顆粒劑生產(chǎn)技術(shù).總結(jié)

1、第二節(jié)顆粒劑生產(chǎn)技術(shù)學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目的通過本節(jié)的學(xué)習(xí)，完成顆粒劑基本知識(shí)的準(zhǔn)備，掌握制粒、顆粒劑質(zhì)量檢驗(yàn)技術(shù)，具備根據(jù)生產(chǎn)指令制備出合格顆粒劑的能力，并能對(duì)顆粒劑進(jìn)行質(zhì)量控制和檢驗(yàn)。為走向顆粒劑生產(chǎn)崗位奠定基礎(chǔ)，并為其他固體制劑的學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)。知識(shí)要求掌握顆粒劑的概念、特點(diǎn)、分類，常見的制粒工藝流程、制粒方法與特點(diǎn)、影響制粒的因素。熟悉顆粒劑生產(chǎn)質(zhì)量控制要點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目，常用物料及其性能。了解顆粒劑生產(chǎn)常用設(shè)備的結(jié)構(gòu)與使用。技能要求熟練掌握顆粒劑的生產(chǎn)工藝流程和制粒操作。學(xué)會(huì)正確評(píng)價(jià)顆粒劑的質(zhì)量；對(duì)制粒過程中出現(xiàn)不合格顆粒進(jìn)行分析，并提出解決方法；會(huì)對(duì)制粒所用輔料能初步進(jìn)行篩選與取舍。任務(wù)三、

2、顆粒劑的制備任務(wù)目標(biāo)1認(rèn)識(shí)顆粒劑2知道顆粒劑制粒目的和方法3會(huì)根據(jù)處方和制法制備合格的顆粒劑一、 認(rèn)識(shí)顆粒劑知識(shí)鏈接顆粒劑的發(fā)展簡史中藥顆粒劑是在湯劑、糖漿劑和酒劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種劑型，1990 年版中國藥典稱為沖劑，1995 年版改稱為顆粒劑。隨著提取、純化、制粒技術(shù)與設(shè)備的進(jìn)步及新輔料、包裝材料的應(yīng)用，中藥顆粒劑的質(zhì)量與藥效有了較大改善，成為近年來發(fā)展較快的劑型之一。 中國藥典2015 年版 ( 一部 ) 收載了 51 種，占總成方制劑的9。劑型之一。顆粒劑系指原料藥物與適宜的輔料混合制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。顆粒劑可分為可溶顆粒 （通稱為顆粒） 、混懸顆粒、 泡騰顆粒、 腸

3、溶顆粒、 緩釋顆粒和控釋顆粒等。混懸顆粒系指難溶性原料藥物與適宜輔料混合制成的顆粒劑, 臨用前加水或其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液 ;泡騰顆粒系指含有碳酸氫鈉和有機(jī)酸，遇水可放出大量氣體而呈泡騰狀的顆粒劑。 泡騰顆粒中的原料藥物應(yīng)是易溶性的，加水產(chǎn)生氣泡后應(yīng)能溶解。 有機(jī)酸一般用枸櫞酸、 酒石酸等 ; 腸溶顆粒系指采用腸溶材料包裹顆?；蚱渌m宜方法制成的顆粒劑,腸溶顆粒耐胃酸而在腸液中釋放活性成分或控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放，可防止藥物在胃內(nèi)分解失效，避免對(duì)胃的刺激; 緩釋顆粒系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的顆粒劑 ; 控釋顆粒系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速釋放藥物的顆粒劑。二

4、、制備技術(shù)1顆粒劑制備的工藝流程備料粉碎與過篩混合制粒（干燥）整粒質(zhì)檢包裝。2顆粒劑制備的常用設(shè)備滾壓制粒機(jī)、擠壓式制粒機(jī)、高速攪拌制粒機(jī)、流化制粒機(jī)、噴霧制粒機(jī)。3顆粒劑制備方法及特點(diǎn)(一 )備料中藥顆粒劑的原料必須根據(jù)藥材及其有效成分的性質(zhì)、制備的顆粒劑的種類要求進(jìn)行預(yù)處理。1水溶性顆粒劑原料的處理多采用煎煮法提取，對(duì)于含揮發(fā)性成分的藥材常用“雙提法”。為了保證制劑的溶解性，減少顆粒劑的服用量和降低引濕性，常用水提醇沉法、吸附澄清法、 超速離心法或超濾法除去大分子雜質(zhì)。其中吸附澄清、 超速離心、超濾技術(shù)的應(yīng)用，使成分保留較為完全，有利于保證藥效，提高制劑質(zhì)量。同時(shí)，為防止有效成分受熱破壞和

