驗(yàn)證中存在的主要問(wèn)題姜連閣

1、黑龍江省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)所黑龍江省食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)所姜連閣姜連閣20102010年年1 1月月驗(yàn)證中存在的主要問(wèn)題驗(yàn)證中存在的主要問(wèn)題藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行控制和管理的基本要求，以對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行控制和管理的基本要求，以確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品;并并最大限最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證驗(yàn)證:證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝證明任何操作

2、規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活的有文件證明的一系列活動(dòng)。動(dòng)。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證（PV）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的）應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。品。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行驗(yàn)證 清潔方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)

3、方法的靈敏度等因素。驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施；驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)有記錄并存檔。 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。對(duì)驗(yàn)證的目的認(rèn)識(shí)不明確，不知道為什么驗(yàn)證，所以驗(yàn)證方案沒(méi)有圍繞驗(yàn)證目的展開(kāi)，為了驗(yàn)證而驗(yàn)證，為了檢查而驗(yàn)證，應(yīng)驗(yàn)證而不驗(yàn)證的問(wèn)題。驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集不全，對(duì)數(shù)據(jù)沒(méi)有分析或分析不到位。驗(yàn)證與實(shí)際生產(chǎn)脫鉤，甚至出現(xiàn)了驗(yàn)證結(jié)果不支持現(xiàn)實(shí)際操作的現(xiàn)象?；蚨嗷蛏俅嬖隍?yàn)證方案的設(shè)計(jì)思路不清晰，內(nèi)容不全面，驗(yàn)證方法不合理，評(píng)價(jià)方法不合理，參數(shù)不完整的問(wèn)題。實(shí)際工作中的慣性較強(qiáng)，師傅傳徒弟。沒(méi)有搞清楚為什么。所有的驗(yàn)證均

4、應(yīng)涉及人員培訓(xùn)。各級(jí)文件規(guī)定的不一致，車間與廠級(jí)制度不符合。SOP規(guī)定的參數(shù)范圍，驗(yàn)證中未有全部覆蓋。驗(yàn)證結(jié)果不能支持SOP規(guī)定的參數(shù)。驗(yàn)證方案及SOP不完整，未規(guī)定下次的驗(yàn)證時(shí)間，對(duì)再驗(yàn)證周期未規(guī)定。應(yīng)增加：設(shè)備大檢修后應(yīng)再驗(yàn)證。變更供應(yīng)商時(shí)應(yīng)再驗(yàn)證。驗(yàn)證方案中未規(guī)定具體取樣點(diǎn)。取樣方法的選擇：淋洗水、擦拭。取樣時(shí)機(jī)和選擇，灌封人員手取樣不能消毒后進(jìn)行。放置方式不合理，貯存期間易滋生微生物。實(shí)際與驗(yàn)證周期不一致，滅菌周期無(wú)有效驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。 沒(méi)有滅菌壓力、溫度、時(shí)間、監(jiān)控點(diǎn)、取樣方法、取樣點(diǎn)等詳細(xì)描述，相應(yīng)記錄中缺少有關(guān)參數(shù)。注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證資料中缺少取樣點(diǎn)分布圖及取樣計(jì)劃。未建立微生物的行

