臨床實(shí)踐指導(dǎo)慢性乙型肝炎最新建議(譯文)

1、臨床實(shí)踐指導(dǎo)慢性乙型肝炎：最新建議（譯文）1 and Brian J.McMahon2_全球約有3.5億，美國(guó)125萬(wàn)人感染乙型肝炎病毒（HBV），HBV感染者是發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的高危因素。慢性HBV感染的自然史不盡相同，但需要終身檢測(cè)以決定是否需要及何時(shí)開始抗病毒治療并觀察嚴(yán)重的后果。本指導(dǎo)是在美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指導(dǎo)委員會(huì)主導(dǎo)和批準(zhǔn)下產(chǎn)生的。最初的指導(dǎo)發(fā)表于2001年Hepatology?；诮诘陌l(fā)展，尤其是慢性乙型肝炎治療方面，2003年9月對(duì)這些指導(dǎo)進(jìn)行更新，包括最新出版的文獻(xiàn)綜述的更新指導(dǎo)全版，可在AASLD網(wǎng)站上找到。以下是慢性乙型肝炎治療的最新建議摘要。建議分為級(jí)（隨

2、機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)），-1級(jí)（非隨機(jī)，對(duì)照實(shí)驗(yàn)），-2級(jí)（群體試驗(yàn)或病例對(duì)照研究），-3級(jí)（多系列，無(wú)對(duì)照試驗(yàn)）及級(jí)（知名專家意見，記述性流行病學(xué)）。慢性乙型肝炎治療的近期文獻(xiàn)摘要拉米夫定批準(zhǔn)用于兒童 在一項(xiàng)對(duì)照研究中，286例2-17歲兒童隨機(jī)分為拉米夫定組（3mg/kg/g至100mg）或空白對(duì)照組。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為26和15（P0.03）。在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的患兒中，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高。治療一年時(shí)，拉米夫定變異為19。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的持久性 拉米夫定治療期間HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者，在停止治療后，38-77持久應(yīng)答。三年后反跳率為36-54，大部分在停藥后第一

3、年出現(xiàn)。拉米夫定耐藥 療效延長(zhǎng)，發(fā)生拉米夫定耐藥的危險(xiǎn)隨之增加，在亞洲的一項(xiàng)研究中，治療1年、2年、3年、4年和5年基因型耐藥的發(fā)生率分別為14、38、49、66和69。長(zhǎng)期的隨訪研究顯示，拉米夫定耐藥變異后，初期的藥效也會(huì)消失。在一項(xiàng)比較63例拉米夫定治療前后3年的肝組織學(xué)檢查中，77壞死炎癥有好轉(zhuǎn)，無(wú)拉米夫定耐藥者僅5惡化。而拉米夫定耐藥變異者僅45好轉(zhuǎn)，14惡化。針對(duì)拉米夫定耐藥者，只要患者有好轉(zhuǎn)（根據(jù)臨床評(píng)估，ALT和HBVDNA水平），可選擇繼續(xù)拉米夫定治療；停止治療檢測(cè)肝炎復(fù)發(fā)與否；或改用其他抗病毒藥，如阿德福韋，此藥對(duì)拉米夫定耐藥HBV有較好的抑制作用。兩篇新近來自亞洲的報(bào)導(dǎo)認(rèn)為

4、，拉米夫定耐藥患者停用或續(xù)用，在肝炎復(fù)發(fā)增加或發(fā)生失代償方面無(wú)關(guān)聯(lián)。因此，對(duì)無(wú)肝硬化，免疫功能正常的患者，可在嚴(yán)密檢測(cè)下停用拉米夫定；但肝硬化或免疫抑制的患者在停用拉米夫定前，應(yīng)改用阿德福韋。阿德福韋雙異戊酰氯甲酯阿德福韋雙異戊酰氯甲酯是阿德福韋口服后生物利用的前體藥物，一種單磷酸腺苷磷_1美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心胃腸病科; 2美國(guó)疾病控制中心阿拉斯加醫(yī)學(xué)中心病毒性肝炎組酸核苷酸類似物，能抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA聚合酶活性。阿德福韋不僅對(duì)野毒株HBV有效，而且對(duì)LAM耐藥HBV變異株亦有效。HBeAg陽(yáng)性患者 在一項(xiàng)515例HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，予阿德福韋30mg或10mg

