胰島素樣生長因子

1、胰島素樣生長因子            胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors, IGFs)從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有40多年了。其中的IGF-最早曾被稱為硫化因子，后來又稱之為生長介素。胰島素樣生長因子參與體內(nèi)幾乎每個器官的生長和功能。 一、IGFs基礎(chǔ)生化和生理作用 胰島素樣生長因子家族有三種肽類激素(或生長因子)：胰島素(Ins)、IGF-、IGF-。人類IGF-基因位于12號染色體，IGF-基因位于11號染色體。人體內(nèi)許多組織可以合成、分泌I

2、GFs，但循環(huán)中的IGFs則主要是由肝臟分泌的。IGF-是70個氨基酸的單鏈多肽，分子量7649，和胰島素原有50%的序列相同。但和胰島素不同的是，它在循環(huán)中仍保留相應(yīng)于胰島素C肽的那部分，并有一延長的羧基端。胰島素的半衰期是幾分鐘，循環(huán)中的濃度在pmol水平；IGF-在循環(huán)中的濃度在nmol水平(人約為25nmol/L)。IGF-和IGF-有70%的序列相同，人血清中的濃度更高(約100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游離的，其余都和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)結(jié)合，這種蛋白調(diào)節(jié)IGF

3、s作用的發(fā)揮。在人腦、血小板、子宮、胎兒和牛奶中還存在一種短鏈IGF-，它的N端較正常IGF-少3個氨基酸，這樣它和IGFBP的結(jié)合力降低，其生物學(xué)活性比正常IGF-要大。 IGFs通過IGF受體起作用。IGF受體有3種：IGF-受體、IGF-受體和IGF/Ins雜合受體。IGF-受體基因位于15號染色體，結(jié)構(gòu)和胰島素受體的結(jié)構(gòu)相似：是由2個亞基(706個氨基酸，相對分子質(zhì)量約140000)和2個亞基(626個氨基酸，相對分子質(zhì)量約95000)通過二硫鍵連接而成的四亞基結(jié)構(gòu)。亞基位于細胞外，是配體結(jié)合部位，對IGF-的親和力較高(Kd 0.21.0nmol/L)，對IGF-的親和力要低215倍

4、，對胰島素的親和力則要低1001000倍。亞基包括兩部分：跨膜部分和細胞內(nèi)部分；細胞內(nèi)部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，當(dāng)受體和配體結(jié)合后，該部分結(jié)合并激活胰島素受體底物-(insulin receptor substrate- IRS-)，IRS-再和細胞內(nèi)其它傳遞信息的物質(zhì)作用，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。IGF-受體(也是6-磷酸甘露糖的受體)和IGF-受體不同，它是單條肽鏈結(jié)構(gòu)，且無內(nèi)在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-受體對IGF-的親和力很高(Kd 0.0170.7 nmol/L)，對IGF-的親和力要低500倍，幾乎不結(jié)合胰島素。它介導(dǎo)IGF-的攝取和降解，至于是否具有信息傳導(dǎo)作用，目前還不清楚。

5、IGF/Ins雜合受體，能和胰島素及IGF-結(jié)合，對IGF-的親和力和IGF-受體相似，對胰島素的親和力則要低1550倍，它在體內(nèi)到底有何作用仍不清楚。兩種IGFs大多和IGF-受體結(jié)合，在濃度較高時，胰島素和IGFs在各自受體間有交互作用。激活胰島素受體和IGF-受體在細胞內(nèi)引起相似的初始反應(yīng)。然而，胰島素主要調(diào)節(jié)代謝而IGFs主要調(diào)節(jié)生長和分化，這些激素在細胞內(nèi)引起生物效應(yīng)的最后通路仍不清楚。 本世紀(jì)80年代中期到90年代初，成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它們的氨基酸序列，它們有35%的序列是相同的1。最近又發(fā)現(xiàn)了至少四種IGFBP(IGFBP7-10)，它們和IGF的親和力較前幾種

