環(huán)丙持續(xù)性工藝設計驗證方案VIP

1、鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）持續(xù)性工藝驗證案二車間2016年6月驗證類別：GY部門：二車間頁號：共12頁第1頁驗證編號：02-GY-1605-F-01題目：鹽酸壞丙匕；星片（0.25g）持續(xù)性工藝驗證案目錄1 .概述2 .驗證目的3 .驗證小組成員及其職責4 .風險評估5 .驗證圍6 .驗證前提7 .驗證相關文件與設備8 .可接受標準9 .持續(xù)性驗證10 .數(shù)據(jù)統(tǒng)計11驗證報告w驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第2頁1 .概述：鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）現(xiàn)在二車間生產(chǎn)，依據(jù)2010版GMP和公司2016年度驗證計劃，確認用現(xiàn)行工藝規(guī)程中規(guī)定的工藝參數(shù)在正常生產(chǎn)條件下，使

2、用現(xiàn)有設備，能生產(chǎn)出質(zhì)量符合現(xiàn)行公司控質(zhì)量標準（編號：ZYYY-SMP06222）的成品。2 .驗證目的2.1. 通過本次驗證證明現(xiàn)行版工藝規(guī)程中規(guī)定的參數(shù)穩(wěn)定、可靠。2.2. 通過本次驗證證明批與批的質(zhì)量穩(wěn)定。2.3. 通過本次驗證證明在正常生產(chǎn)條件下，使用現(xiàn)有設備，能生產(chǎn)出質(zhì)量符合現(xiàn)行公司控質(zhì)量標準（編號：ZYYY-SMP06222）的成品。3 .驗證小組成員及職能：部門職務職責簽名日期二車間-r廿旦,乙貝負責起草驗證案，匯總驗證報告。二車間制劑組成員參與驗證。二車間主任生產(chǎn)車間負責人。負責審核驗證案，參與驗證。生J制ia部技術主管負責組織協(xié)調(diào)驗證工作，參與審核驗證案及驗證報告。質(zhì)量部現(xiàn)場

3、QA負責現(xiàn)場監(jiān)督，參與驗證QA主管QA負責人，負責驗證案、驗證報告的審核。QC主管QC負責人，負責對各種取樣樣品的檢驗工作。部長質(zhì)量部負責人，負責驗證案、驗證報告的審核。w生產(chǎn)主管經(jīng)理負責驗證案、驗證報告的批準。質(zhì)量主管經(jīng)理負責驗證案、驗證報告的批準。驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第3頁4 .風險評估4.1. 本風險評估適用于鹽酸環(huán)內(nèi)沙星片（0.25g）生產(chǎn)工藝，主要對該工藝的工藝步驟進行評估，評估結果作為鹽酸環(huán)內(nèi)沙星片（0.25g）生產(chǎn)工藝的關鍵工藝步驟，并對其進行驗證。關鍵工藝步驟評估原則：1.任改變產(chǎn)品性狀的步驟；2.所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；3.所有影響鑒定、純

4、度或質(zhì)量標準的步驟；4.包括延長儲存的步驟。只要工藝步驟中有符合其中一項定為關鍵工藝步驟。4.2. 風險評估容4.2.1 關鍵工藝步驟評估4.2.1.1鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）生產(chǎn)工藝步驟工藝步驟評估原則是否為關鍵工藝步驟1234原輔料核重否否是*否可選預混合否是是否可選制粒制濕顆粒是是是否是干燥是否是否是整粒是否否否否總混否是是否是壓片是否是否是包衣是否是否是鋁塑否否否是是備注（1）其中評估原則項下的“1、2、3、4”分別為“4.1.”項關鍵工藝步驟評估原則中的“1、2、3、4”。（2）表示該工藝步驟雖然符合其中一項，但也可以判定為非關鍵工藝步驟，對其不進行驗證，只作為日常項目監(jiān)測。4.

