SUPAC-完整版

1、. 前言本指南結(jié)合并取代以下擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更（SUPAC）行業(yè)指南：（1）SUPAC-IR/MR：速釋和緩控釋固體口服制劑，生產(chǎn)設(shè)備附錄，（2）SUPAC-SS:非無(wú)菌半固體口服制劑，生產(chǎn)設(shè)備附錄2。本指南刪除了兩份指南都包括的生產(chǎn)設(shè)備清單，說(shuō)明了參考工藝的類(lèi)型。2013年4月1日，發(fā)布了SUPAC：生產(chǎn)設(shè)備附錄指南草案。收到意見(jiàn)，并根據(jù)意見(jiàn)做了相應(yīng)的變更。本SUPAC附錄應(yīng)與以下SUPAC行業(yè)指南3結(jié)合使用：（1）速釋固體口服制劑-擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出度檢驗(yàn)，以及體外生物等效性文件，（2）SUPAC-MR：緩控釋固體口服制劑擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控

2、制；體外溶出度檢驗(yàn)，以及體外生物等效性文件，（3）SUPAC-SS:非無(wú)菌半固體口服制劑，擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制；體外釋放檢驗(yàn)，以及體外生物等效性文件4。本SUPAC指南包含以下內(nèi)容：（1）化學(xué)、生產(chǎn)和控制變更的級(jí)別；（2）針對(duì)每個(gè)變更級(jí)別推薦的化學(xué)、生產(chǎn)和控制檢驗(yàn)；（3）針對(duì)每個(gè)變更級(jí)別推薦的體外溶出度和釋放檢驗(yàn)，和/或體外生物等效性檢驗(yàn)；（4）推薦的支持新藥申請(qǐng)和簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)變更的文件。本SUPAC附錄和SUPAC指南，旨在幫助生產(chǎn)商確定生產(chǎn)設(shè)備變更時(shí)，應(yīng)向FDA提交哪些相關(guān)文件。FDA的指南文件，包括本指南，并未設(shè)定法律強(qiáng)制責(zé)任。相反，此指南僅描述了當(dāng)局目前對(duì)某一主題的想

3、法，如果未引用特定的法律法規(guī)要求的話(huà)，應(yīng)僅作為推薦?！皯?yīng)當(dāng)”一詞在指南中表示建議或推薦的做法，并非強(qiáng)制。. 背景SUPAC設(shè)備附錄與具體的參考設(shè)備表格一起出版時(shí)，表格中的設(shè)備被誤解為FDA的強(qiáng)制要求。FDA認(rèn)為科技創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步是常態(tài)，對(duì)藥物研發(fā)、生產(chǎn)以及質(zhì)量保證尤為重要，所以我們擔(dān)心這樣的誤解會(huì)阻礙生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步。因此，修訂的SUPAC附錄包括SUPAC設(shè)備的基本信息，不再包括具體的參考設(shè)備表格。本指南也包括說(shuō)明參考工藝類(lèi)型的變更。. 討論本指南中的信息以單元操作的大類(lèi)呈現(xiàn)。對(duì)于速釋或緩控釋固體口服制劑，大類(lèi)包括混合、干燥、粒度減小/篩分、制粒、單位劑量、包衣和印刷，以及軟膠囊封裝。對(duì)于非無(wú)

4、菌半固體制劑，大類(lèi)包括粒度減小和/或分離、混合、乳化、脫氣、傳送和包裝。并提供了定義和分類(lèi)。對(duì)于每種操作，設(shè)備按類(lèi)（操作原理）和子類(lèi)（設(shè)計(jì)特性）劃分。子類(lèi)中提供了設(shè)備類(lèi)型的例子，但未注明具體的品牌信息。Note:2僅適用本指南，結(jié)合了兩份指南的新文件將作為SUPAC附錄。3我們定期更新指南。請(qǐng)查看FDA藥品指南網(wǎng)頁(yè)，確認(rèn)使用的是最新版本的指南。/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 4僅適用本指南，這一組指南將作為SUPAC指南。當(dāng)生產(chǎn)設(shè)備需從一個(gè)類(lèi)別或者一個(gè)子類(lèi)

