阿爾茨海默病臨床藥物治療

1、阿爾茨海默病臨床藥物治療    【關(guān)鍵詞】  阿爾茨海默??；病理機(jī)制；乙酰膽堿酯酶；自由基；細(xì)胞代謝         阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性疾病，臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能喪失（癡呆綜合征），及非認(rèn)知功能損害（精神癥狀）。隨著人口老齡化的快速發(fā)展，AD的發(fā)病率正日益增高，已成為危及老年人生命的第四大病因。有研究表明1，在65 a74 a患病率為3%，75 a84 a為19，85 a為47%。目

2、前，全世界約有1700萬2500萬AD患者。我國AD患者已超過500萬。1 阿爾茨海默病的神經(jīng)病理機(jī)制AD的標(biāo)志性病理學(xué)特征是患者腦內(nèi)存在老年斑（senile plaque）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofidrillary tangles）以及選擇性神經(jīng)元死亡。受影響的區(qū)域主要有額、頂和顳葉大腦皮層，特別是顳葉內(nèi)部的內(nèi)鼻區(qū)（entorhinal region）和海馬，包括Meynert基底核等基底前腦處。大量神經(jīng)元被破壞導(dǎo)致乙酰膽堿（Ach）含量減少和膽堿乙?；福╟holine acetyltransferase）活性減低，使膽堿能投射通路中的膽堿能神經(jīng)元的選擇性喪失。其它神經(jīng)核團(tuán)如藍(lán)斑和中腦

3、縫核的神經(jīng)元病損后，可分別導(dǎo)致去甲腎上腺素（NE）和5羥色胺（5HT）的缺失。神經(jīng)元的喪失及神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能障礙等。老年斑的核心成分是淀粉樣蛋白（amyloid protein，）。是由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚集后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，特別是42（具有42個(gè)氨基酸長度），因其能形成不溶解的毒性細(xì)纖維，集聚形成具有神經(jīng)毒性的褶薄片結(jié)構(gòu)，是AD患者腦內(nèi)老年斑周圍神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。是淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid protein precursor，APP）的酶解產(chǎn)物，APP是一組分子量更大的具有受體樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白，它可經(jīng)三種不同的蛋白酶參與而生成不同的APP亞

4、型。APP在分泌酶（asecretase）作用下，生成含部分序列的分泌性APP（secretory APP，a APPs）和羧基端片段，a APPs跨膜分泌后可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，故分泌酶能夠阻止的形成。APP也可在分泌酶（secretase）作用下，生成 APPs和含有結(jié)構(gòu)的羥基端片段，該片段在分泌酶（secretase）的作用下，在片段的羧基端水解，生成并釋放至細(xì)胞外。神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的另一病理特征，它是由對稱螺旋絲（paired helial filaments,PHFs）在神經(jīng)元內(nèi)互相纏結(jié)積累而成，是由高度磷酸化tau蛋白（PHFtau）組成。tau蛋白是一種微管蛋白相關(guān)蛋白，在細(xì)胞中

5、促進(jìn)微管形成和維持微管的穩(wěn)定性。但在神經(jīng)纖維纏結(jié)中，tau蛋白被異常磷酸化，從而改變了其生化性質(zhì)和對蛋白酶的敏感性，失去結(jié)合微管蛋白的能力，使微管的形成和穩(wěn)定性發(fā)生障礙，是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因。目前研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（CSF）中PHFtau水平升高，而腦血管病所致的血管性癡呆（vascular dementia,VD）和額顳葉癡呆患者CSF中PHFtau水平正常，Lewy體癡呆患者也正常，因此在臨床診療中檢測患者CSF中PHFtau水平是否升高，有望成為AD的實(shí)驗(yàn)室輔助診斷2。2 阿爾茨海默病的遺傳相關(guān)因素遺傳性AD大多60 a發(fā)病，與編碼APP、早老素1、早老素2（presenil

6、in1,2）等蛋白基因的突變有關(guān)。早老素1基因突變可影響APP的加工，使生成增加，同時(shí)能與糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase GSK3b）的相互作用發(fā)生改變，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，形成老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。而散在性AD和某些家族性AD的研究發(fā)現(xiàn)，各種血管危險(xiǎn)因素，尤其是血脂代謝紊亂在AD的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。載脂蛋白E（apolipoprotein E）的基因異常，尤其是載脂蛋白E4等位基因頻率明顯增高，影響膽固醇的儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，造成高膽固醇血癥，增加AD的發(fā)生率。推測血清膽固醇升高可導(dǎo)致腦動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，加速動(dòng)脈粥樣硬化，降低腦

