最新b1003譯本-右雷佐生用于將蒽環(huán)類藥物作為輔助化療乳腺癌患者的心臟保護作用-早期應用回顧性研究

1、右雷佐生用于將蒽環(huán)類藥物作為輔助化療乳腺癌患者的心臟保護作用一項為期 10 年單個研究機構的應用經驗Franco Testore, Simona Milanese,Marco Ceste, Enrico De Conciliis,Giuseppe Parello, Claudio Lanfranco,Roberto Manfredi,Gianfranco Ferrero,Carlotta Simoni,Loredana Miglietta,Silvia Ferro,Lorena Giatrtto And Giuseppina BossoOncology Unit, Ospadale Cardi

2、nal Massaia, Asti, Italy （意大利）概要：研究背景與目的： 蒽環(huán)類藥物是高度有效且被廣泛使用的細胞毒性藥物。但是，與累積劑量相關的心臟毒性經常會限制該類藥物的臨床應用。一些臨床試驗已經證實，右雷佐生可以預防這種嚴重毒性反應的發(fā)生。本研究的目標是在10 年來使用蒽環(huán)類為主化療方案且主要是進行輔助化療的乳腺癌患者中，聯(lián)合使用右雷佐生，分析其心功能不全的發(fā)生率。方法： 我們對自 1993 年 1 月至 2003 年 10 月在本中心接受乳腺癌治療的女性患者進行了回顧性分析。我們回顧了患者的病歷，并總結了從開始治療前的首次訪視起有關患者特征、治療史以及不良事件的相關數(shù)據(jù)， 采用

3、本中心專為臨床病歷管理開發(fā)并設計的軟件（ 1999 OK-DH TM ） 加以分析。 患者在開始化療之前均接受了心電圖評估，隨后進行了心衰的臨床監(jiān)測。對出現(xiàn)有心功能不全癥狀和體征的患者，需再次進行心電圖檢查。如果臨床表現(xiàn)高度提示心功能不全，應進行超聲心動圖和進一步的心臟病學檢查。 是否出現(xiàn)提示充血性心力衰竭（ CHF ） 的癥狀和體征是主要的療效判斷指標。結果： 共有 318 例女性患者接受了以蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）為主的聯(lián)合化療方案治療，其中大多數(shù)接受的是輔助化療（n=285）。大多數(shù)患者為乳腺癌早期（n=302）,僅有16例女性患者為遠處轉移，但均具有良好的預期壽命（至少1 年）

4、。所有患者在每個化療療程使用蒽環(huán)類藥物之前，均從靜脈給予右雷佐生1000mg/m2。中位隨訪時間為35個月。在此期間，5例患者（1.57%）出現(xiàn)了 CHF 的癥狀和體征。在本研究期間， 無患者因心衰死亡。 右雷佐生具有良好的耐受性， 無藥物相關的不良事件發(fā)生。結論： 與以往使用蒽環(huán)類為主化療方案但不使用右雷佐生的患者資料相比，本研究組心臟毒性的發(fā)生率明顯降低。在接受以蒽環(huán)類為主方案化療的早期或進展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作為一種輔助治療藥物，被證明具有心臟保護作用。但是，上述有關輔助治療的研究結果尚需要前瞻性隨 機對照臨床試驗加以證實。研究背景蒽環(huán)類藥物是高度有效且被廣泛應用的細胞毒性藥物

5、 1 。但是，與累積劑量相關的心臟毒性使得其應用經常受到限制。盡管在低劑量時這類藥物也可以產生近期或遠期的心臟毒性，但一種特征性的不可逆臨床心肌病在累積劑量達到一定程度時即可發(fā)生。其發(fā)生率在阿霉素累積劑量為400mg/m2時為5%, 550mg/m2時為26%, 700mg/m2時為48%2。此外，敏感度更高的技術如多門控探測（ MUGA ）掃描和超聲心動圖被用來檢測亞臨床狀態(tài)的心臟損害；但是，它們還未在臨床實踐中被廣泛應用。雖然表阿霉素的心臟毒性較阿霉素低，但同樣具有明顯的心臟毒性風險。在表阿霉素的累積劑量大于700-1000mg/m 2 時，充血性心力衰竭的發(fā)生率為 16-35%3,4?；?/p>

