膿毒癥：感染性MODS的預(yù)防

1、膿毒癥：感染性MODS的預(yù)防    近年，在危重病急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，國(guó)內(nèi)外熱衷于多器官功能障礙綜合征(MODS)的研究，1991年ACCP/SCCM在美國(guó)芝加哥聯(lián)合召開(kāi)的國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)上強(qiáng)調(diào)了全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)與MODS的相互關(guān)系。誠(chéng)然，感染及非感染因素均可誘發(fā)SIRS。迄今，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)公認(rèn)，感染引發(fā)的SIRS即膿毒癥(sepsis)。MODS的致病因素多種多樣，無(wú)可爭(zhēng)議，感染是其中的主要者。故此，早期防治膿毒癥對(duì)預(yù)防感染性MODS的發(fā)生具有重要意義。 1膿毒癥的流行病學(xué) 根據(jù)1996年第20版希氏內(nèi)科學(xué)的記載，膿毒癥在美國(guó)是非上報(bào)的病種，并且膿

2、毒癥的死亡都?xì)w類(lèi)到各種感染性原發(fā)性疾病之中，故此，沒(méi)有流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)也如是。僅據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年約有膿毒癥患者40萬(wàn)人，20萬(wàn)人發(fā)生膿毒癥休克，其中有10萬(wàn)人死亡。膿毒癥的發(fā)病每年有繼續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，其原因是人口的老齡化，介入性治療及有創(chuàng)性監(jiān)護(hù)增多，濫用抗生素使耐藥菌增多，腫瘤、糖尿病、化療、放療、免疫抑制劑的應(yīng)用，以及醫(yī)院內(nèi)的感染增多等。膿毒癥感染的入侵部位主要有泌尿道、胃腸道、呼吸道以及皮膚。根據(jù)國(guó)外多家大醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)，最常見(jiàn)的致病菌主要有：大腸桿菌、綠膿桿菌以及Klebsiella肺炎桿菌等。 2關(guān)于膿毒癥、重癥膿毒癥及膿毒癥休克的診斷問(wèn)題 2.1膿毒癥的診斷：根據(jù)1991年ACCP/SC

3、CM確定的定義：感染引發(fā)的全身炎性反應(yīng)，具備下列4項(xiàng)中的2項(xiàng)，診斷即可成立。體溫38或36；心率90次/min；呼吸頻率20次/min或PaCO24.27kPa(1kPa=7.5mmHg)；WBC12×109L或4×109L，中性桿狀核粒細(xì)胞(末成熟細(xì)胞)0.10。 2.2重癥膿毒癥的診斷：根據(jù)我們的臨床實(shí)踐體會(huì)，除上述者以外，還應(yīng)具備低灌注、高代謝及啟動(dòng)凝血功能異常的臨床表現(xiàn)，故此，重癥膿毒癥的診斷除具備膿毒癥的4項(xiàng)中的2項(xiàng)以外，還應(yīng)具備下述6項(xiàng)中的2項(xiàng)診斷方可成立。低氧血癥(PaO2/FiO240.00kPa)；少尿(0.05mlkg1h1)連續(xù)2小時(shí)；乳酸酸中毒(2m

4、mol/L)；血小板減少(100×109L)及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(正常對(duì)照組2s以上)；空腹血糖6.4mmol/L；意識(shí)改變(興奮、煩躁或嗜睡)。 2.3膿毒癥休克的診斷：收縮期血壓12.00kPa，在充分補(bǔ)液的情況下低血壓不能糾正，或比原水平下降5.33kPa，同時(shí)有低灌注的臨床表現(xiàn)。 3膿毒癥的病理生理 感染啟動(dòng)了宿主的炎性反應(yīng)，造成膿毒癥的臨床綜合征。這種反應(yīng)既有有利的方面，也有有害的方面。單核巨噬細(xì)胞的活化，既可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)殺滅細(xì)菌的能力，排除細(xì)菌的侵襲，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；也可通過(guò)毒素與單核巨噬細(xì)胞受體的相互作用，使之分泌腫瘤壞死因子(TNF)及白細(xì)胞介素1(IL1)等炎性介質(zhì)，