5、2.1.2.評估分析4.2.1.2.1. 原輔料核重雖然對產(chǎn)品的標示量會產(chǎn)生影響，但該過程主要通過電子秤的校準以及稱量過程的雙人復核來保證，故不將該工序列為關鍵工藝步驟，只作為日常項目監(jiān)測。4.2.1.2.2. 預混合的目的是將制粒的原輔料（淀粉、微晶纖維素、加竣甲基淀粉鈉、鹽酸環(huán)丙沙星原粉）預混合，增加物料的均一性，由于后續(xù)還有制粒、整粒、總混等步驟，故在總混后取中間產(chǎn)品-顆粒進行混合均勻性檢測，本步驟作為可選步驟，對其不進行驗證。4.2.1.2.3. 制粒步驟包含制濕顆粒、干燥、整粒步驟，其中制粒為工藝過程重要步驟，其目的是改變物料粒徑，直接影響后續(xù)的混合、壓片工藝，對產(chǎn)品的片重差異、含量

6、均勻性均有影響。故將其定位關鍵工藝步驟。驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第4頁4.2.1.2.4. 總混步驟是使物料混合均勻的關鍵步驟，對最終產(chǎn)品的含量均勻度、含量以及溶出度均有影響，直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，故將其定位關鍵工藝步驟。4.2.1.2.5. 壓片步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，直接影響產(chǎn)品的片重差異、硬度、脆碎度以及溶出度等，故將其定位關鍵工藝步驟。4.2.1.2.6. 薄膜包衣步驟影響成品包衣外觀等質(zhì)量屬性，也影響產(chǎn)品效期的水分及有關物質(zhì)等檢測項，故定位關鍵4.2.1.2.7. 鋁塑包裝對效期產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性有直接影響，故將其定位關鍵工藝步驟。4.2.1.3.評估結果

7、：鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）生產(chǎn)工藝步驟中制粒、總混、壓片、包衣、鋁塑包裝為關鍵工藝步驟。w驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第5頁4.2.2.關鍵質(zhì)量屬性及關鍵工藝參數(shù):根據(jù)鹽酸環(huán)內(nèi)沙星片（0.25g）成品質(zhì)量標準（編號:ZYYY-SMP06222）規(guī)定的質(zhì)量標準,魚骨圖分析可以得出關鍵的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，具體如下:干燥時間、溫度熱封溫度混合時間、轉(zhuǎn)速壓總片衣混壓片工藝參數(shù)：性狀、片重差異/平均片重、硬度、溶出度、壓片速度混粉物理特性最終影響項目：A、B、C、D原輔料核重制軟才時間影響后續(xù)成品質(zhì)量：C、D預混合時間影響成品質(zhì)量:A、C、D、F影響后續(xù)成品質(zhì)量：C、D、

8、F影響最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性：C、D影響后續(xù)成品質(zhì)量：C、E產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性/控制影響成品最終質(zhì)量：密封性影響產(chǎn)品效期內(nèi)的穩(wěn)定性、H生產(chǎn)工藝步驟所影響的成品關鍵顧里屬性制濕顆粒外觀、進風溫度、出風溫度影響成品質(zhì)重:A、C、D、F成品關鍵質(zhì)量屬性：A:性狀B:有關物質(zhì)C:片重/重量差異D:含量/含量均勻度E:水分F:溶出度G:微生物H：貯藏驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第6頁4.2.3.評估結果：通過上述評估，可以看出關鍵工藝步驟及其中間產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性/控制參數(shù)所影響的成品關鍵質(zhì)量屬性，匯總?cè)缦拢宏P鍵工藝步驟中間產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性/控制參數(shù)所影響的成品關鍵質(zhì)量屬性鹽酸環(huán)丙沙星片

9、（0.25g）生產(chǎn)上2制粒制濕顆粒制軟材時間片重/重量差異、含量/含量均勻度、溶出度干燥干燥時間、溫度片重/重量差異、水分整粒篩網(wǎng)目數(shù)片重/重量差異、含量/含量均勻度總混混合時間、轉(zhuǎn)速片重/重量差異、含量/含量均勻度壓片片重差異、硬度、溶出度、壓片速度性狀、片重/重量差異、含量/含量均勻度、溶出度包衣外觀、出風溫度性狀、片重/重量差異、含量/含量均勻度、溶出度鋁塑包裝熱封溫度產(chǎn)品效期的穩(wěn)定性、貯藏所以鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）工藝根據(jù)上述表格中涉及到的關鍵質(zhì)量屬性，關鍵工藝步驟，關鍵工藝參數(shù)進行驗證。5.驗證圍：離開以下圍驗證無效5.1. 鹽酸環(huán)丙沙星片0.25g產(chǎn)品使用的所有原輔料均由審計