6、IGFBP要低。IGFBP主要作用有：(1)調(diào)節(jié)IGFs的作用；(2)在特定的細胞基質(zhì)中儲存IGFs；(3)不依賴IGF而發(fā)揮作用1。IGFBP主要在肝臟合成，只和IGFs結(jié)合，而不和胰島素結(jié)合。IGFBP中，IGFBP-3結(jié)合血清中75%80%的IGFs。 某些IGFBP和胰島素樣生長因子的親和力要比IGF受體更強，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP對IGFs的親和力，增加游離IGFs濃度，這樣IGFs和IGF-受體結(jié)合也隨之增加，其生物學(xué)作用便也增加。 IGFs是胚胎發(fā)育中必須的。它在胚胎發(fā)育過程中所起的作用比生長激素還重要。在兩細胞階段就能檢測到IGF-及其受體。

7、它是著床 前的最重要的生長因子。生長激素或生長激素受體基因突變時，胚胎發(fā)育僅稍微遲緩，而IGF-基因突變的小鼠胚胎發(fā)育嚴(yán)重滯后。1996年，Woods等2報道了一例IGF-基因缺失的純合子男孩，胚胎發(fā)育嚴(yán)重滯后，出生體重1.4Kg(比正常均值低5.4s)，身長37.8 cm(比正常均值低3.9s)。出生后IGF-對調(diào)節(jié)生長有重要作用，而IGF-的生理作用還不清楚。 GH/IGF-軸正常時：生長激素通過肝臟生長激素受體促進肝臟IGF-基因的表達從而促進IGF-的合成和釋放；IGF-反饋抑制垂體生長激素的釋放。血清IGF-的濃度和血清生長激素水平在24小時內(nèi)大致平行。肝臟如何調(diào)節(jié)IGF-的合成仍不

8、清楚。IGF-能促進細胞增殖、分化、成熟，并可抑制細胞凋亡；介導(dǎo)生長激素的大部分作用；促進生長和合成代謝；并且有降低血糖、調(diào)節(jié)免疫等作用。 器官、組織局部也可產(chǎn)生IGFs。它們通過自分泌、旁分泌的方式發(fā)揮作用。這種局部的IGFs在腎臟、骨胳和神經(jīng)等器官、系統(tǒng)有著重要作用。在腎臟，IGF-擴張微阻力血管、增加腎小球濾過率、增加腎小管鈉、磷的吸收。動物試驗發(fā)現(xiàn)：IGF-在慢性腎衰可延緩腎衰進展；在急性腎衰，能加速腎功能的恢復(fù)3。 局部IGFs僅部分地受生長激素調(diào)節(jié)。骨中IGF-的產(chǎn)生受GH、甲狀旁腺素(PTH)和性激素調(diào)節(jié)。而在生殖系統(tǒng)，性激素是局部IGF-生成的主要調(diào)節(jié)因子。 二、病理狀態(tài)下IG

9、F系統(tǒng)的改變 1.IGF-：多種因素如年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)和生長激素的釋放都影響血清IGF-濃度。出生時，其濃度是低的，在兒童和青春期逐漸增長，20歲以后開始下降。這些變化和GH的釋放是平行的：GH不足時，血清IGF-濃度降低，而GH分泌過多時，IGF-濃度增高。盡管肢端肥大癥的臨床特征和血清IGF-濃度并非緊密相關(guān)，但測定血清IGF-在診斷GH不足和肢端肥大癥仍是有用的。 營養(yǎng)狀態(tài)影響IGF-濃度，它是循環(huán)和組織IGFs系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子4。空腹和營養(yǎng)不良時，盡管生長激素正?；蛏?，但血清IGF-水平降低，肝臟、腸道等組織IGF- mRNA及IGF-水平降低。這是由GH抵抗、IGF-基因轉(zhuǎn)錄和翻譯缺陷及mRNA不穩(wěn)定等引起的。進食和營養(yǎng)狀態(tài)的改善能恢復(fù)IGF-水平。營養(yǎng)狀態(tài)影響生長激素和IGF-的治療作用。在其它狀態(tài)，如嚴(yán)重創(chuàng)傷和敗血癥時，也有GH抵抗，此時血清IGF-濃度也降低。 在1型、2型糖尿病，GH/IGF-軸是異常的，GH增高、IGF-降低5。在1型糖尿病，肝臟對GH抵抗，肝臟IGF-產(chǎn)生減少；而同時IGFBP-生成增多，IGFBP-能結(jié)合并抑制IGF-發(fā)揮作用。這樣IGF-作用降低反饋性地引起了生長激素增高。GH釋放增多會通過拮抗外周組織胰島素的作用而加重高血糖。同時IGF-作用降低也導(dǎo)致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生長發(fā)育遲緩。在控制不佳的