影響因素試驗在藥物研發(fā)中的作用及其關注點

1、20061130 欄目 化藥藥物評價>>化藥質量控制 標題 影響因素試驗在藥物研發(fā)中的作用及其關注點 作者 成海平 高建青 霍秀敏 部門 正文內容 審評三部   成海平  高建青  霍秀敏    一、前言    作為穩(wěn)定性研究重要組成部分之一的影響因素試驗，在藥品研發(fā)過程中如處方組成合理性評價、質量研究中分析方法的可行性判斷、上市藥品包裝材料的選擇和貯藏條件的確定等方面起著重要作用，但目前影響因素試驗的重要性經常未得到足夠的認識，或甚至被忽視，如有的研發(fā)者把影響因素試驗當成了作業(yè)式的

2、任務而去完成，目的不明確；有的研發(fā)者對影響因素內容不甚了解，如在什么情況下應該進行凍融試驗、配伍試驗；更有的認為申報已有國家標準的藥品不需要進行影響因素試驗，等等。由于存在這些不正確、不合理的認識，使研發(fā)工作不到位，如處方組成不合理，加速試驗、長期試驗設計不科學等，給研發(fā)和審評帶來資源上的浪費和損失。因此，為了使研發(fā)者對影響因素試驗的目的和意義有充分的理解和認識，本文基于影響因素的目的，闡述影響因素試驗在藥物研發(fā)過程中的作用，著重分析目前已有制劑申報資料中經常存在的問題，并對影響因素試驗過程中的部分共性問題進行集中討論，以期給研發(fā)者有所參考。    二、影響因素試

3、驗的目的和類別    影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，其目的了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝的篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。    影響因素試驗除了通常進行的高溫、高濕和光照三個試驗外，必要時基于藥物性質、劑型特點、臨床用途等，還要進行凍融試驗、配伍試驗，進行低濕試驗，還要考察pH值、氧、低溫等試驗對藥物質量的影響。影響因素各種試驗均是從不同的角度、不同的層面考察和探討藥物的穩(wěn)定性，保證上市藥

4、品的質量穩(wěn)定。    三、影響因素試驗的作用和申報資料存在問題分析    1、影響因素試驗的作用    基于影響因素試驗目的，它主要有以下幾個方面的作用：    （1）可以了解藥物固有的穩(wěn)定性    眾所周知，原料藥進行影響因素試驗可以了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息。對于制劑來說，同樣可以了解原料藥制劑后的穩(wěn)定性，如乳膏劑中的輔料對主藥的保護程度，是否需要避光等信息。但制劑的影響因素試驗又區(qū)別于原料藥，常見的高溫、高濕或光照試驗對于部

5、分制劑可能沒有太大的實際意義，如小水針劑本身為水溶液，帶著玻璃安瓿包裝進行高濕試驗沒有意義，去了包裝考察高濕更沒有意義；乳膏本身為半固體制劑，沒有必要進行除去內包裝的高濕試驗。    （2）可以為處方工藝的篩選提供依據，驗證處方組成的合理性，生產工藝的可行性和穩(wěn)定性。    原料藥自身穩(wěn)定性特點在一定程度上決定了藥物的劑型，同時也決定了制劑的處方組成和生產工藝條件參數。例如，對于易氧化的原料藥，制劑時通常需加入抗氧劑或需通氮氣除氧；對酸堿敏感的原料藥，需確定合適的pH值范圍；對溫度敏感的原料藥，需選擇合適的滅菌方法和滅菌條件；特別是通

6、過影響因素試驗可以考察新處方主藥與輔料之間是否發(fā)生了相互作用，以及輔料之間是否發(fā)生了相互作用，等等。    （3）可以選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件。    影響因素試驗可以了解制劑受光、熱、濕、氧等因素的影響程度，從而根據制劑的穩(wěn)定性，選擇和確定包裝、貯藏條件，保證藥品質量的穩(wěn)定性。如對光敏感的制劑應采用能避光的材料制成內包裝，并在暗處貯藏；對高溫敏感的藥物，在貯藏過程中應避免接觸到高溫，    （4）為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據    如果影響因素