5、空白對(duì)照治療48周，阿德福韋治療組組織學(xué)應(yīng)答，HBeAg陰轉(zhuǎn)，ALT正常及HBVDNA減少等方面，與空白對(duì)照比較均有效（所有P0.001）。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，阿德福韋組為12，對(duì)照組為6（P0.049）。HBeAg陰性患者 在一項(xiàng)184例HBeAg陰性慢性乙肝患者的試驗(yàn)中，隨即接受阿德福韋10mg或空白對(duì)照48周。治療組在組織學(xué)應(yīng)答，ALT正常及PCR檢測(cè)HBVDNA轉(zhuǎn)陰方面有明顯提高（所有P0.001）。在第二年時(shí)，繼續(xù)阿德福韋治療者，其HBVDNA轉(zhuǎn)陰及ALT正常從48時(shí)的46上升至96周時(shí)的51；而停用阿德福韋者，則從59降至3。拉米夫定耐藥的患者 128例失代償期肝硬化及196例肝

6、移植后復(fù)發(fā)性乙肝患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥后，加用阿德福韋治療后，血清HBVDNA下降3-4對(duì)數(shù)級(jí)，并持續(xù)整個(gè)治療過程。病毒應(yīng)答伴隨ALT正?；蛳陆?、Child-Pugh評(píng)分下降。一項(xiàng)58例拉米夫定耐藥代償性慢性乙肝的研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)斡冒⒌赂ｍf在抑制拉米夫定耐藥HBV復(fù)制方面與拉米夫定來擬合阿德福韋治療具有相同的療效。安全性 阿德福韋在兒童中未作評(píng)估。腎毒性（血清肌酐升高超過基線值0.5mg/dl）在接受阿德福韋30mg治療一年患者中的發(fā)生率為8，而阿德福韋10mg治療一年的代償性肝病則未出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，腎毒性在接受阿德福韋10mg2年的代償性肝病患者的發(fā)生率為2.5，接受阿德福韋10mg1年的肝移植患者

7、為12，失代償期肝硬化為28。劑量及用法 成人腎功能正常者，阿德福韋的推薦劑量是每天口服10mg，腎功能不全患者應(yīng)延長(zhǎng)服藥的間隔時(shí)間。阿德福韋治療的最佳療程尚不清。未報(bào)道停用阿德福韋后，HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久應(yīng)答方面的資料。初步資料表明，HBeAg陰性慢性乙肝患者需要長(zhǎng)期治療，原因是大部分在1年后停藥的患者都出現(xiàn)反跳。根據(jù)拉米夫定的經(jīng)驗(yàn)，在出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后（2個(gè)月內(nèi)至少2次），繼用3-6月以減少停藥后的反跳。對(duì)拉米夫定耐藥變異者，尤其是失代償肝硬化或肝移植后復(fù)發(fā)性乙肝的患者，需要長(zhǎng)期治療。阿德福韋耐藥 阿德福韋的主要優(yōu)點(diǎn)在于第1年治療中不出現(xiàn)耐藥，但在HBeAg陰性慢性乙肝患者的第2年

8、治療中，有2/79（2.5）的患者出現(xiàn)YMDD序列的下游區(qū)（rtN136T），由天冬氨酸變?yōu)樘K氨酸而引起耐藥。體外研究也證實(shí)此變異與阿德福韋有關(guān)，拉米夫定和恩替卡韋對(duì)這種耐藥變異有效。接受免疫抑制治療或細(xì)胞毒性化療的乙肝病毒感染者的抗病毒預(yù)防據(jù)報(bào)道，20-50的乙肝病毒感染者在進(jìn)行免疫抑制或腫瘤化療，尤其是應(yīng)用激素時(shí)，出現(xiàn)HBV復(fù)制的再激活伴肝炎發(fā)病，極少出現(xiàn)失代償肝病。拉米夫定能減少肝炎復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度并提高生存率。慢性HBV感染檢測(cè)建議：1、HBeAg陽(yáng)性，ALT升高的代償性肝病患者，在開始治療前，應(yīng)觀察3-6月以發(fā)現(xiàn)HBeAg到抗HBe的血清自然轉(zhuǎn)換（）。2、符合慢性乙肝標(biāo)準(zhǔn)的患者（