5、適應(yīng)制粒工藝的要求，純化后的藥液常用減壓或薄膜濃縮工藝濃縮成清膏，清膏的相對(duì)密度一般控制在 1.101.35(50 60 )；或者采用減壓干燥、噴霧干燥或遠(yuǎn)紅外干燥技術(shù)制成干浸膏備用。2酒溶性顆粒劑原料的處理為了使顆粒劑溶于白酒后保持澄明，應(yīng)選擇與欲飲白酒含醇量相同的乙醇為提取溶劑。 多采用滲漉法、 浸漬法或回流法進(jìn)行提取， 所得提取液回收乙醇后，濃縮成清膏。常用糖或其他可溶性矯味物質(zhì)作賦形劑，以使其能溶于白酒中。3混懸型顆粒劑原料的處理混懸性顆粒劑通常將處方中含揮發(fā)性或熱敏性成分的藥材、貴重藥材粉碎成細(xì)粉。4泡騰性顆粒劑原料的處理藥材按水溶性顆粒劑原料處理方法進(jìn)行提取、純化與濃縮，將制成的清

6、膏或干浸膏粉分成二份，一份加入有機(jī)酸制成酸性顆粒，另一份加入弱堿制成堿性顆粒，分別干燥，混勻，包裝，即得。制粒所用輔料應(yīng)經(jīng)過粉碎、過篩處理，粒度要求一般控制在80-120目之間。（二）制粒制粒是把粉末、 熔融液、 水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作（又稱成粒操作） ，是使細(xì)小物料聚集成較大粒度產(chǎn)品的加工過程。制粒幾乎與所有固體制劑相關(guān)， 在顆粒劑的生產(chǎn)中經(jīng)包裝即可直接得到成品，而在片劑生產(chǎn)中顆粒作為中間體，通過制粒改善流動(dòng)性，以減少片劑的重量差異，保證顆粒的壓縮成形性。制粒的目的在于：改善流動(dòng)性。粉末制成顆粒后，粒徑增大，減少粒子間的黏附性、凝集性，從而大大改善顆粒的流

7、動(dòng)性。防止各成分的離析。 由于處方中各成分的粒度、密度存在差異時(shí)容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象， 混合后制?；蛑屏：蠡旌峡捎行У胤乐闺x析。 防止粉末飛揚(yáng)及器壁上黏附。通過制粒， 克服了粉末飛揚(yáng)及黏附性，防止環(huán)境污染及原料的損失，達(dá)到 GMP 要求。調(diào)整堆密度，改善溶解性能。改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。便于服用，攜帶方便，提高商品價(jià)值等。制粒方法有多種，同一處方，制備方法不同時(shí)，所制得顆粒的形狀、大小、強(qiáng)度不同，崩解性、溶水性也不同。 因此， 制粒時(shí)應(yīng)根據(jù)顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。在藥品生產(chǎn)中被廣泛應(yīng)用的方法有：干法制粒、濕法制粒、流化制粒和噴霧制粒。1干法制粒 系把藥物粉末 (干燥浸膏粉末 )加入適宜

8、的輔料 (如干黏合劑 )混勻，直接加壓壓縮成較大片劑或片狀物后，重新粉碎成所需大小顆粒的方法。該法不加入任何液體，依靠壓縮力的作用，使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。（ 1）干法制粒的類型：根據(jù)壓制大片劑或片狀物時(shí)采用的設(shè)備不同，干法制?？煞譃橐韵聝煞N：重壓法制粒：亦稱為壓片法制粒，系利用重型壓片機(jī)將物料壓制成直徑2050mm的胚片， 然后粉碎成一定大小顆粒的方法。該法的優(yōu)點(diǎn)在于可使物料免受濕潤及溫度的影響、所得顆粒密度高；但具有產(chǎn)量小、生產(chǎn)效率低、工藝可控性差等缺點(diǎn)。滾壓法制粒：系利用轉(zhuǎn)速相同的兩個(gè)滾動(dòng)輪之間的縫隙，大小顆粒的方法。滾壓法制粒與重壓法制粒相比，將物料粉末滾壓成板狀物，然后破碎成一定具有生產(chǎn)