6、顧性研究表明，年齡大于 75 歲 5 ，伴有活動性心臟病6 及之前接受過胸壁放療7 的患者易患蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性反應。在年輕患者中，心臟毒性的預期發(fā)生率也相對較高（在阿霉素的累積劑量達到450 mg/m2時，年齡小于15歲的患者中有25%出現(xiàn)了心臟毒性反應）。在兒科患者中，遠期心臟毒性尤為明顯。盡管數(shù)據(jù)可能存在一定偏差，有研究提示遠期心臟毒性在接受阿霉素治療的兒童惡性腫瘤存活者中的發(fā)生率可以高達71%8,9 。 但是由于個體易感性的差異， 準確預測哪一個患者會出現(xiàn)心臟毒性反應，或者當累積劑量達到多少時會出現(xiàn)心臟毒性反應的可能性很小。此外， 除非出現(xiàn)臨床明顯的遲發(fā)性心臟毒性反應，腫瘤科醫(yī)生

7、也很難決定如何延長高?；颊叩碾S訪時間。阿霉素相關的 CHF 發(fā)生率被證明也和給藥方案有關。 每周一次給藥具有比每 3 周一次給藥更低的發(fā)生率 10 。因此，為減輕心臟毒性，多種不同的阿霉素給藥方案被廣泛研究。每周給藥一次11和持續(xù)滴注12可以明顯降低心臟毒性發(fā)生率，這提示藥物的血漿峰濃度存在潛在的致病作用。減低心臟毒性的其它方法包括使用蒽環(huán)類類似物 13 ，如脂質體包裹的阿霉素14 。但是，目前臨床實踐中最廣泛采用的方法是在給藥達到預先設定的累積劑量時（通常為阿霉素450-550 mg/m2,表阿霉素900-1000 mg/m2）中止治療15。但是，這種早期治療中斷無法顧及心臟毒性的個體易感性

8、，并會影響到治療效果。同時，如果腫瘤復發(fā)，后續(xù)的化療方案選擇也會受到限制 2,16 。盡管存在其它一些理論，但蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性最可能的生化機理為形成細胞內蒽環(huán)類藥物-鐵螯合物，催化產生具有極度活性的羥基自由基17-20 。這些自由基與細胞膜脂質反應，從而引起肌細胞的氧化損傷21 。心肌不具備有效的自由基清除系統(tǒng)，因此其抗氧化水平難以阻擋自由基的攻擊 22,23 。右雷佐生是一種二酮哌嗪化合物，可以水解形成類似EDTA 的螯合劑。在細胞內，右雷佐生水解成開放環(huán)形式， 與鐵離子結合從而減少蒽環(huán)類藥物-鐵離子復合物及自由基的生成24,25 。 右雷佐生起初是一種抗腫瘤藥26 ，隨后在多種動物

9、模型中發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性很低，但對蒽環(huán)類藥物導致的臨床及形態(tài)學心臟損害卻具有很好的保護作用 27 。在一些乳腺癌細胞系中，右雷佐生與蒽環(huán)類藥物的相互作用研究沒有陽性發(fā)現(xiàn)28。臨床研究表明，在劑量為10:1的比例時，右雷佐生對于接受阿霉素 或表阿霉素治療患者的無進展生存期及總生存期沒有影響15,29-31;只有一項研究數(shù)據(jù)表明，使用右雷佐生患者的化療反應率降低32,其余大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)差異15,30-32。缺乏相互作用并不令人驚奇，右雷佐生的心臟保護機理（清除自由基）與慈環(huán)類藥物（拓撲異構酶II抑制劑）的細胞毒作用無關28。一些臨床試驗證實了在接受阿霉素I29,30,32-34、表阿霉素15，3

10、1或是阿霉素聯(lián)合紫杉醇35化療的患者中，右雷佐生具有心臟保護作用。在這些研究中，CHF的發(fā)生率與慈環(huán)類藥物的累積劑量和隨訪時間有關。在給予右雷佐生組的發(fā)生率為1%到7%,在未給予右雷佐生組的發(fā)生率為8%-24% （差異全部具有統(tǒng)計學顯著性）。在給予右雷佐生組，偶見中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。但是， 骨髓抑制通常只發(fā)生在使用超過推薦劑量藥物的患者36。由于越來越多的證據(jù)表明右雷佐生對于接受慈環(huán)類藥物的患者具有心臟保護作用，本中心一一即意大利亞士帝 Ospedale Cardinal Massaia （前身為Ospedale Civile）自上世紀90年代早期就已開始廣 泛使用右雷佐生33,3