7、試驗結果表明，制劑在高溫60、40條件下樣品發(fā)生顯著變化，那么加速試驗的考察溫度不應采用常規(guī)的40條件而應適當降低溫度，長期試驗溫度也應作相應調整。如通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)注射用克拉維酸鉀對溫度敏感，那么有的研發(fā)者加速試驗采用25、長期試驗采用6，具有一定的合理性。    （5）可以了解藥物可能的降解途徑和降解產物，為分析方法的選擇提供依據。    藥物在放置過程中會發(fā)生降解，而影響因素試驗就是使藥物在一個劇烈的條件如高溫、光照等發(fā)生降解，考察藥物可能的降解產物，通過對降解產物的定性或定量，可以了解藥物的降解途徑。當然，檢測和定量全部降

8、解產物需要采用合適的分析方法，這也是判斷有關物質檢查方法可行性的依據，是其方法學研究中的重要組成部分之一。    以上系統(tǒng)分析了影響因素試驗在處方工藝、質量研究、上市時的包裝選擇和上市后的貯藏條件確定上的所起的作用，希望大家根據研究目的，確定需要進行的具體試驗，全面分析，綜合判斷，獲取信息，保證藥品的質量。但目前在審評過程中也經常發(fā)現(xiàn)影響因素試驗的設計、條件的設置等方面還存在著問題和不足，下面將舉例詳細說明。    2、制劑影響因素試驗存在問題的分析    如上所述，制劑的影響因素試驗需綜合藥物的性質、劑

9、型、臨床特點等，采用具體問題具體分析的方法，確定具體試驗項目、內容和條件，而采用簡單照搬方法是工作中經常犯錯誤的原因之所在，下面將審評工作發(fā)現(xiàn)的常見問題歸納如下：    （1）考察指標不全面    像性狀、有關物質、含量測定等直接反映藥物變化或降解情況的一般考察指標都會列入考察項目中，但與具體品種、具體劑型密切相關的關鍵指標卻往往被忽視、被丟失，這是試驗過程中經常發(fā)生的事情，需引起充分關注。如粉針通常在臨床上需與輸液配伍使用，而對于溶解度低的主藥，不檢查配伍后不溶性微粒是否符合要求。當與葡萄糖注射液進行配伍試驗時，未考察5羥甲基糠醛的

10、變化情況；易發(fā)生分子間、分子內縮合的藥物如內酰胺類藥，未考察聚合物含量如何變化；在進行低溫凍融試驗時，難溶性藥物有可能析出，但未考察主藥析出后的溶解情況；考察濕度對固體制劑片劑、膠囊和顆粒等影響時，不提供吸濕增重數據，從而不能了解水分的變化情況。    （2）試驗條件的設置不合理    如乳膏等半固體制劑，指導原則中已經明確說明宜采用30條件進行試驗，部分研發(fā)者仍采用常規(guī)的40條件，使乳膏劑有可能發(fā)生破乳，試驗失去意義。    （3）試驗過程中外界因素控制不嚴格    盡管在

11、進行一項影響因素試驗時控制外界因素的干擾難度大，但為了反映和達到試驗的目的，應采取適當的措施對外界干擾因素進行控制。而往往這方面考慮欠缺。如乳膏進行光照試驗時，應采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如蒸發(fā)、熔化所造成的影響最小。若不采取措施控制外界溫度，隨著光照時間的延長樣品的溫度升高，試驗結果不能反映光照對藥物的影響。    （4）影響因素試驗的種類設置不全面   影響因素試驗的種類很多，不同的試驗對保證藥品質量都起著重要作用。如難溶性藥物制成溶液劑時未進行低溫凍融試驗，就不能保證上市后的穩(wěn)定性；采用半通透性材料制成的包裝容器

12、盛裝液體時，不考察低濕條件下藥物的穩(wěn)定性，尤其是在變更包材的補充申請中常遇到的現(xiàn)象，。非PVC多層共擠膜包裝、盛裝液體制劑的塑料瓶等，它們均是采用半通透性材料制成內包裝，在穩(wěn)定性研究中不考察低濕條件下樣品的穩(wěn)定性，就不知道在低濕條件下水分是否透過容器發(fā)生丟失，主藥濃度是否變化。    （5）已有國家標準藥品不進行影響因素試驗    由于難以獲悉已批準上市藥品處方中輔料的具體種類和用量，因此申報品種的處方組成是否合理，工藝是否可行，如抗氧劑的保護程度，pH范圍的合理性等，均需通過影響因素試驗進行考察，判斷申報品種的處方工藝合理性。反之，