9、能力大、工藝可操作性強(qiáng)、潤滑劑使用量較小等優(yōu)點(diǎn)，使其成為一種較為常用的干法制粒方法。（ 2）影響干法制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：浸膏粉的含水量、輔料的種類和用量、制粒環(huán)境的溫度和濕度等均可能對(duì)干法制粒產(chǎn)生影響。 但由于中藥物料性質(zhì)比較復(fù)雜， 成粒性受到很多因素的影響。 因此，在實(shí)際生產(chǎn)中最佳干法制粒工藝條件往往需要通過試驗(yàn)才能確定。（ 3）干法制粒的特點(diǎn)：干法制粒工藝不受溶劑和溫度的影響，易于成型，所制顆粒均勻、崩解性與溶出性良好、質(zhì)量穩(wěn)定，特別適用于熱敏性物料、遇水易分解藥物及易壓縮成型藥物的制粒，方法簡單、效率高，操作過程可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。但干法制粒設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜，轉(zhuǎn)動(dòng)部件多，維修護(hù)理工作量大，造

10、價(jià)較高。2.濕法制粒系在混合均勻的物料中加入潤濕劑或液態(tài)黏合劑進(jìn)行制粒的方法，此法在藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用最為廣泛。根據(jù)制粒所用的設(shè)備不同，濕法制粒有以下幾種：（ 1）擠壓制粒：系先將處方中原輔料經(jīng)粉碎、過篩、混合均勻后，加入黏合劑或潤濕劑，制成軟材， 然后將軟材擠壓通過一定大小的篩孔而成粒， 濕粒經(jīng)干燥、 整粒而制得所需的顆粒。影響擠壓制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：黏合劑（或潤濕劑）的選擇與用量，是影響軟材質(zhì)量的關(guān)鍵。如黏合劑過多，軟材太濕，制成的顆粒過硬，且多長條；黏合劑太少，則細(xì)粉多，導(dǎo)致顆粒的粒度不合格。正常的軟材在混合機(jī)中能“翻滾成浪” ，并“握之成團(tuán)，觸之即散”。軟材的干濕度可增減黏合劑濃度

11、、用量或加入適量“粉頭”進(jìn)行調(diào)節(jié)和控制。揉混強(qiáng)度、 混合時(shí)間也對(duì)顆粒質(zhì)量產(chǎn)生影響，揉混強(qiáng)度越大、混合時(shí)間越長，物料的黏性越大，制成的顆粒越硬。篩網(wǎng)規(guī)格的選擇直接影響顆粒的粒度，應(yīng)根據(jù)工藝要求選用適宜的篩網(wǎng)， 以保證粒徑范圍符合要求。加料量和篩網(wǎng)安裝的松緊直接影響濕粒質(zhì)量。加料斗中加料量多而篩網(wǎng)夾得較松時(shí)，制得的顆粒粗且緊密，反之，則制得顆粒粒子細(xì)且松軟。增加軟材通過篩網(wǎng)的次數(shù)，能使制得的顆粒完整、堅(jiān)硬。及時(shí)更換篩網(wǎng)。擠壓制粒的特點(diǎn)：顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，粒子形狀為圓柱形，粒度分布較窄。擠壓壓力不大，可制成松軟顆粒，較適合壓片。制粒過程經(jīng)過混合、 制軟材等過程，程序較多、勞動(dòng)強(qiáng)度大。軟

12、材質(zhì)量需要由熟練技術(shù)人員或熟練工人的經(jīng)驗(yàn)來控制，其可靠性與重現(xiàn)性較差。（ 2）高速攪拌制粒：系將經(jīng)粉碎與過篩后的藥料、輔料以及黏合劑（或潤濕劑）置于密閉的制粒容器內(nèi)， 利用高速旋轉(zhuǎn)的攪拌槳與制粒刀的切割作用， 使物料混合、制軟材、切割制粒與滾圓一次完成的制粒方法。影響高速攪拌制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：黏合劑種類的選擇是制粒操作的關(guān)鍵，應(yīng)根據(jù)對(duì)藥物粉末的潤濕性、溶解性進(jìn)行選擇。一般情況下，溶解性適宜物料制粒效果較好，但溶解性過高時(shí)，制粒過程中容易產(chǎn)生“軟糖”狀態(tài)。此時(shí)可在物料中加入不溶性輔料或?qū)ξ锪先芙庑孕〉囊后w以緩和其溶解性能。 黏合劑的加入量對(duì)顆粒的粉體性質(zhì)及收率影響比操作條件影響更大， 實(shí)