11、4。在此，我們將本中心長達10年的女性乳腺癌患者資料進行了回顧性數(shù)據(jù)分析， 以評估共同使用右雷佐生對慈環(huán)類藥物介導的癥狀性CHF是否存在保護作用。方法患者選擇自1993年1月至2003年10月，在本中心接受右雷佐生和以慈環(huán)類為主聯(lián)合化療的早期或進 展期女性乳腺癌患者入選本組。具體入選標準為：組織學證實為早期或轉移性乳腺癌；女性；無嚴 重伴發(fā)疾病或精神疾?。活A期壽命（在轉移性病例組） 1年以上；無CHF病史、近期（1年以內） 心肌梗塞病史或癥狀性心臟瓣膜病。分析所用數(shù)據(jù)由本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中的病案信息獲得。數(shù)據(jù)庫軟件（1999 OK-DHTM由意大利亞士帝DATA SHOP公司提供）專門為本中心開發(fā)和

12、設計，自1993年1月1日起開始應用。在這個系統(tǒng)內，數(shù)據(jù)在門診和/或化療療程中收集輸入，此后不能修改。我們嚴格以數(shù)據(jù)庫中的標準化療方案為 依據(jù)制定每一個化療療程的藥物處方。治療全部患者接受了 1000 mg/m2的右雷佐生治療，將其稀釋在500ml乳酸林格液中，在使用慈環(huán)類 藥物之前30分鐘給藥，15分鐘內靜脈滴注完畢。化療療程的數(shù)量取決于化療方案及治療設置（輔 助化療與姑息化療）。除非發(fā)生了明顯的毒性反應，接受阿霉素或表阿霉素輔助化療的患者應進行 4-6個化療療程的治療。在已有腫瘤遠處轉移的患者中，治療應持續(xù)6個月，除非在內科醫(yī)生的建議下中止，或因病情進展及無法耐受的毒性反應而中止。 臨床評

13、估我們記錄了患者的病史，進行了體格檢查，并對其體力狀態(tài)做了評估。在開始化療前，所有患 者進行了血液學檢查（血紅蛋白、全血細胞計數(shù)、絕對中性粒細胞計數(shù)和血小板計數(shù)）和血生化檢 查（肌酎、葡萄糖、膽紅素、AST、ALT、乳酸脫氫酶LDH及堿性磷酸酶）。在每個化療療程前進行血液學參數(shù)、血生化及毒性檢查。另外在每次門診訪視時，進行實驗室檢查（血常規(guī)、葡萄糖、 肌酎、ALT、AST、電解質、LDH、堿性磷酸酶），并對結果予以回顧。本中心就診的患者中，無疾病證據(jù)的患者（進行輔助化療組）在最初 2年每3個月門診復查1 次，此后3年中每6個月復查1次，再以后每年復查 1次，直到手術后10年（如未到10年患者死

14、 亡，則至死亡時為止）。對于病情進展的患者，由內科醫(yī)生依據(jù)病情和臨床情況負責定期監(jiān)測。 心臟評估所有患者在開始化療前進行了ECG評估。治療期間和每次化療結束后的隨訪訪視過程中，由腫瘤科醫(yī)生監(jiān)測 CHF的癥狀和體征。如果出現(xiàn)了運動性呼吸困難或胸痛等提示心臟毒性反應的癥狀 或體征，由一名心內科專家再次進行ECG評估。心內科醫(yī)生只被要求對臨床CHF癥狀做出評估，通常并不知道患者是否接受了右雷佐生治療。因為超聲心動圖或其他一些心功能試驗（如MUGA掃描）并非常規(guī)臨床檢查項目，在本組病例隨訪中未做要求；但當臨床表現(xiàn)需要時，我們對患者進行了上述檢查。此外，我們更加關注對 CHF發(fā)生率的評估，以及可能影響患