13、不進行影響因素試驗將會直接影響到已有國家標準藥品處方工藝的合理性。    四、共性問題的討論    1、關于試驗樣品包裝的選擇    進行影響因素試驗時帶不帶包裝應基于試驗的目的。不帶內包裝直接進行影響因素試驗是考察藥物固有的穩(wěn)定性，從而可以選擇合適的包裝材料和貯藏條件，同時篩選處方工藝的合理性；帶包裝是為了驗證包裝對藥品的保護程度，證明所選擇包裝的合理性。    一般地，影響因素試驗先采用不帶包裝進行試驗，但當實驗結果表明樣品不穩(wěn)定時，那么，需采用包裝，包括內包裝、外包裝，

14、以說明所用包裝材料是否合適。如果帶包裝進行影響因素試驗時表明樣品仍不穩(wěn)定，那么，需重新選擇包裝材料，或重新篩選處方工藝。在進行一項影響因素實驗時，有時為了排除其他因素的干擾，需帶包裝進行試驗。例如，做注射劑的強光照射試驗時，安瓿本身是透光的，可以不去除內包裝，這樣還可以防止氧氣對藥物的破壞（有些注射劑是需充氮以增加穩(wěn)定性），排除其它因素對試驗的影響。同樣西林瓶也是透光的，只要讓樣品受到強光照射（如倒放，不帶標簽），也可不去除內包裝?？傊?，做某一項影響因素試驗時，是否去除包裝，最終取決于試驗的目的。    2、關于配伍試驗考察時間、取樣點及檢測指標設置的考慮

15、0;   部分制劑，像小針、粉針在臨床上需與其它輸液配伍后使用，配伍后藥物是否發(fā)生了沉淀、聚集等，是否發(fā)生了主藥與輸液之間的相互反應，針對這些可能發(fā)生的情況，需進行配伍試驗，以考察藥物與輸液配伍后的穩(wěn)定性。    一般情況下，配伍試驗需考察8小時內樣品的穩(wěn)定性。取樣點的設置通常為0.5、1、2、4、6、8小時。如果樣品在4小時測定結果不穩(wěn)定，也就是發(fā)生了顯著變化，而2小時內穩(wěn)定，那么必須在說明書上明確注明，樣品應在配伍后2小時內滴完，以保證藥物的穩(wěn)定性，保證臨床用藥的安全。    部分水針劑、粉針主藥含量很低，進行

16、配伍試驗時，再稀釋到一定量溶媒中，含量更低，故建議采用檢測靈敏度較高的儀器進行含量測定。而不進行含量測定想通過其它指標進行控制含量是難以反映藥物質量的變化，因為在穩(wěn)定性考察指標中含量測定是非常重要的指標，它直接反應了藥品質量的變化。    3、關于低溫和凍融試驗的意義及兩者之間關系的認識    藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到較低的溫度，在這種條件下，藥品質量一旦發(fā)生變化，直接影響到臨床用藥的安全性。因此，低溫試驗、凍融試驗就是考察藥物在較低溫度條件下的穩(wěn)定性，從而在運輸、貯藏、使用過程中對外界條件的變化引起足夠的關注。例如，注

17、射劑在較低的溫度下有可能引起析晶，那么就需要進行低溫凍融試驗，考察藥品在較低溫度下的穩(wěn)定性。    進行低溫試驗或凍融試驗主要是根據藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到的溫度而確定。如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進行凍融試驗。    4、關于對溫度敏感藥物進行影響因素試驗的考慮    如果藥物在進行高溫60、40影響因素試驗時發(fā)生顯著變化，結果已經表明，樣品對溫度敏感，那么，沒有必要再繼續(xù)降低溫度進行影響因素試驗，而在進行加速試驗時就應該考慮在30或更低溫度條件下，長期試驗也應該選擇更低的溫度。    5、關于高溫和高濕兩種試驗設計的考慮    通常高溫包括60、40，高濕包括RH75%、90%，如果高溫60，高濕RH90%試驗結果表明，樣品穩(wěn)定，那么