13、際生產(chǎn)中， 黏合劑的恰當(dāng)用量需要在生產(chǎn)實(shí)踐中摸索。黏合劑的加入方法：黏合劑可一次加入或分次加入；既可以溶液狀態(tài)加入(液體黏合劑 )，也可呈粉末狀態(tài)加入 (固體黏合劑 )。把黏合劑溶液分批加入或噴霧加入，有利于核粒子的形成，可得到均勻的粒子。物料的粒度：原料粉粒越小，越有利于制粒，特別是結(jié)晶性的物料。攪拌速度：物料加入黏合劑后，開始以中、高速攪拌，制粒后期可用低速攪拌。也可以根據(jù)情況同一速度進(jìn)行到底。攪拌速度大，粒度分布均勻，但平均粒徑有增大的趨勢(shì)。速度過大容易使物料黏壁。 )攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置：這些因素在制粒過程中影響對(duì)顆粒的外加力，影響顆粒質(zhì)量。 故安裝時(shí)應(yīng)注意調(diào)整。投料量的控

14、制：一般投料量為混合槽總?cè)萘康亩种蛔笥?。高速攪拌制粒的特點(diǎn)：與傳統(tǒng)的擠壓制粒相比較，具有省工序、操作簡單、快速等優(yōu)點(diǎn)。通過改變攪拌槳的結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)黏合劑用量及操作時(shí)間，可制得致密、 強(qiáng)度高的適合用于膠囊劑的顆粒，也可制成松軟的適合壓片的顆粒。制備過程密閉、污染小。物料混合均勻，制成的顆粒圓整均勻， 流動(dòng)性好。 本法制備的顆粒比較適合于膠囊劑、片劑制粒要求。（ 3）轉(zhuǎn)動(dòng)制粒：系將經(jīng)粉碎、過篩后的物料混合均勻，置于轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)內(nèi)，加入一定的黏合劑或潤濕劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌作用下,使粉末聚結(jié)成球形粒子的方法。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒過程分為母核形成、 母核長大及壓實(shí)等三個(gè)階段： 母核形成階段。 將少量粉末置于轉(zhuǎn)動(dòng)

15、制粒機(jī)中， 噴入少量黏合劑或潤濕劑使其潤濕， 在滾動(dòng)和搓動(dòng)作用下使粉末聚集在一起形成大量母核。 在中藥制劑生產(chǎn)中稱為起模。 母核長大階段。 母核在滾動(dòng)時(shí)進(jìn)一步壓實(shí)， 并在轉(zhuǎn)動(dòng)過程中往母核表面均勻噴入黏合劑或潤濕劑和撒入藥粉，使其繼續(xù)長大， 如此反復(fù)多次，即可得到一定大小的藥丸。在中藥生產(chǎn)中稱為泛制。壓實(shí)階段。在此階段停止加料， 在繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)、 滾動(dòng)過程中多余的液體被擠出而吸收到未被充分潤濕的層粒中，從而影響轉(zhuǎn)動(dòng)制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：轉(zhuǎn)動(dòng)制粒的關(guān)鍵是噴入黏合劑或潤濕劑的流量和撒入藥粉的速率， 在生產(chǎn)過程中必須隨時(shí)調(diào)節(jié)并保持合理的配比，使物料達(dá)到最佳潤濕程度。因噴入液體流量過快，則物料過濕，顆粒

16、易黏連、變形，干燥后顆粒過硬；噴入液體流速過慢，物料不能充分潤濕，造成顆粒大小不一、色澤不勻、易碎、細(xì)粉過多等。轉(zhuǎn)動(dòng)制粒的特點(diǎn)：所制得的顆粒均勻、圓整，但操作時(shí)間長、效率較低。3流化制粒（沸騰制粒）系將經(jīng)粉碎、過篩后的物料置于流化床內(nèi)，在自下而上通過的熱空氣作用下， 使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時(shí)，噴入潤濕劑或液體黏合劑，使粉末相互接觸結(jié)聚成粒。經(jīng)反復(fù)噴霧、結(jié)聚與干燥而制成一定規(guī)格的顆粒。影響流化制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：物料的粒度控制在80 目以上，以保證顆粒色澤、大小的均勻。制粒機(jī)內(nèi)物料量必須充足，以保證形成良好的流化狀態(tài)。黏合劑的種類?？蛇x用一種或幾種黏合劑的混合液，也可以將適宜濃度的流浸