5、體內(nèi)有完善的細(xì)胞因子平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，可以防止發(fā)生危害。感染可通過(guò)有效的抗生素治療以及對(duì)感染病灶的手術(shù)清除得到有效的控制；如若炎癥反應(yīng)也被同時(shí)控制，膿毒癥的進(jìn)展即可被阻斷，從而治愈。相反，感染已被控制，由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)未被控制，膿毒癥即可從輕到重的繼續(xù)發(fā)展。 跨越了過(guò)去的幾十年，人們對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已從微生物學(xué)的觀點(diǎn)轉(zhuǎn)到分子生物學(xué)的觀點(diǎn)即毒素與細(xì)胞因子的作用。毒素中的外毒素在多數(shù)情況下不造成組織損傷，但也有一些例外，如破傷風(fēng)、肉毒桿菌、金黃色葡萄球菌(金葡菌)中毒性休克綜合征、金葡菌痂皮綜合征等。 近年的臨床實(shí)踐證明，G菌感染引發(fā)的內(nèi)毒素釋放及腸源性?xún)?nèi)毒素易位進(jìn)入血循環(huán)中是啟動(dòng)膿毒癥的主要

6、毒素。近年研究?jī)?nèi)毒素敏感株小鼠(C3H/HeN)及內(nèi)毒素耐受株小鼠(C3HHeJ)對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素是通過(guò)誘導(dǎo)體內(nèi)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮毒性作用。理由是：用內(nèi)毒素攻擊動(dòng)物，可以導(dǎo)致多種急性危重病的發(fā)生，如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性腎功能衰竭、中毒性腸麻痹、休克以及MODS；用炎性介質(zhì)(如TNF、IL1等)攻擊動(dòng)物，同樣可以出現(xiàn)上述的急性危重?。粍?dòng)物用內(nèi)毒素攻擊前，預(yù)先用單克隆或多克隆抗體阻斷炎性介質(zhì)的釋放，此后給予內(nèi)毒素攻擊， 上述的急性危重病可不出現(xiàn)。以上闡明了內(nèi)毒素的致病是間接的作用，炎性介質(zhì)的致病是直接的作用。 內(nèi)毒素存在于G菌的外膜上，它的

7、完整分子包含3個(gè)部分：0特異鏈；核心多糖；類(lèi)脂A。0特異鏈的結(jié)構(gòu)是內(nèi)毒素分子中最易發(fā)生變化的部分，不同菌型的0特異鏈不同，因此它的抗原具有菌型的特異性。核心多糖由0特異鏈的外核部分和連接類(lèi)脂A的內(nèi)核部分組成，它在內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)中起到連接多糖與類(lèi)脂A的作用。類(lèi)脂A是內(nèi)毒素分子中最穩(wěn)定的部分，對(duì)人體健康的危害最大。0特異鏈和核心多糖注入動(dòng)物體內(nèi)均不引起膿毒癥的病理反應(yīng)，而類(lèi)脂A可以啟動(dòng)與膿毒癥有關(guān)的宿主反應(yīng)。 給人或動(dòng)物注射內(nèi)毒素均可復(fù)制出膿毒癥反應(yīng)。膿毒癥患者的血液中有內(nèi)毒素存在，并且內(nèi)毒素水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但是并非全數(shù)膿毒癥患者都能檢測(cè)出有內(nèi)毒素血癥。這是因?yàn)椋后w內(nèi)有豐富的巨噬細(xì)胞(