10、合格的供應商提供，且質(zhì)量檢驗均符合公司標準。1.1.1. 依據(jù)片劑原輔料處理工序標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP02001）進行操作。1.1.2. 依據(jù)片劑制粒工序標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP02002）進行操作。1.1.3. 依據(jù)片劑壓片工序標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP02003）進行操作。1.1.4. 依據(jù)片劑包衣工序標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP02004）進行操作。1.1.5. 依據(jù)已批準的鋁塑包工序標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP02006）進行操作。1.1.6. 生產(chǎn)完成后按崗位清潔標準規(guī)程進行清潔。1.3. 依據(jù)取樣、分樣操作規(guī)程（編號：ZYYY-S

11、OP06002）進行取樣。1.4. 按照微生物限度檢查標準操作規(guī)程（編號：ZYYY-SOP06017）進行檢測。1.5. 按照質(zhì)量風險標準管理規(guī)程（編號：ZYYY-SMP06025）進行風險評估w1.6. 成品按照鹽酸環(huán)丙沙星片0.25g檢驗標準操作規(guī)程（ZYYY-SOP06222）進行檢測。6 .驗證前提6.1. 在所有批次的生產(chǎn)過程中，沒有工藝和設備的變更，環(huán)境控制符合規(guī)定。6.2. 生產(chǎn)過程中所有設備安裝和運行確認的有效期均在驗證的有效期之。（驗證文件編號02-SB-1301-B-01）驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第7頁6.3. 廠房空氣凈化系統(tǒng)均經(jīng)過驗證。（驗

12、證名稱：二車間片劑樓二層空氣凈化系統(tǒng)（60機組）回顧性驗證編號：04-KT-009-01）凈化環(huán)境符合生產(chǎn)要求6.4. 純化水系統(tǒng)編號091004P001經(jīng)過驗證（確認）滿足生產(chǎn)需求。（驗證名稱：二車間FSG0.5-2型純化水制備系統(tǒng)再驗證編號：04-CS-002-1）6.5. 生產(chǎn)過程中的儀器儀表經(jīng)過校驗且校驗的有效期均在驗證的有效期。6.6. 藥品檢驗法與檢驗效果經(jīng)過驗證且在驗證的有效期之。6.7. 與本次驗證相關的人員經(jīng)過培訓且培訓合格。（試卷、簽到表見附件1）7 .相關生產(chǎn)設備與文件7.1. 相關文件文件名稱文件編號存放地點片劑原輔料處理崗標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02001制劑組片

13、劑制粒崗標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02002片劑壓片崗標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02003鋁塑包崗標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02006原輔料崗清場標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02041顆粒崗清場標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02042壓片崗清場標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02043包衣崗清場標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02044鋁塑崗清場標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02045原輔料崗設備維護、維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02071顆粒崗設備維護、維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02072壓片崗設備、維護、維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02073包衣崗設備、維護、維修標準操作規(guī)程ZYY

14、Y-SOP02074鋁塑崗設備維護、維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP02075METTLERAE100與MEIILERAE200電子天平使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06042質(zhì)量部LRH-150-II生化培養(yǎng)箱使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06043SHP-250B型生化培養(yǎng)箱使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06045YXQ-LS-50SII型全自動立式壓力蒸汽滅菌器使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06046ZRS-8G型智能溶出試驗儀使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06051RCZ-8A型智能溶出試驗儀使用維護維修標準標準規(guī)程ZYYY-SOP06

15、054Agilent1200型圖效液相色譜儀使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06062MEIILERTOLEDOAL204電子天平使用維護維修標準操作規(guī)程ZYYY-SOP06071w驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第8頁7.2.相關生產(chǎn)設操作間名稱房間編號潔凈級別設備名稱編R設備型號材質(zhì)數(shù)量生產(chǎn)能力設備確認編號粉碎室02-201D級萬能粉碎機111001PO0730BIVBX不銹鋼1200kg/h顆粒一室02-2014D級濕法制粒機120204P002HLBX220D不銹鋼1220kg/hHLSG220D濕法制粒機、FG120立式沸騰干燥機、FL120立式沸騰干燥

16、機、FZ400錐混合機、GZPL40高速壓片機設備確認02-SB-1301-F、B-01搖擺制粒機111029P041YK-160A不銹鋼160kg/h立式沸騰床120203P002FG120不銹鋼1200kg/h顆粒二室02-2015D級濕法制粒機120204P005HLSG22不銹鋼1220kg/h搖擺制粒機111029P0020DYK-160B不銹鋼160kg/h立式沸騰床120204P001FL120不銹鋼1200kg/h總混室02-201D級錐混合機120202P015FZ400不銹鋼11000L壓片f902-202D級壓片機120205P018PL40不銹鋼114萬片/h壓片二室0