17、膏作為黏合劑直接噴入。黏合劑的濃度控制。黏合劑濃度越大，所制得的顆粒脆性越小，粒徑變大，均勻度降低；黏合劑濃度較低時(shí)，顆粒粒度變小， 因此，有必要對(duì)黏合劑的濃度進(jìn)行篩選，以確保制成的顆粒粒度符合規(guī)定。噴霧速率的控制。 噴霧速度太快， 物料不能及時(shí)干燥，使物料不能成流化狀態(tài)； 噴霧速度過慢， 顆粒粒徑小， 細(xì)粉多，而且霧滴粒徑的大小也會(huì)影響顆粒的質(zhì)量，故除選擇適當(dāng)噴霧速度外， 還應(yīng)使霧滴粒徑大小適中。進(jìn)風(fēng)量大小的控制。 生產(chǎn)中要根據(jù)物料的流化狀態(tài)和物料的溫度來調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量大小。進(jìn)風(fēng)溫度與出風(fēng)溫度控制：如果進(jìn)風(fēng)溫度過高， 黏合劑無法浸透進(jìn)入物料顆粒內(nèi)部，影響顆粒的形成， 并由于顆粒表面的水分蒸發(fā)過

18、快，易產(chǎn)生里濕外干的現(xiàn)象。如果進(jìn)風(fēng)溫度過低，則黏合劑溶液蒸發(fā)較慢，顆粒的粒徑太大，細(xì)粉不能繼續(xù)保持流化，有時(shí)甚至于造成“塌床”。因此，在制粒開始階段，應(yīng)采取較低的進(jìn)風(fēng)溫度，干燥一定時(shí)間后，再將進(jìn)風(fēng)溫度升高，通常制粒時(shí)進(jìn)風(fēng)溫度控制在5570為宜，干燥時(shí)，則設(shè)定在80。流化制粒的特點(diǎn)：在同一設(shè)備內(nèi)可實(shí)現(xiàn)混合、制粒、干燥和包衣等多種操作，生產(chǎn)效率高。產(chǎn)品的粒度分布較窄，顆粒均勻，顆粒間色差小，流動(dòng)性和可壓性好，顆粒疏松多孔。制備過程在密閉制粒機(jī)內(nèi)完成，生產(chǎn)過程不易被污染。知識(shí)拓展“塌床”原因與處理原則流化制粒應(yīng)用于中藥生產(chǎn)時(shí)，由于中藥處方的復(fù)雜性和中藥成分的特殊性，尤其是黏性成分和引濕性成分的影響，

19、在制粒過程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)粘篩或大面積結(jié)塊現(xiàn)象，稱為“塌床”，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低甚至無法進(jìn)行正常生產(chǎn)， 許多中藥生產(chǎn)企業(yè)雖購買有沸騰制粒機(jī)， 但多數(shù)因此而難以投入大生產(chǎn)。一般來講，產(chǎn)生“塌床”現(xiàn)象的原因主要有：中藥干浸膏粉多數(shù)黏性太大，流動(dòng)性較差，因而不易“流化” 。中藥干浸膏引濕性較強(qiáng)，在制備和儲(chǔ)存過程中含水量易升高，生產(chǎn)中一遇熱風(fēng)，其中所含的易溶成分即產(chǎn)生溶化，使粉料軟化結(jié)塊，在沸騰床上無法沸騰，未噴霧前即已“塌床” 。操作中風(fēng)溫、風(fēng)速過低，或物料干燥速率太慢，或黏合劑霧化液滴過大，或噴霧頻率過高等，致使制粒機(jī)系統(tǒng)中相對(duì)濕度過高，粉粒返潮軟化而黏結(jié)。工藝設(shè)計(jì)不合理。“塌床”處理原則：盡量降低干浸膏

20、粉的黏性和引濕性。合理選擇操作參數(shù)。合理設(shè)計(jì)制粒工藝。4噴霧制粒 系將藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成干燥顆粒的方法。 該法可在數(shù)秒中完成藥液的濃縮與干燥、制粒過程，制得的顆粒呈球狀。原料液的含水量可達(dá) 70%80%以上，并能連續(xù)操作。如以干燥為目的時(shí)稱為噴霧干燥，以制粒為目的稱為噴霧制粒。影響噴霧制粒的因素與質(zhì)量控制要點(diǎn)：應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)和不同制粒目的選擇霧化器。 中藥濃縮液的相對(duì)密度。 在對(duì)中藥濃縮液進(jìn)行噴霧制粒時(shí)， 如相對(duì)密度過低，會(huì)使制粒速度減慢，能耗增加，而相對(duì)密度過高，又會(huì)使其黏性增加，易造成粘壁等現(xiàn)象，一般而言，中藥濃縮液在進(jìn)行噴霧制粒時(shí)，