15、者日常生活的癥狀性心律失常。而對于沒有臨床體征的心功能不全 患者，監(jiān)測無癥狀的左室射血分數(shù)（ LVEF）有無降低并不是本研究的重點。結果我們按照合格標準確認共有318例女性患者入選本研究組?；颊咧形荒挲g為59歲（30-77歲）。人口學和腫瘤相關特征見表1入選患者中大多數(shù)（n=302; 95.0%）為腫瘤早期患者，只有 16例女性為遠處轉移患者， 其預期壽命較長（方1年）。大多數(shù)患者只接受了輔助化療（n=285; 89.6%）,16例患者接受了進展期化療（姑息性），其余17例患者在疾病不同時期分別接受了輔助及姑息性化療。表2列出了化療方案。最常用的方案為阿霉素加環(huán)磷酰胺（40.6%的患者），其次

16、為氟尿喀咤、表阿霉素加環(huán)磷酰胺（30.5%）。如表3所示，大多數(shù)接受阿霉素治療的患者（87.4%）,其累積劑量為200-400mg/m2,大多數(shù)接受表阿霉素治療的患者（85.3%）,其累積劑量為401-600mg/m2。表1在本研究中心在診斷接受基于慈環(huán)霉素化療及 阿霉素治療的乳腺癌女性患者時所選的人口學及臨床特征（n=318）患者數(shù)目（）年齡（歲）300 (0)31 4012(3.8)415048(14.6)516092(28.8)6170106(33.6)>7060(19.2)根據(jù)美國TNM癌癥聯(lián)合委員分期37的腫瘤分類T193(29.3)T2142(44.6)T321(6.6)T4

17、41(12.9)TXa5(1.6)NA16(5.0)N0102(32.0)N1149(46.9)N238(12.0)N34(1.2)NXa11(3.5)NA14(4.4)M0243(76.4)M111(3.5)MX a50(15.7)NA14(4.4)ER狀態(tài)ER-陽性169(53.1)ER-陰性112(35.2)NA37(11.7)絕經期狀態(tài)絕經前期129(40.6)絕經后180(56.6)NA9(2.8)a不可評估ER=雌激素受體；NA=不適用表2 1993年1月至2003年10月期間，在我們的研究中心給予早期或進展期乳腺癌女性患者右雷佐生相關的化療 (n=318)方案(給藥劑量)和療程中

18、位數(shù)患者人數(shù)()阿霉素(60 mg/m2) + 環(huán)磷酰胺(600 mg/mj 4 療程129(40.6)阿霉素(75 mg/m 2) 6 療程14(4.4)阿霉素(50 mg/m 2) + 紫杉醇(175 mg/m 2) 6 療程57(18.0)氟二氧喀咤 (500 mg/m 2) + 阿霉素(50 mg/m 2) +環(huán)磷酰胺(500 mg/m 2) 6 療程2(0.6)氟二氧喀咤(600 mg/m 2) +表阿霉素(75 mg/m 2) +環(huán)磷酰胺(500 mg/m 2) 6 療程97(30.5)表阿霉素每周給藥(25 mg/m 2)中位數(shù)20周3(0.9)多種方案a16(5.0)a未指定表

19、3來自我們數(shù)庫的所有患小的余積恿環(huán)毒系劑里阿霉素mg/m2 (n=207)患者數(shù)量()表阿霉素mg/m2(n=102)患者數(shù)量(%)<20020(9.6)<2006(5.9)200-400181(87.4)200-4005(4.9)401-6005(2.4)401-60087(85.3)>6001(0.6)>6004(3.9)a此表不包括接受第一次基于阿霉素治療方案的輔助治療，隨后基于阿霉素治療9例患者心臟學結果我們對所有318例患者進行了心臟毒性的評估。全部患者的中位隨訪時間為35個月(8-59個月)，在出現(xiàn)臨床 CHF患者組中，中位隨訪時間為 52個月(24-78個

20、月)。在10年隨訪期的最后一次門診統(tǒng)計中，有19例患者(5.97%)定期服用利尿藥，但沒有患者使用洋地黃類及抗心律失常藥。在沒有使用利尿藥的患者中，沒有觀察到CHF的癥狀和體征。上述 19例患者均請求心內科進行了會診，在心內科醫(yī)生的建議下做了進一步的檢查。經會診，14例患者屬于臨床代償期，給予利尿藥治療高血壓或繼發(fā)于使用皮質激素的液體潴留；這些患者之后沒有再被診斷為CHF。其余5例患者(患者總數(shù)的1.57%)具有CHF的癥狀或體征，進一步檢查發(fā)現(xiàn)其中3例患者按照紐約心臟協(xié)會(NYHA )分級為I度心衰，其余2名患者為II度心衰。2例患者在開始輔助化療 1年內發(fā)展為CHF,其余3名患者分別在開始

