然依賴于臨床的評(píng)估。綜上所述，rFVIIa是一種可供廣泛應(yīng)用的止血?jiǎng)?。其在治療出血患者的一個(gè)非常重要的因素是局部止血的迅速啟動(dòng)，并且可重復(fù)使用。rFVIIa的安全性高，不良事件發(fā)生率低，但高昂的費(fèi)用限制了其在臨床工作中的應(yīng)用，其在臨床療效及效應(yīng)監(jiān)測(cè)方面仍需進(jìn)一步的研究來評(píng)價(jià)。參考文獻(xiàn)1 Key NS, Aledort LM, Beardsley D, et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa(Novo-Seven) in haem

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