21、相對(duì)密度控制在 1.05 1.15(80 測定 ) 效果較好。中藥濃縮液的溫度。濃縮液的溫度越高，噴霧制粒的霧化速度也越快，因此，在生產(chǎn)允許的范圍內(nèi)，通過適當(dāng)升高濃縮液的溫度，可加快噴霧制粒的速度，提高生產(chǎn)效率。中藥濃縮液的黏度。濃縮液黏度過大時(shí)，不但對(duì)霧化效果產(chǎn)生不良影響， 也容易產(chǎn)生粘壁現(xiàn)象。如生地、熟地、麥冬、大棗、枸杞、黃精等藥材所制得的中藥濃縮液，由于含糖量較高，在進(jìn)行噴霧制粒時(shí)容易造成粘壁?？梢圆捎眉尤脒m量一環(huán)糊精、可溶性淀粉、糊精等輔料，制成混懸液，或升高溫度，降低黏度，消除粘壁現(xiàn)象。三、顆粒劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制（一）生產(chǎn)過程質(zhì)量控制1. 生產(chǎn)環(huán)境必須符合 GMP的相關(guān)要求， 尤其

22、要考慮藥物的吸濕性可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，顆粒劑分劑量與包裝崗位的相對(duì)濕度應(yīng)嚴(yán)格控制。2清膏是中藥顆粒劑的主要半成品，其質(zhì)量直接影響顆粒劑質(zhì)量。必須根據(jù)處方中藥材有效成分的不同，按具體品種規(guī)定的工藝與方法提取、濃縮，并控制清膏的相對(duì)密度在 1.30 1.40 之間 (80 ) 。3在產(chǎn)生過程中應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行半成品含量、均勻度、粒度等項(xiàng)目的檢驗(yàn)。4顆粒水分的控制：一般應(yīng)控制水分在2%以內(nèi)。（二） 顆粒劑的質(zhì)量控制( 按照中國譯典第三部制劑通則)根據(jù)中國藥典現(xiàn)行版的有關(guān)規(guī)定，顆粒劑質(zhì)量控制主要有以下幾個(gè)方面：1外觀性狀顆粒劑應(yīng)干燥，粒徑均勻，色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。2粒度 除另有規(guī)定

23、外，取供試品 30g，稱定重量，置規(guī)定的藥篩中，保持水平狀態(tài)過篩，左右往返，邊篩動(dòng)邊輕叩 3min 。不能通過一號(hào)篩與能通過五號(hào)篩的總和不得過 15。3水分按照 中國藥典現(xiàn)行版一部附錄水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得過6.0% 。4溶化性取供試品1 袋（多劑量包裝取10g），加熱水200ml ，攪拌 5 分鐘，立即觀察，可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化，允許有輕微渾濁；混懸顆粒劑應(yīng)能混懸均勻。泡騰顆粒檢查法取供試品3 袋，置于盛有200ml 水的燒杯中，水溫為1525，應(yīng)迅速產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w而呈泡騰狀，5min 內(nèi)顆粒應(yīng)完全分散或溶解在水中。顆粒劑均不得有焦屑等異物。5裝量差異單劑量分裝的顆粒劑，取供

24、試品10 袋（瓶），分別稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量，每袋（瓶）裝量與標(biāo)示裝量比較，按表3-3-1 中規(guī)定，超出裝量差異限度的不得多于2 袋（瓶），并不得有1 袋（瓶）超出裝量差異限度1 倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的顆粒劑，可不再進(jìn)行裝量差異的檢查。表 3-3-1 顆粒劑的裝量差異限度標(biāo)示裝量（ g）裝量差異限度（%）1.0 g 及 1.0g 以下±10%1.0g以上至 1.5g±8%1.5g以上至 6.0g±7%6.0g以上±5%6裝量 多劑量包裝的顆粒劑，按照中國藥典 現(xiàn)行版一部附錄最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。7微生物限度 按照中國藥典現(xiàn)行版一部附錄

25、微生物限度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。四、實(shí)例分析六味地黃顆粒【處方】熟地黃 320g山茱萸 (制 )160g牡丹皮 120g山藥 160g茯苓 120g澤瀉 120g【制法】取熟地黃、茯苓、澤瀉加水煎煮2 次，合并煎出液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度 1.32 1.35(80 )，備用；另取山茱萸、山藥、牡丹皮粉碎成細(xì)粉，與濃縮液混合，加糊精適量和甜蜜素溶液適量，加入75乙醇適量，制顆、干燥，制得成品1000 g。【功能與主治】 滋陰補(bǔ)腎。 用于腎陰虧損， 頭暈耳鳴， 腰膝酸軟， 骨蒸潮熱， 盜汗遺精，口干口渴?！居梅ㄅc用量】開水沖服。一次5g，一日 2 次?！咎幏焦に嚪治觥浚?1）處方中熟地黃、茯