21、輔助化療后1年、3年和5年后發(fā)展為CHF。所有接受利尿藥治療的非代償CHF患者的慈環(huán)類藥物累積劑量見表4。與全部患者的統(tǒng)計結果(表3)相比，意環(huán)類藥物的累積劑量無顯著性差異。這5例發(fā)展為CHF患者的人口學和臨床特征列于表4。其它的心臟病危險因素有：1例患者患有高血壓病，另1例患者患有肥胖癥。其余 3例患者無其他心臟病危險因素。無患者死于CHF,且所有病例經單純的醫(yī)學治療足以使癥狀得到控制。2例CHF患者死于腫瘤惡化，其余3例患者在20032個月，36個月和年10月最后一次隨訪評估時仍然存活，且達到了臨床代償（分別為診斷心衰后60個月）。表4接受基于右雷佐生+慈環(huán)霉素化療時發(fā)生充血性心力衰竭患者

22、的人口學及臨床特征。所有接受輔助化療的患者七CHF危險因素化療治療CHF疾病特征生命體死亡原因征a初次接同時發(fā)主要意總療程患劃、霉素CHF發(fā)NYHA受虐、劃、病率環(huán)霉素數(shù)及累積劑生時間分級霉素治藥物量(mo)b療的年2(mg/m )齡（歲）161肥胖A-TAX4DOX 20012II死亡疾病進展263無FEC4EPI 2404I死亡疾病進展365無A-TAX6DOX 30060II存活NA467無AC2DOX 1202I存活NA566高血壓AC4DOX 24036I存活NAa 2003年10月記錄的生命體征；b自初次接受慈環(huán)霉素藥物治療方案開始的時間AC =阿霉素+環(huán)磷酰胺；A-TAX =阿霉

23、素+紫杉醇；DOX =阿霉素；EPI=表阿霉素；FEC二氟二氧喀咤+表 阿霉素+環(huán)磷酰胺 NA=不適用；NYHA=紐約心臟協(xié)會 安全性在本組患者中，未發(fā)現(xiàn)與右雷佐生治療相關的嚴重不良事件。本研究未收集WHO 1級和2級骨髓毒性的相關數(shù)據(jù)。討論盡管慈環(huán)類藥物相關的心臟毒性已經被明確認定，但由于其高度有效性，在成人及兒童實體腫瘤和惡性血液病的治療中仍被廣泛使用。由于慈環(huán)類藥物的推廣及惡性腫瘤患者生存期的顯著延 長，該類藥物的使用越來越廣泛。因此，其相關的心臟毒性在將來會顯得尤為重要。意環(huán)類藥物不 再是像過去一樣僅用于有遠處轉移的腫瘤患者，而是越來越多的用于預期壽命較長患者的輔助化 療。同時，意環(huán)類

24、藥物現(xiàn)在被用于與新化療藥（如紫杉烷類）合用，或者作為生物制劑（如曲妥單 抗）的序貫用藥，而這些藥物本身即具有心臟毒性。雖然臨床心臟毒性與慈環(huán)類藥物的累積劑量高度相關，但目前研究表明，亞臨床心肌損害可以從初次給藥開始。高劑量阿霉素（400-450 mg/m2）會在很大一部分患者中 （41%）引起臨床CHF32;在更高的累積劑量下，出現(xiàn)心臟毒性的比例會更高（劑量為700 mg/m2時為48%） 2。但是，一項近期的回顧性分析認為，即便給予低劑量阿霉素（400 mg/m2）,也會有5%的患者出現(xiàn)CHF,且這一比例隨著隨訪時間延長可能會更高2。還有證據(jù)表明，盡管不是很常見，在阿霉素累積劑量v300 m

