小容量注射劑生產工藝

1、小容量注射劑生產工藝規(guī)程通則目錄1 小容量注射劑生產工藝流程圖、小容量注射劑車間概況（附圖）2 需要驗證的關鍵工序及工藝驗證（列表）3 操作過程及工藝條件4 技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護5 物料平衡及技經指標6 設備一覽表7 崗位定員8 附件目錄（崗位操作、清潔規(guī)程）1 .可滅菌小容量注射劑的生產流程圖11 / 11離子交換飲用水濾純化水過配制理瓶粗濾粗洗干燥滅菌原料多效蒸儲注射用水精濾封口合格印字 4 燈檢 <4 滅菌、檢漏100000級區(qū)域小容量注射劑車間概況（附圖）說明：由質監(jiān)科按潔凈廠房監(jiān)控制度 SMP-ZL-014對潔凈區(qū)進行監(jiān)控，由工程設備科負責維修，車間應根據實際使用情況提

2、出相應的建議，保證潔凈廠房 在使用中符合GMP勺規(guī)定。2.需要驗證的關鍵工序及工藝驗證（列表）項目名稱驗證文件編號注射劑車間廠房空氣凈化系統VP-ZJ-001 VP-ZJ-021純化水系統VP-ZJ-002 VP-ZJ-022注射用水系統VP-ZJ-003 VP-ZJ-023工藝用氣系統VP-ZJ-004 VP-ZJ-024HBD-1隧道烘房VP-ZJ-005 VP-ZJ-025藥液濾過系統VP-ZJ-006 VP-ZJ-031藥液灌封系統（東線）VP-ZJ-007 VP-ZJ-031ACSD-砒烘灌封聯動機VP-ZJ-008 VP-ZJ-026注射劑（東線）在線清洗、清潔VP-ZJ-009

3、VP-ZJ-029注射劑（西線）在線清洗、清潔VP-ZJ-010 VP-ZJ-030AQ-1.2安甑檢漏滅菌柜（東線）VP-ZJ-011 VP-ZJ-027AQ-1.2安甑檢漏滅菌柜（西線）VP-ZJ-012 VP-ZJ-028注射劑（東線）生產工藝驗證VP-ZJ-013 VP-ZJ-031注射劑（西線）生產工藝驗證VP-ZJ-014 VP-ZJ-032DGA8/1-2拉絲灌封機VP-ZJ-018 VP-ZJ-031說明：每年需按驗證管理制度 SMP-ZL-012對上述關鍵工序及工藝進行驗證（再 驗證或回顧性驗證）。若系統、設備設施發(fā)生變更則必須進行相應的驗 證。驗證由廠驗證小組負責。車間應根

4、據情況及時提出相應的申請。3.操作過程及工藝條件3.1 工藝用水：3.1.1 操作過程：3.1.1.1 原水為符合國家飲用水的標準自來水。3.1.1.2 純化水由原水經石英砂過濾一精濾（PE棒）一陰床一陽床一混床一紫外燈滅菌一進入貯罐。3.1.1.3 注射用水由純化水經多效蒸儲水機經過蒸儲而得。3.1.2工藝條件:3.1.2.1原水應符合國家飲用水標準。3.1.2.2 原水的預處理的進水流量應0 3mi/ho3.1.2.3 溫床的流量為3m3 h。3.1.2.4 多放蒸餾水機蒸氣壓力應在0.300.4Mpa 之間，壓縮空氣壓力應在 0.30.4MPa之間。3.1.2.5 純化水的電導率應0 2

5、us/cm,離子檢查符合？中國藥典？ 2005版二部“純化水”的標準。注射用水的電導率0 2us/cm,離子檢查符合？中國藥典？ 2005版二部“注射 用水”的標準。3.2 理瓶工序3.2.1 本公司可滅菌小容量注射劑所選用直接接觸藥品的容器為低硼硅玻璃安瓿，執(zhí)行國家藥品監(jiān)督管理局國家藥用包裝容器（材料）標準（試行）YBB00332002以下均可簡稱安甑。3.2.2 操作過程：按批生產指令領取安瓿并除去外包裝，燒字安瓿要核對批號、品名、規(guī)格、數量。在理瓶間逐盤理好后送入聯動機清洗或送入粗洗間用純化水粗洗后送入精洗間超聲，注射用水甩干并檢查清潔符合規(guī)定后送隧道烘房。3.2.3 工藝條件：3.2.