17、2-202aD級壓片機120205P016PL40-CA不銹鋼114萬片/h鋁塑包室302-2038D級鋁塑包裝機140102P008DPH130不銹鋼123000板/h驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第10頁ag房間號潔凈級別設備名稱設備編號規(guī)格型號材質(zhì)儀器三室局效液相色譜儀060509L025LC1260/儀器三室局效液相色譜儀060509L02LC1260/天平室電子天平060704L013AE100/天平室電子天平060302L00AE200/成品檢測一室：智能溶出試驗儀060729L04ZRS-8L/成品檢測一室智能溶出試驗儀060729L04ZRS-8L/成品

18、檢測一室智能溶出試驗儀060725L041ZRS-8L/微生物室低速常溫離心機P110429L100SC-3012/微生物室水浴恒溫振蕩器060829L00HZSH/微生物室不銹鋼凈化臺111104L009SW-CJ-1FD/微生物室水平超凈工作臺111104Z007/8.可接受標準8.1. 鹽酸環(huán)丙沙星片(0.25g)顆?？山邮艿臉藴饰募幋aZYYY-SMP062228.1.1. 外觀：類白色至微黃色顆粒8.1.2. 干燥失重：3.06.0%8.1.3. 含量：90.0102.0%8.2. 成品質(zhì)量標準(質(zhì)量標準文件編碼：ZYYY-SMP06222):執(zhí)行中國藥典2015年版二部998頁項目

19、'標準法定標準控標準性狀本品為白色或耍白色片或溥膜衣片，顯白色至微黃色。除去包衣后同法定標準鑒別(1)HPLC:供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間T。同法定標準(2)應顯氯化物的鑒別反應。同法定標準檢查重量差異：±5%±4.5%啟美物質(zhì)：雜質(zhì)A（262nm檢測）按外標法以峰面積計算，不得過0.3%。雜質(zhì)C（278nm檢測）按校正后峰面積計算（乘以校正因子0.6）不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%）;雜質(zhì)B、D和E（278nm檢測）按校正后的峰面積計算（分別乘以校正因子0.7、1.4和6.7）,均不得大于對照溶液主峰面積（0.2%）;其他單

20、個雜質(zhì)（278nm檢測）峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%）,各雜質(zhì)（278nm檢測）校正后峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的3.5倍（0.7%）。同法定標準溶出度：不低于標示量的80%不低于標示量的85%含鹽酸壞丙沙星應為標示量的90.0%110.0%。91.5107.0%需氧菌總數(shù)：2000cfu/g;霉菌及酵母菌總數(shù)：200cfu/g;大腸埃希菌：不得檢出/g。需氧菌總數(shù)：01600cfu/g;霉菌及酵母菌總數(shù)0160cfu/g；大腸埃希菌：不得檢出/go廣品編碼批準文號國藥準字H10910031包裝規(guī)格0.25gX10片/板X1板/袋X30袋/中盒X40中盒/箱貯藏遮光，密封保

21、存。有效期36個月8.5.批與批產(chǎn)品之間的主要指標均穩(wěn)定，確定圍顆粒崗總混崗壓片崗包衣崗包崗制軟材時間時間轉(zhuǎn)速顯示壓力壓片轉(zhuǎn)速出風溫度成型溫度熱封溫度w3-4分鐘20分鐘14r/分1318KN8-10萬片/小時3045120150c2002209.持續(xù)性驗證:驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第11頁9.1. 計劃及進度:9.1.1. 第一階段：根據(jù)已批準的SOP和SMP進行鹽酸環(huán)內(nèi)沙星片(0.25g)的生產(chǎn)，生產(chǎn)期間由車間工藝人員對2016年全年連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品進行數(shù)據(jù)的積累。組長、工藝人員和QA人員進行生產(chǎn)現(xiàn)場參數(shù)的監(jiān)督。9.1.2. 第二階段：根據(jù)4.2.3.項下中間產(chǎn)