25、g/m2時也會出現(xiàn)臨床心臟損害2。也有單劑量給予阿霉素50 mg/m2出現(xiàn)CHF的報告10。在接受化療的多種實體腫瘤患者中，右雷佐生被證實可以降低蒽環(huán)類藥物介導的心臟毒性，這使得患者可以安全的接受更高累積劑量的化療2 。一些隨機試驗表明，右雷佐生不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤效果15,30-32 。右雷佐生的毒性主要為血液學毒性，其在按推薦劑量使用時輕微且無臨床相關性 31,32 。右雷佐生在將來可能被廣泛應用為心臟保護藥物，其中一些領域的研究正在進行，如應用于不同患者群體（如老年或兒童患者） ，應用于不同腫瘤類型，或者與非蒽環(huán)類藥物合用。但是，右雷佐生理想的給藥方案尚待建立。蒽環(huán)類藥物在單劑量給藥

26、后，一般可能需要幾天的時間才引起心臟損害，可右雷佐生目前是在蒽環(huán)類藥物給藥前的 30 分鐘，經 15 分鐘的靜脈滴注單次給藥，其半衰期相對較短（ 140 分鐘） 38 。 一項可行性研究證明了持續(xù)滴注右雷佐生長達96 小時的可能性36 。目前還需要其他研究來進一步證實這是否可以增強其心臟保護作用。我們的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在接受以蒽環(huán)類藥物為主化療且主要為輔助化療的乳腺癌患者中，如果配合使用右雷佐生， 臨床 CHF 的發(fā)生率為 1.57%。 相似的結果見于其他幾項有關右雷佐生的研究，其 CHF 的發(fā)生率為1.4%到 7.3% ， 取決于蒽環(huán)類藥物的累積劑量39 。 這一發(fā)生率遠低于未使用右雷佐生的

27、患者組33。雖然我們沒有客觀的測量本組患者的LVEF,但出現(xiàn)臨床 CHF的患者V 2%,這提示蒽環(huán)類藥物導致的心肌病發(fā)生率很低。此外，由于某些患者可能由于其他獨立因素導致CHF ，我們推測由蒽環(huán)類藥物介導的心衰發(fā)生率可能更低。值得注意的是，這一結果是建立在單中心患者數(shù)據(jù)基礎上的回顧性研究，所有患者的治療和監(jiān)測均按照臨床常規(guī)進行，沒有混淆變量的對照。因此，不能由此認定合用右雷佐生有利于蒽環(huán)類藥物的治療。但是，這些數(shù)據(jù)由單中心獲得并記錄于計算機病例管理系統(tǒng)，這使其具有高度穩(wěn)定性和可靠性。這一研究對低CHF 發(fā)生率提供了數(shù)據(jù)支持。而且，我們注意到 5 例檢出 CHF 患者的中位隨訪期（ 52 個月）

28、長于全部患者的中位隨訪期（ 35 個月） 。這有力的支持了這一假設，即接受蒽環(huán)類藥物治療患者的心臟損害可能比預期出現(xiàn)損害的時間更晚發(fā)生。缺少化療過程中和化療后的專業(yè)儀器診斷數(shù)據(jù)是本研究的另一缺陷。但是，這些診斷試驗在臨床試驗以外不是常規(guī)進行。而且，目前對于蒽環(huán)類藥物介導的心臟毒性反應的最佳定義和其理想監(jiān)測手段尚未取得共識。因此，本研究提供的初步臨床評估在日常實踐中具有可接受性和可行性。結論對于腫瘤科醫(yī)生來講， 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性越來越重要。 但是， 其真實的發(fā)生率可能被低估；右雷佐生可能尚未被作為一種心臟保護藥物充分使用。盡管仍然需要數(shù)據(jù)在全部類型腫瘤和不同治 療方案下進一步檢驗右雷佐生的效

29、果，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已然提示了在更廣泛領域使用右雷佐生的可能性。據(jù)我們所知，目前尚無使用蒽環(huán)類藥物為主進行輔助化療，并配合使用右雷佐生的相關文獻。我們認為在本研究的基礎上，有必要進行有關右雷佐生在輔助化療中遠期效果的隨機對照臨床試驗。致謝Wolters Kluwer 健康醫(yī)學交流協(xié)會為本文提供了編輯支持。本文作者沒有與本研究相關內容的 利益沖突。參考文獻1. Muggia FM, Green MD. New anthracycline antitumor aruibiotics. Crh Rev Oncol Hemaiol 1991; 11 (1): 43*642. Swain 5Ml Whaley

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