26、苓和澤瀉主要含有苷類及多糖等水溶性有效成分，采用煎煮法提取可提高藥效。山藥屬粉性藥材，所含山藥多糖如經(jīng)炮制其含量降低，故應(yīng)以生品入藥；山茱萸含熊果酸等成分難溶于水； 牡丹皮中的活性成分丹皮酚具有揮發(fā)性， 故此三種藥材以細(xì)粉入藥。（ 2）本方藥物含有大量多糖 ,具有較強(qiáng)的吸濕性 ,選用糊精為填充劑 ,可降低制劑吸濕性。【制備過程注意事項(xiàng)】（ 1）注意控制清膏的相對(duì)密度為1.32 1.35(80 )。（ 2）山茱萸、山藥、牡丹皮粉碎成細(xì)粉，并過篩。（ 3）制粒所用乙醇濃度較高，易揮發(fā)，應(yīng)快速制顆。（ 4）按規(guī)定采用 TLC 鑒別牡丹皮；并以 HPLC 測定丹皮酚、熊果酸含量。本品每袋含牡丹皮按丹皮

27、酚(C9H100 。 )計(jì)，不得少于6.0 mg；每袋含山茱萸按熊果酸(C 30H 4803)計(jì)，不得少于 1.2 mg。實(shí)踐實(shí)訓(xùn)八顆粒劑的制備實(shí)踐實(shí)訓(xùn)目的1. 能熟練運(yùn)用沸騰制粒進(jìn)行板藍(lán)根顆粒劑的制備。2. 能對(duì)顆粒劑的質(zhì)量作出評(píng)價(jià)。3. 能按清場規(guī)程進(jìn)行清場工作。實(shí)踐實(shí)訓(xùn)條件1.實(shí)訓(xùn)場地實(shí)驗(yàn)室、實(shí)訓(xùn)車間2. 實(shí)訓(xùn)儀器與設(shè)備 16 目篩、 60 目篩、天平、槽形混合機(jī)、沸騰制粒機(jī)等。3. 實(shí)訓(xùn)材料 板藍(lán)根清膏 1.0kg 、糖粉 15.0kg 16.0kg、 50%乙醇適量實(shí)踐實(shí)訓(xùn)內(nèi)容和步驟實(shí)驗(yàn)內(nèi)容板藍(lán)根顆?！咎幏健堪逅{(lán)根清膏1.0kg糖粉15.0kg 16.0kg50%乙醇適量【制法】 取

28、板藍(lán)根清膏置槽形混合機(jī)內(nèi)， 加入適量蔗糖粉混合均勻， 用沸騰制粒法制顆粒，干粒用 16 目和 60 目振動(dòng)分篩機(jī)整粒，顆粒送檢合格后，包裝即得?！举|(zhì)量檢查】按中國藥典現(xiàn)行版的有關(guān)規(guī)定，對(duì)板藍(lán)根顆粒進(jìn)行外觀性狀、粒度、溶化性、裝量差異檢查，應(yīng)符合規(guī)定。班級(jí)：考核內(nèi)容實(shí)訓(xùn)前準(zhǔn)備（分值 10% ）稱量操作配料制備操作（分值60%）制粒整粒表 3-3-2 顆粒劑模擬實(shí)訓(xùn)操作技能評(píng)定考核表姓名：學(xué)號(hào)：實(shí)訓(xùn)考核點(diǎn)分 值實(shí)得分著裝及個(gè)人衛(wèi)生符合規(guī)定5檢查確認(rèn)實(shí)訓(xùn)儀器和設(shè)備性能良好5按處方正確稱量3做到雙人復(fù)核3按槽形混合機(jī)安全操作規(guī)程規(guī)范操作5輔料加入量適當(dāng)2正確處理出現(xiàn)的質(zhì)量問題2物料質(zhì)量好2正確噴槍并調(diào)