8、有些依靠偽足自由移動(dòng)，如肺泡巨噬細(xì)胞、腹膜巨噬細(xì)胞；有些固定在組織內(nèi)，如肝臟的枯否氏細(xì)胞、小腸及結(jié)腸的巨噬細(xì)胞)。在膿毒癥發(fā)病的過(guò)程中，內(nèi)毒素血癥可被巨噬細(xì)胞完全清除或大部分清除，因而不能測(cè)出。內(nèi)毒素在血循環(huán)中的半衰期很短，隨機(jī)采血可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)峰值時(shí)間。內(nèi)毒素既可在循環(huán)血中游離存在，也可與組織細(xì)胞結(jié)合，如若絕大部分已與組織細(xì)胞結(jié)合，則循環(huán)血中不能測(cè)出。 內(nèi)毒素在pmol或nmol水平即能使巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞激活，目前發(fā)現(xiàn)在調(diào)控內(nèi)毒素的機(jī)制中，脂結(jié)合蛋白(LBP)膜結(jié)合CD14(mCD14)、可溶性CD14(sCD14)具有關(guān)鍵性作用。LBP主要由肝細(xì)胞合成，正常情況下水平很低，在膿毒癥應(yīng)激狀態(tài)

9、時(shí)，含量明顯升高，故為急性期反應(yīng)蛋白，內(nèi)毒素進(jìn)入體內(nèi)迅速形成內(nèi)毒素LBP復(fù)合物，使內(nèi)毒素易于附著在巨噬細(xì)胞的表面，促使巨噬細(xì)胞大量釋放炎性介質(zhì)(主要是TNF及IL1)。mCD14位于單核巨噬細(xì)胞及PMN髓樣細(xì)胞表面，mCD14是內(nèi)毒素LBP復(fù)合物的受體，mCD14與內(nèi)毒素LBP復(fù)合物結(jié)合后，即激發(fā)單核巨噬細(xì)胞使之分泌TNF，IL1、6、8等炎性介質(zhì)。sCD14是調(diào)控內(nèi)毒素激活內(nèi)皮細(xì)胞的重要介質(zhì)，可使內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)增多，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌TNF，IL6、8等，并激活內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血因子，促使微血管內(nèi)凝血的發(fā)生。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈內(nèi)注入TNF即可導(dǎo)致發(fā)燒，厭食，嗜睡，血壓下降，代謝性酸中毒，白

10、細(xì)胞增多或減少(依據(jù)劑量的大小)，血漿白蛋白減少，肝臟急性期蛋白增加(如AmyloidA蛋白)，毛細(xì)血管滲漏以至死亡。大量的實(shí)驗(yàn)研究一致認(rèn)為，TNF是膿毒癥發(fā)病的重要介質(zhì)。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注入IL1，可引發(fā)相同的表現(xiàn)。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注入內(nèi)毒素，血漿內(nèi)TNF水平在60分鐘時(shí)急驟上升，90分鐘時(shí)達(dá)峰值。血漿內(nèi)IL1水平可于180分鐘上升到峰值。同時(shí)將TNF及IL1經(jīng)靜脈輸給動(dòng)物，可以迅速出現(xiàn)膿毒癥休克，提示二者有協(xié)同作用。許多其他介質(zhì)也可以激活膿毒癥，但阻斷TNF或IL1二者之一，膿毒癥反應(yīng)即可不出現(xiàn)，它闡明了TNF及IL1是激發(fā)膿毒癥反應(yīng)的關(guān)鍵性引發(fā)物。TNF及IL1可以誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要是IL8。IL8可以促使PMN活化并互相集聚，并與其他粘附分子互相作用，使PMN在血管內(nèi)皮細(xì)胞上集聚，造成微循環(huán)障礙和臟器功能損害。體內(nèi)的研究證明，少量IL1即能激發(fā)產(chǎn)生大量的IL8。人和動(dòng)物體內(nèi)均有完善的平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，在TNF及IL1分泌的同時(shí)也有抗細(xì)胞因子產(chǎn)生，如IL1受體拮抗劑可溶性受體，以及IL4、IL10等抗炎性細(xì)胞因子，IL4及IL10有抑制或減少TNF及IL1分泌的作用。 4膿毒癥治療的展望 盡管近30年以來(lái)，抗生素一代一代