5、動(dòng)或警戒限度，定期回顧水監(jiān)測(cè)結(jié)果/趨勢(shì) 源水的檢測(cè)數(shù)據(jù)不全 水的流速未進(jìn)行控制 未括季節(jié)變動(dòng) 未規(guī)定檢測(cè)的開(kāi)始時(shí)間及儲(chǔ)存和運(yùn)輸要求要求沒(méi)有對(duì)全部潔凈房間進(jìn)行塵埃粒子和沉降菌的監(jiān)測(cè)。沒(méi)有對(duì)百級(jí)層流進(jìn)行單向流測(cè)試及相鄰過(guò)濾器風(fēng)速均一性比較。沒(méi)有對(duì)臭氧消毒方法和效果進(jìn)行驗(yàn)證。只計(jì)算了潔凈區(qū)體積，未計(jì)算空調(diào)機(jī)箱和風(fēng)管體積。未進(jìn)行滅菌的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。未對(duì)熏蒸后室內(nèi)殘留量測(cè)試。親水性除菌過(guò)濾器在線滅菌時(shí)，不監(jiān)控內(nèi)外腔壓力。疏水性除菌過(guò)濾器未進(jìn)行驗(yàn)證。只規(guī)定更換、使用期限、不作起泡點(diǎn)檢測(cè)。未見(jiàn)疏水性除菌過(guò)濾器清洗滅菌的規(guī)定。除菌效果的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證中陽(yáng)性對(duì)照細(xì)菌濃度過(guò)高。壓縮空氣的驗(yàn)證：未記錄數(shù)據(jù)采集的具體過(guò)程

6、。終端過(guò)濾器未在線滅菌。未進(jìn)行溶出物檢查。未規(guī)定最大過(guò)濾批量及壓力、流量、濾速、過(guò)濾器兩側(cè)的壓差。灌封間沉降菌監(jiān)測(cè)未記錄具體監(jiān)測(cè)時(shí)間和地點(diǎn)。百級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)沉降菌監(jiān)測(cè)不時(shí)間完整。未對(duì)灌封間人員行為進(jìn)行規(guī)范。沒(méi)有用接觸法檢測(cè)滅菌后潔凈服表面菌。未明確擦拭面積。灌封器具清洗滅菌滅菌間隔時(shí)間長(zhǎng)。直接接觸藥液的工器具只用化學(xué)方式進(jìn)行消毒。驗(yàn)證用物質(zhì)為水，應(yīng)使用藥液進(jìn)行驗(yàn)證。溫度測(cè)定的探頭擺放位置不科學(xué)，不能完全反映，罐內(nèi)各點(diǎn)的溫度。未記錄升溫時(shí)間，未記錄罐內(nèi)壓力。驗(yàn)證用的樣品未記錄批號(hào)。未對(duì)滅菌柜探頭與相近的驗(yàn)證探頭進(jìn)行對(duì)比未對(duì)各時(shí)間的溫度情況進(jìn)行整理以證明符合性。D值測(cè)定未在實(shí)際藥液中。未做微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)

7、（生物指示劑）。陽(yáng)性對(duì)照菌加入量大。陽(yáng)性對(duì)照菌的培養(yǎng)基用量過(guò)大。無(wú)陽(yáng)性對(duì)照菌液的制備和配制的實(shí)際濃度的記錄。培養(yǎng)基選擇不合理。灌裝用培養(yǎng)基未模擬生產(chǎn)過(guò)程。灌裝數(shù)量少。最差情況（放置時(shí)間、灌裝時(shí)間，正常干擾換班、設(shè)備維修、速度，瓶子規(guī)格、人員、動(dòng)作）。未培養(yǎng)基靈敏度檢查（ 最好包括環(huán)境菌）未闡述在線滅菌的起始點(diǎn)，滅菌溫度和蒸汽壓力的監(jiān)控點(diǎn)，對(duì)純蒸汽進(jìn)口壓力未進(jìn)行控制。殘留物的檢測(cè)方法未進(jìn)行檢測(cè)限的考察。(UV中藥）檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。滅菌后不再檢測(cè)無(wú)滅菌效果驗(yàn)證資料。未對(duì)各溫段塵埃粒子均進(jìn)行驗(yàn)證。未注明清洗的超聲波功率。保溫段運(yùn)行時(shí)間相關(guān)參數(shù)未記錄。未在適當(dāng)時(shí)進(jìn)行內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)未對(duì)全部過(guò)程進(jìn)行物料平衡的計(jì)算。未對(duì)處方的增投量進(jìn)行驗(yàn)證。未進(jìn)行收率計(jì)算。物料平衡（Reconciliation）產(chǎn)品或物料理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。