5、變更至另一個(gè)類(lèi)別或子類(lèi)時(shí)，可使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，該方法包括基本原理，并符合包括CGMP法規(guī)在內(nèi)的法規(guī)5,6。設(shè)計(jì)和研發(fā)生產(chǎn)工藝時(shí)，我們也建議說(shuō)明設(shè)備變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響（通過(guò)工藝參數(shù)）7。變更設(shè)備時(shí)，需要確定歸檔要求8。本SUPAC指南對(duì)此提供了信息指導(dǎo)。FDA將根據(jù)提交的設(shè)備變更類(lèi)型對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估。如果你選擇的方法不在本SUPAC指南和附錄中，那么只要有相應(yīng)的基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估支持，F(xiàn)DA將評(píng)估變更。變更設(shè)備時(shí)，你需有可用的科學(xué)數(shù)據(jù)和基本原理，以確定變更類(lèi)型和需要的文件。這些資料是否接受FDA審閱自行決定。. SUPAC速釋/緩控釋信息A. 粒度破碎/分離1. 定義a. 單元操作

6、i. 粒度減?。菏褂靡环N或多種粒度破碎機(jī)理，將顆粒破碎成更小單位的機(jī)械工藝。使用的機(jī)械工藝通常指粉碎。a. 顆粒-指離散顆?；蛘呷壕垲w粒，一般被稱(chēng)為聚結(jié)物。b. 粒度破碎機(jī)理沖撞-垂直顆粒/聚結(jié)物表面，施加瞬時(shí)力,破碎粒度。力來(lái)自顆粒間或顆粒與粉碎機(jī)間的表面碰撞。摩擦-沿平行顆粒表面的方向施力，破碎粒度。擠壓-沿顆粒中心方向緩慢施力（與沖撞相比），破碎粒度。剪切-對(duì)原料施加剪切力，減小粒度。ii. 顆粒分離：僅按粒徑對(duì)粒度進(jìn)行分離。b. 操作原理i. 流能磨顆粒間高速碰撞和/或摩擦導(dǎo)致顆粒粒徑減小；也稱(chēng)為微粉化。ii. 沖擊磨高速機(jī)械沖擊或與其他顆粒沖擊，減小顆粒粒徑；也稱(chēng)為粉碎、磨碎或粉碎。

7、iii. 剪切機(jī)械剪切減小顆粒粒徑。iv. 擠壓磨在兩個(gè)表面間施加壓應(yīng)力和剪切力，減小顆粒粒徑。v. 過(guò)篩通過(guò)磨篩引起機(jī)械摩擦，減小顆粒粒徑。這種工藝通常被稱(chēng)為粉碎或松團(tuán)作用。vi. 滾轉(zhuǎn)磨利用研磨介質(zhì)的摩擦，減小顆粒粒徑。vii. 分離僅靠粒徑篩分顆粒，不存在明顯的粒徑破碎。這種工藝通常被稱(chēng)為過(guò)篩或篩選。Note: 5 21 CFR 314.70. 6 21 CFR 210-211. 7 L. X. Yu, G. Amidon, M. A. Khan, S. W. Hoag, J. Polli, G. K. Raju, and J. Woodcock, Understanding Pharm