22、品關鍵質(zhì)量屬性/控制參數(shù)，匯總鹽酸環(huán)丙沙星片(0.25g)生產(chǎn)各項關鍵參數(shù)，進行趨勢分析。1.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計：根據(jù)4.2.3.項下關鍵參數(shù)匯總，見附表1。11報告:1.2 確認的概述：1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計：1.4 趨勢分析圖1.4.1 顆粒崗趨勢分析圖1顆粒含量趨勢分析圖1412L10j8L642-0I.一,01234批歌制圖人：日期：評價：圖2顆粒干燥失重趨勢分析圖14r12_10-8r6_4-2-001234批歌制圖人：日期：評價：11.3.2 壓片崗趨勢分析圖3素片溶出度趨勢分析圖驗證編號：02-GY-1605-F-01頁號：共12頁第12頁日期:制圖人:評價：11.3.3 .成品檢測數(shù)據(jù)趨勢

23、分析11.3.4 勢分析圖1412%10-in842L0|.01234北欣制圖人：日期：評價：11.4 偏差及異常情況：在鹽酸環(huán)內(nèi)沙星片（0.25g）制粒、壓片關鍵崗位驗證的驗證過程中，應格按照本案進行，操作標準按照現(xiàn)行工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、崗位清場操作規(guī)程、取樣、分樣操作規(guī)程、檢驗標準規(guī)程和質(zhì)量標準進行生產(chǎn)，若出現(xiàn)個別檢測項目不符合標準時，按照以下程序處理：11.4.1. 分析可能由于取樣、檢驗等因素造成的影響，按照OOS進行調(diào)查則重新進行取樣化驗，重新取樣化驗的項目指標應檢驗合格后才視為合格。11.4.2. 若由于設備或環(huán)境系統(tǒng)運行面的原因，使驗證失敗，上報設備動力部門，并重新進行驗證。

24、11.4.3. 若是驗證案導致驗證失敗，則根據(jù)化驗結果提供的線索進行分析，重新修正驗證案。必要時，修改崗位操作規(guī)程和工藝規(guī)程。11.4.4. 驗證過程中出現(xiàn)偏差，按照偏差管理規(guī)程（編號：ZYYY-SMP06017）進行處理，并對產(chǎn)生的偏差進行調(diào)查，并進行質(zhì)量風險評估。11.4.5. 驗證過程中的異常情況及處理過程均應記錄在案。11.5 結論11.6 建議11.7 .變更11.7.1. 軟件有無變更11.7.2. .硬件有無變更11.8 再驗證期驗證（確認）案口報告口審核表編號：ZYYY-SMP06009-7題目：鹽酸環(huán)丙沙星片（0.25g）持續(xù)性工藝驗證案申請部門二車間年月日起草人生效日期：年

25、月日文件編號：02-GY-1605-F-01頁數(shù)共頁審核部門意見申請部門簽名：年月日生J制ia部簽名：年月日設備動力部簽名：年月日質(zhì)量部QA簽名：年月日質(zhì)量部簽名：年月日主管經(jīng)理簽名：年月日w附表1關鍵參數(shù)統(tǒng)計表批號顆粒崗干燥整?？偦靿浩掳栖洸臅r間干燥時間干燥溫度篩網(wǎng)目數(shù)混合時間轉(zhuǎn)速硬度溶出度顯示壓力壓片速度出風溫度成型溫度熱封溫度1601014min20min65C14目20min14r/分9.69-12.77KN97.80%17.2-17.9KN10萬片/小時37C150c220C1601024min20min65C14目20min14r/分9.20-12.70KN98.90%14.

26、5-16.8KN10萬片/小時37C150c220C1602014min20min65C14目20min14r/分9.20-12.50KN96.30%15.2-16.8KN10萬片/小時36C140c220C1602024min20min65C14目20min14r/分9.30-12.85KN93.50%16.2-16.8KN10萬片/小時36C140c220C1604014min20min65C14目20min14r/分10.05-12.80KN93.40%13.3-13.9KN10萬片/小時34C140c220C1604024min20min65C14目20min14r/分11.02-12.80KN96.20%15.2-15.8KN10萬片/小時34C150c220C1604034min20min65C14目20min14r/分9.26-12.80KN99.00%15.2-15.9KN10萬片/小時34C150c220C1604044min20min65C14目20min14r/分9.46-12.80KN96.00%15.2-15.8KN10萬片/小時34C150c220C1605014min20min65C14目20min14r/分9.37-12.81KN96.8