9、血清HBVDNA105cp/ml，和轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或間斷升高）應(yīng)行肝活檢，進(jìn)一步評(píng)估（）。3、非活動(dòng)性HBeAg攜帶狀態(tài)的患者應(yīng)每隔6-12個(gè)月定期檢測(cè)肝功。因?yàn)楦尾≡诙嗄甑撵o止期后可能出現(xiàn)活動(dòng)。慢性乙肝治療建議治療對(duì)象及治療方法見表1和表2。目前治療慢性乙肝的長(zhǎng)期療效有限。因此，在開始治療前，要仔細(xì)權(quán)衡患者的年齡，肝病的嚴(yán)重程度，應(yīng)答的可能性，潛在的副作用及并發(fā)癥。除非患者有禁忌癥或繼往對(duì)治療無(wú)應(yīng)答，針對(duì)代償性肝病，-干擾素、拉米夫定及阿德福韋均可作為初始治療。-干擾素的優(yōu)點(diǎn)在于療程明確，應(yīng)答持久，無(wú)耐藥變異；其缺點(diǎn)是費(fèi)用高和副作用多。拉米夫定更經(jīng)濟(jì)（如果只用一年）耐受性好，但持久應(yīng)答率低，長(zhǎng)期

10、治療增加耐藥變異的危險(xiǎn)并使肝病復(fù)發(fā)，部分患者肝病惡化。阿德福韋主要的優(yōu)點(diǎn)在于具有抗拉米夫定耐藥變異株的活性及在初始治療期間很少發(fā)生耐藥，阿德福韋費(fèi)用明顯高于拉米夫定。其應(yīng)答持久性和長(zhǎng)期用藥安全性和耐藥危險(xiǎn)性有待明確。所有三種藥物據(jù)為FDA批準(zhǔn)的一線治療用藥。在選擇哪一種藥物作為一線治療時(shí)，不僅要考慮長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性及有效性，也要考慮用藥費(fèi)用，化驗(yàn)監(jiān)測(cè)、臨床隨訪及患者和提供資訊等方面的情況。表1. 三個(gè)獲準(zhǔn)治療慢性乙肝藥物的比較-干擾素拉米夫定阿德福韋適應(yīng)癥HBeAg+、ALT正常不適合不適合不適合HBeAg+、慢性肝炎適合適合適合HBeAg-、慢性肝炎適合適合適合療程HBeAg+、慢性肝炎4-

11、6月1年1年HBeAg-、慢性肝炎1年1年1年用法皮下注射口服口服副作用較多可忽略潛在腎毒性耐藥無(wú)20(1y)70(5y)無(wú)(1y);3(2y)費(fèi)用（一年療程）高低中4、HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者A：ALT升高超過正常2倍以上或肝活檢中/重度肝炎。這些患者應(yīng)該考慮治療。代償性肝病患者治療前先觀察3-6個(gè)月，以明確HBeAg血清轉(zhuǎn)換是否是自然產(chǎn)生。治療能使病毒學(xué)、生化及組織學(xué)應(yīng)答（），也能改善臨床結(jié)果（-3）。初始治療可用-干擾素、拉米夫定及阿德福韋，其療效相似。B：ALT持續(xù)正常或輕度升高（低于正常2倍）。這些患者不予治療（）。ALT有波動(dòng)或輕度升高者，應(yīng)行肝活檢，中/重度壞死炎癥者應(yīng)開始治療

12、。C：ALT升高超過正常2倍以上的患兒。如ALT持續(xù)升高在此水平6個(gè)月以上，應(yīng)考慮治療（），-干擾素、拉米夫定均被批準(zhǔn)用于兒童慢性乙肝的治療。5、HBeAg陰性慢性乙肝患者（血清HBVDNA105cp/ml，ALT升高超過正常2倍或肝活檢中/重度肝炎），應(yīng)考慮治療（）。初始治療可用-干擾素、拉米夫定及阿德福韋（阿德福韋 , -干擾素和拉米夫定 -1）。如需要長(zhǎng)期治療，-干擾素和阿德福韋更適合。6、既往對(duì)-干擾素?zé)o應(yīng)答的患者，如果符合上述標(biāo)準(zhǔn)，可予拉米夫定和阿德福韋再治療。7、拉米夫定治療期間出現(xiàn)HBVDNA“反跳”，或肝病惡化，或失代償肝硬化或肝移植后復(fù)發(fā)性乙肝，或需要同時(shí)應(yīng)用免疫抑制治療，可