29、節(jié)霧形4按沸騰制粒機(jī)安全操作規(guī)程規(guī)范操作15隨時(shí)進(jìn)行外觀檢查（顏色、粒度、松緊度）2顆粒合格率檢查（ 98%-100% ）2正確選擇與安裝整粒篩網(wǎng)4按振動(dòng)分篩機(jī)安全操作規(guī)程規(guī)范操作5包裝操作規(guī)范2包裝裝量準(zhǔn)確、定時(shí)抽查裝量2檢驗(yàn)方法正確、操作規(guī)范4質(zhì)檢會(huì)進(jìn)行結(jié)果判斷3實(shí)訓(xùn)結(jié)束清場實(shí)訓(xùn)場地、儀器和設(shè)備清潔10（分值 15% ）實(shí)訓(xùn)清場記錄填寫準(zhǔn)確完整5其他（分值 15%） 正確回答考核人員提出的問題15合計(jì)100考核教師：考核時(shí)間：年月日崗位對(duì)接中藥沖劑工顆粒劑生產(chǎn)崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（一）濕法制粒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1、準(zhǔn)備工作1.1 檢查清場合格證、設(shè)備清潔合格證、設(shè)備完好證，生產(chǎn)和更換品種前應(yīng)取得清場

30、合格證。1.2 做好生產(chǎn)用具的清潔及消毒等預(yù)處理工作。13.按生產(chǎn)指令領(lǐng)取、稱量處方藥品， 要核對(duì)名稱、用量、批號(hào)、規(guī)格及檢驗(yàn)合格證。2、操作2.1 制軟材將清膏（相對(duì)密度一般控制在5060時(shí)1.10 1.35 )投入槽形混合機(jī)中后，再將飲片細(xì)粉、糖粉、糊精等輔料分次加入，按槽形混合機(jī)安全操作規(guī)程進(jìn)行混合操作，制成“握之成團(tuán)，觸之即散”的軟材，可通過加入適量乙醇調(diào)節(jié)軟材的干濕度。2.2 制濕顆粒按搖擺式顆粒機(jī)安全操作規(guī)程操作，制粒隨時(shí)檢查篩網(wǎng)有無穿漏及濕顆粒質(zhì)量，要求顆粒大小均勻、松散適宜，無長條、結(jié)塊現(xiàn)象。2.3干燥 濕粒制得后應(yīng)立即干燥， 并控制干燥溫度在70左右。 采用烘箱干燥時(shí)， 待基

31、本干燥后翻動(dòng)，以提高干燥效率，使含水量在1%。2.4整粒總混干顆粒加入制粒機(jī)中，分別用10 目和 60 目篩網(wǎng)整粒，使不能通過一號(hào)篩和五號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得超過15%，收集好顆粒并注明品名、批號(hào)、數(shù)量。3、清場3.1 工作結(jié)束或更換品種時(shí)，嚴(yán)格按本崗清場SOP進(jìn)行清場。經(jīng)質(zhì)監(jiān)員檢查合格后，掛標(biāo)示牌。（二）沸騰制粒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1、準(zhǔn)備工作1.1 檢查工房、設(shè)備及容器的清潔狀態(tài)，檢查清場合格證，核對(duì)其有效期，取下標(biāo)示牌，按生產(chǎn)部門標(biāo)識(shí)管理規(guī)定進(jìn)行定置管理。1.2 配制班長按生產(chǎn)指令填寫工作狀態(tài)，掛生產(chǎn)標(biāo)示牌于指定位置。1.3 將所需用到的設(shè)備、工具和容器用75%乙醇擦拭消毒。2、制粒2.1 按

32、處方工藝及粘合劑配制標(biāo)準(zhǔn)操作程序配制粘合劑。2.2 將稱量好的原輔料裝入原料容器，將粘合劑過濾后裝入小車盛液桶內(nèi)，按工藝要求和沸騰制粒干燥器操作規(guī)程進(jìn)行預(yù)混、沸騰制粒和沸騰干燥操作。2.3 操作過程中，必須調(diào)整好物料沸騰狀態(tài)和粘合劑霧化狀態(tài)，嚴(yán)格控制噴速、加漿量、制粒時(shí)間、成粒率、干燥溫度和干燥時(shí)間，使制出顆粒符合規(guī)定指標(biāo)。2.4 操作完畢，放出物料于已清潔過的襯袋桶內(nèi)，稱量、記錄，貼在產(chǎn)物品標(biāo)簽，蓋上桶蓋，在產(chǎn)物標(biāo)簽桶內(nèi)、外各一張。2.5 生產(chǎn)完畢，將顆粒轉(zhuǎn)移至整?？偦扉g辦理交接，填寫生產(chǎn)記錄，取下狀態(tài)標(biāo)示牌。3、清場3.1 掛清場牌，按清場標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行清場、清潔。3.2 清場完畢，填寫清場記錄，