6、3.1 純化水應符合?中國藥典?2005年版二部標準注射用水應符合?中國藥典?2005 年版二部標準3.2.3.2 洗瓶用注射用水水溫應為50±5，沖瓶水壓應在0.150.2MPa 之間。3.3 配制工序：3.3.1 操作過程3.3.1.1 按批生產指令，領取原輔料。3.3.1.2 特別注意：注射劑用原料藥，非水溶媒，部分輔料經本公司檢驗核發(fā)的檢驗報告單加注了“供注射用”字樣，請仔細核對！3.3.1.3 根據原輔料檢驗報告書，對原輔料的品名、批號、生產廠家規(guī)程及數量核對，并分別標（量）取原輔料，各不同品種的具體操作按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3.3.1.4 原輔料的計算、稱量、投料必須進

7、行復核，操作人、復核人均應在原始記錄上簽名。3.3.1.5 過濾前后，過濾器均需要做起泡點試驗，應合格。3.3.1.6 配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具、膠管等均需做特別處理。3.3.1.7 稱量時使用經計量檢定合格，標有在有效期內的合格證的衡器，每次使用前應校正。3.3.2 工藝條件：3.3.2.1 配制用注射用水應符合?中國藥典?2005 年版二部“注射用水標準”，每次配料前必須確認所用注射用水已按規(guī)定檢驗；并取得符合規(guī)定的結果及報告。3.3.2.2 將處方量藥用炭放入3000ml 注射用水中煮沸，自然放冷。3.3.2.3 其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3.3.2.4 藥

8、液從配制到滅菌的時間不超過12小時。3.4 灌封：3.4.1 操作過程：3.4.1.1 將已處理的灌裝機、活塞、針頭、液球、膠管等安裝好，用0.5 及0.22濾芯過濾的新鮮注射用水洗滌,調試灌封機，并校正裝量，并抽干注射用水。同時根據需要調整管道煤氣和氧氣壓力。3.4.1.2 接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查可見異物情況，合格后，開始灌封，灌封時每一小時抽檢裝量一次并每小時檢查藥液澄明情況一次，裝量差異應符合產品“工藝規(guī)程各論”的規(guī)定，并填寫在原始記錄上。3.4.1.3 充氮要求應符合產品“工藝規(guī)程各論”的規(guī)定。3.4.2 工藝條件：3.4.2.1 檢測裝量注射器，

9、準確度1ml 注射器應至0.02ml 、 2ml 注射器至0.1ml 、 5ml 注射器至0.2ml 、 20ml 注射器至1.0ml 。已灌裝的半成品，必須在4 小時內滅菌。3.5 滅菌及檢漏3.5.1 操作過程：3.5.1.1 按批生產指令，設定好溫度、時間、真空度等數據。3.5.1.2 將封口后的安瓿產品根據產品流轉卡，核對品名、規(guī)格、批號、數量正確后，送入安瓿檢漏滅菌柜中，關閉柜門，按下啟動鍵。滅菌檢漏結束后（過程由電腦控制）打開柜門，取出產品，再用純化水進一步沖洗，逐盤將進色水產品檢出后，送去濕房（1）去濕。3.5.2 工藝條件：3.5.2.1 按產品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。3.5.2

10、.2 去濕房（1）溫度 55±5，時間三小時。特殊情況見“工藝規(guī)程各論”。3.6 燈檢：3.6.1 操作過程產品去濕后進入燈檢室，核對品名、規(guī)格、批號、數量正確后，按中國藥典 2005 版二部附錄進行可見異物檢查，剔除外觀不良品、內在質量不合格品和有裝量差異的，燈檢后產品送入去濕房（2）。3.6.2 工藝條件3.6.2.1 去濕房（2）溫度55±5，時間二小時。特殊情況見“工藝規(guī)程各論”。3.7 印包：3.7.1 操作過程：3.7.1.1 根據批包裝指令，按100%領取一切包裝材料。3.7.1.2 按產品流轉卡核對品名、規(guī)格、批號、數量等，并根據產品名稱、規(guī)格、批號，安裝印

11、字銅板（ 品名、批號、規(guī)格由工序負責人和工序質監(jiān)員核對 ） 。3.7.1.3 核對無誤后開印包機，同時檢查印字字跡是否清晰并將印字后產品逐一裝入紙盒內，每10 小盒為一扎，同時檢查有無漏裝。3.7.1.5 需手工包裝的產品，每1 小盒為一組，每5 小盒或 10 小盒為 1中盒，每10 中盒或 20 中盒為一箱，最后裝入大箱中，由工序質監(jiān)員核對裝箱單和拼箱單內容, 放入裝箱單和拼箱單，核對品名、規(guī)格、數量等無誤后封箱。3.7.2 工藝條件：3.7.2.1 按產品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行4技術安全，工藝衛(wèi)生及勞動保護4.1 技術安全：4.1.1 洗瓶工序操作人員操作時應按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴格按設