13、加阿德福韋治療（-2）。8、代償期肝硬化患者最好用拉米夫定或阿德福韋治療。-干擾素相關(guān)的肝炎病情反復(fù)有導(dǎo)致肝功失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)。9、失代償期肝硬化患者，可考慮拉米夫定治療（-3），盡管目前尚未評(píng)估阿德福韋對(duì)這類患者的治療情況，但可作為拉米夫定的一種侯選藥，服用阿德福韋，應(yīng)密切觀察腎功能，每1-3月檢查血尿素氮及肌酐。治療應(yīng)與移植中心協(xié)調(diào)。-干擾素不能用于失代償期肝硬化(-3)。10、 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的患者，不需要抗病毒治療。用法及劑量11、 -干擾素用于皮下注射：A：-干擾素：成人推薦劑量是5百萬(wàn)（WU），每日一次或10MU每周三次（）。B：-干擾素：兒童推薦劑量是6MU/m2，每周3

14、次（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程是16周（）。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是12月（-3）。12、拉米夫定用于口服：A：成人腎功正常，無(wú)重疊HIV感染者，拉米夫定的推薦劑量是100mg，每日一次（）。B：兒童拉米夫定的推薦劑量是3mg/kg/d，最大量100mg/d（）。C：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程至少為1年（）。當(dāng)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后（2個(gè)月內(nèi)至少兩次結(jié)果），維持治療3-6個(gè)月，以減少停藥后反跳；未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)表2.慢性乙型肝炎治療建議HBeAgHBVDNA*ALT治療策略2×ULN現(xiàn)行治療療效差，應(yīng)隨訪觀察，待ALT升高時(shí)

15、再考慮治療2×ULN-干擾素、拉米夫定或阿德福韋可用于初始治療；治療終點(diǎn)-血清HBeAg轉(zhuǎn)換為抗Hbe；療程：-干擾素:16周轉(zhuǎn)換拉米夫定：至少1年，在血清HBeAg轉(zhuǎn)換后，繼用3-6月阿德福韋：至少1年-干擾素?zé)o反應(yīng)或有禁忌癥-拉米夫定或阿德福韋拉米夫定耐藥-阿德福韋2×ULN-干擾素、拉米夫定或阿德福韋可用于初始治療；因需要長(zhǎng)期治療，-干擾素、阿德福韋更佳；治療終點(diǎn)-ALT持續(xù)正常，PCR檢測(cè)HBVDNA陰性療程：-干擾素：1年拉米夫定：1年阿德福韋：1年-干擾素?zé)o反應(yīng)或有禁忌癥-拉米夫定或阿德福韋拉米夫定耐藥-阿德福韋2×ULN不需要治療±肝硬化代

16、償期：拉米夫定或阿德福韋失代償期：拉米夫定或阿德福韋，移植中心的協(xié)同治療參見肝移植，-干擾素為禁忌癥±肝硬化代償期：觀察失代償期：參見肝移植換者，需要繼續(xù)治療。拉米夫定耐藥變異后出現(xiàn)病情反復(fù)者，只要對(duì)患者仍有效（根據(jù)臨床判斷，ALT水平，HBVDNA）。仍續(xù)繼續(xù)治療。D：HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是1年以上，但尚未明確最佳的療程（-3）。E：同時(shí)感染HIV患者，拉米夫定的推薦劑量是150mg每日二次，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用（）。13、阿德福韋用于口服：A：成人腎功正常，阿德福韋的推薦劑量是10mg，每日一次（）。B：HBeAg(+)慢性乙肝患者的推薦療程至少為1年。長(zhǎng)療程治療的益處及危害尚不明（）。C： HBeAg(-)慢性乙肝患者的推薦療程是1年以上。持久應(yīng)答可能需要長(zhǎng)療程，但最佳療程及長(zhǎng)療程治療的益