7、血流量，影響腦代謝，從而增加認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險(xiǎn)性，同時(shí)高膽固醇血癥可能影響神經(jīng)細(xì)胞的淀粉樣前體蛋白的代謝，加速的沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，加速AD的發(fā)生發(fā)展過程3。3 阿爾茨海默病的藥物治療由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級活動(dòng)，減輕疾病過程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。3.1 膽堿能藥物 基于“膽堿腦功能低下”假說，目前認(rèn)為，老年性癡呆

8、患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會(huì)催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神經(jīng)信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動(dòng)劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑。是1993年第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)上市的AD治療藥物，為非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進(jìn)Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，

9、但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。商品名為安理申，為選擇性非競爭性可逆的第二代AchE抑制劑，屬于芐基哌啶類化合物，選擇性很強(qiáng)，在腦組織內(nèi)作用最敏感的區(qū)域是皮質(zhì)和海馬回，因此可極大地減輕膽堿能缺乏導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能缺陷，還能增加整個(gè)腦血流量；減輕淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用；減輕自由基導(dǎo)致的神經(jīng)變性4。給藥后3 h5 h達(dá)最大血藥濃度，半衰期為70 h80 h，初始劑量5 mg·d-1，最大劑量10 mg·d-1。其經(jīng)肝臟代謝，不良反應(yīng)多于給藥時(shí)出現(xiàn)，維持治療階段較少見，主要有惡心、嘔吐、腹瀉，對于嚴(yán)重哮喘、心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩者應(yīng)慎重。短期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥可改善認(rèn)

10、知功能和總體功能，無嚴(yán)重不良反應(yīng)5。長期臨床試驗(yàn)表明，多奈哌齊（10 mg·d-1）緩解認(rèn)知功能損害的治療作用可持續(xù)1 a，2 a后則無明顯作用6，也有研究表明其治療作用可維持4.9 a5。其長期效用尚需進(jìn)一步研究。商品名為艾斯能，是非競爭性氨基甲酸類膽堿酯酶抑制劑，也是丁酰膽堿酯酶抑制劑。給藥后0.5 h2 h達(dá)最大血藥濃度，T12為2 h，但在腦組織內(nèi)對膽堿酯酶的抑制作用可達(dá)9 h。能選擇性的抑制大腦皮質(zhì)和海馬的AchE，對于皮質(zhì)小腦通路和紋狀體通路的影響較小，可避免抑制呼吸中樞和產(chǎn)生錐體外系癥狀。該藥不依賴肝細(xì)胞色素P450酶系代謝，極少發(fā)生藥物互相作用，未見肝臟毒性報(bào)道。艾斯

11、能不僅可改善輕中度AD患者的臨床表現(xiàn)，而且對晚期重癥AD療效更顯著7。開始劑量為4 mg·d-1，間隔2 w逐漸加量至12 mg·d-1。常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀及昏睡、疲勞等。為第二代可逆性競爭性AchE抑制劑，又是煙堿受體調(diào)節(jié)劑，具有雙重作用。其選擇性高，對神經(jīng)元中的AchE抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶活性的50倍?？娠@著改善AD患者的認(rèn)知功能，維持日常生活能力和行為8?？诜笱庍_(dá)峰時(shí)間為2 h，T12為5 h6 h?？诜┝?0 mg60 mg·d-1·Tid，吸收快、耐受性好。未見肝臟毒性，主要不良反應(yīng)為惡心、心動(dòng)過速、失眠等。3.2  美金剛（Memantine） 是谷氨酸受體低中毒親和力的非競爭性拮抗劑，2002年在歐洲開始用于AD的臨床治療，2003年11美國FDA月批準(zhǔn)其臨床使用。美金剛具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用，不僅對輕度AD有效，并且能顯著改善重度癡呆的臨床癥狀，在和AchE抑制劑合用時(shí)，可顯著增加療效。具有很好的耐受性。3.3 抗氧化劑 氧化自由基被認(rèn)為參與AD腦細(xì)胞死亡過程。自由基引起沉積，與神經(jīng)膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程，造成自由基釋放。神經(jīng)