12、備操作規(guī)程進行操作，做到人離、關機、關水、關電。4.1.2 藥液過濾器起泡點值為 0.34Mpa （0.22濾芯），完整性測試見SOP-ZJ-50。4.1.3 灌封應嚴格控制管道煤氣，氧氣的壓力，封口完及時關閉管道煤氣和氧氣開關及一切電源開關。4.1.4 包裝材料嚴格防火措施。4.1.5 經常檢查管道煤氣、氧氣有無泄漏。4.1.6 相關崗位應防酸、堿等化學試劑損傷。4.2 工藝衛(wèi)生：精洗、配料、灌封區(qū)域的風速、換氣次數、塵埃粒子、菌落數、溫濕度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度”執(zhí)行。執(zhí)行廠房、設備的清潔規(guī)程和清場管理制度。4.3 勞動保護：4.3.1 產生粉塵的房間（如稱料間）在操作過程中，應開啟除塵罩。

13、4.3.2 操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬級區(qū)域需戴好口罩。4.3.3 使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。4.3.4 除國家有關勞保規(guī)定外，本生產線無特殊勞保要求。5.物料平衡及技經指標參數單位技經指標a.計劃配制量mlb.上批回收藥液量c.理論裝量d.女部領用數mlml支1 .理瓶收率=(d-e) / d x 100 %2 .灌封半成品收率=c g /(a+b-l ) x 100 %e.理瓶破損數 f.安口雁口存數支支3.燈檢合格率=(j+k) / (j+k+i ) x 100 %g.灌封半成品數h.火菌取樣數支支4.安瓶利用率-j /(d-f ) X 100 %i .燈檢剔除

14、品數j .成品入庫數支支5.總平衡率=(h+i+j+k ) c+l /(a+b) 乂100 %k.留樣量l .本批剩余藥液支ml6.成品率=j c / (a+b-l ) x 100 %規(guī)格理瓶 收率灌封半 成品收 率燈檢 合格率女部 利用率總平衡 率成品率1ml2ml2.5ml3ml5ml10ml20ml注：1.取前三年的平均值作為平衡計算的指標土5 %,制定為平衡在允許范圍內為合格，上限0 100%。2.新產品為上一年度全年同容量規(guī)格產品的平均值。6.設備一覽表通用設備：設備名稱型號規(guī)程單機生產能力臺數備注純化水制備系統3T/h1套多效蒸儲水機XD-500500kg/h1不銹鋼貯水罐3T1不

15、銹鋼過濾桶NPIR>10IC1不銹鋼格蘭富水泵CHI-2-401無油潤滑空氣壓縮機10T3NLE101 .66m3/min(0.69m pa)1折紙機DE-88000 張/h2批號機3P20020002500 只/h1K420D40004500 只/h1PD-38045005000 只/h1東線設備名稱型號規(guī)程單機生產能力臺 數備注不銹鋼淋瓶機AZJ-131530萬支/班2安甑甩水機1530萬支/班3超聲波洗瓶機CBX-558萬支/h1遠紅外隧道烘箱HDB-1830萬支/班1搪玻璃配料鍋500L500L/鍋1不銹鋼配料鍋1000L1000L/鍋1拉絲灌封機LSAG 1/2.5360054

16、00 支/ h5拉絲灌封機WFS-10-2015002500/h5安甑濯裝封口機DGA8/21.21.5 萬支/h3安甑檢漏滅菌柜AQ-1.2H2030萬支/班1安甑印字機YZ 1/22.33.3 萬支/h2西線設備名稱型號規(guī)程單機生產能力臺數備注洗烘灌封聯動機ASCD-5/1011.5 萬支/h1搪玻璃配料鍋500L500L/鍋2安甑檢漏滅菌柜AQ-1.2H1015萬支/班1安甑印字機YZ 5/100.91.38 萬支/ h17.崗位定員崗 位管 理工藝 員QA理 瓶聯動 機配料火菌燈檢打批號手工 包裝塑封總 計人數1112622545610948.附件目錄：（崗位操作、清潔規(guī)程）名稱編 號理瓶，序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-032洗瓶，序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-033烘瓶，序崗位操作規(guī)程SOP-ZJ-035配料工序操作規(guī)程SOP-ZJ-037藥液過濾系統的安裝和完整性測試規(guī)程SOP-ZJ-050濾材使用規(guī)程SOP-ZJ-052濾器使用規(guī)程SOP-ZJ-053配料容器、管道、濾器清洗規(guī)程SOP-ZJ-054灌封工序操