8、aceutical Quality by Design. The AAPS Journal. March 2014. 821 CFR 314.70.2. 設(shè)備分類(lèi)a. 流能研磨流能研磨子類(lèi)沒(méi)有活動(dòng)部件，主要細(xì)分依據(jù)是：倉(cāng)室，噴嘴和分級(jí)器的結(jié)構(gòu)和/或形狀。切向射流式環(huán)式/橢圓式對(duì)向射流式對(duì)向射流式（有動(dòng)態(tài)分級(jí)器）流化床固定靶式移動(dòng)靶式高壓均質(zhì)機(jī)b. 沖擊研磨沖擊研磨的主要細(xì)分依據(jù)是：研磨頭，腔室的研磨襯板（如果有）和分級(jí)器的結(jié)構(gòu)。錘式空氣噴掃裝備常規(guī)錘式釘式/盤(pán)磨式籠式c. 切割研磨盡管在所用的刀是否可移動(dòng)以及分類(lèi)器結(jié)構(gòu)方面可能不同，切割研磨沒(méi)有細(xì)分。d. 擠壓研磨盡管可能存在一面或兩面移動(dòng)的區(qū)

9、別，但擠壓磨沒(méi)有細(xì)分。e. 過(guò)篩研磨過(guò)篩磨主要按轉(zhuǎn)動(dòng)元件細(xì)分。回轉(zhuǎn)葉輪回轉(zhuǎn)篩搖動(dòng)篩條f. 滾轉(zhuǎn)磨滾轉(zhuǎn)磨主要按研磨介質(zhì)及磨是否振動(dòng)細(xì)分。球形介質(zhì)棒形介質(zhì)振動(dòng)g. 分離器分離器主要按引起顆粒移動(dòng)的機(jī)械方式細(xì)分。振動(dòng)/振蕩離心B總混與混合1. 定義a. 單元操作總混與混合：顆粒之間為獲得均勻性進(jìn)行重定位。b. 操作原則i. 擴(kuò)散式混合（翻滾）當(dāng)顆粒隨機(jī)運(yùn)動(dòng)時(shí)，顆粒之間再定位，并且由于床層膨脹（通常在旋轉(zhuǎn)容器內(nèi)）減少了相互間特殊的摩擦力。也稱(chēng)為翻滾式混合。ii. 對(duì)流式混合由于機(jī)械運(yùn)動(dòng)顆粒之間進(jìn)行再定位。也稱(chēng)為槳或犁式混合。iii. 氣動(dòng)式混合氣體作用下，由于粉末層膨脹，顆粒之間進(jìn)行再定位。2. 設(shè)備

10、分類(lèi)a. 擴(kuò)散式混合機(jī)（翻滾）擴(kuò)散式混合機(jī)的子類(lèi)主要通過(guò)幾何形狀及旋轉(zhuǎn)軸的定位區(qū)分。l V型混合機(jī)l 雙錐體混合機(jī)l 斜錐體混合機(jī)l 立方體混合機(jī)l 箱式（料斗）混合機(jī)l 臥式/立式/桶式混合機(jī)l 靜態(tài)連續(xù)混合機(jī)l 動(dòng)態(tài)連續(xù)混合機(jī)b. 對(duì)流式混合機(jī)對(duì)流式混合機(jī)的子類(lèi)主要通過(guò)容器形狀和葉輪幾何結(jié)構(gòu)區(qū)分。l 螺條混合機(jī)l 軌道螺旋混合機(jī)l 行星式混合機(jī)l Forberg混合機(jī)l 臥式雙臂混合機(jī)l 臥式高強(qiáng)度混合機(jī)l 立式高強(qiáng)度混合機(jī)l 配有增強(qiáng)器/攪拌器的擴(kuò)散混合機(jī)（翻滾）c. 氣動(dòng)混合機(jī)在容器幾何結(jié)構(gòu)、空氣噴嘴類(lèi)型以及空氣噴嘴結(jié)構(gòu)方面，盡管氣動(dòng)混合機(jī)可能會(huì)所有不同，但是未確定氣動(dòng)混合機(jī)子類(lèi)。C.

11、 制粒1. 定義a. 單元操作制粒：形成顆粒的過(guò)程。通過(guò)使用一種液體（通過(guò)毛細(xì)力使微粒結(jié)合）或干法壓實(shí)力改變粉末形態(tài)。該過(guò)程將會(huì)產(chǎn)生下列一種或多種粉末特性：流動(dòng)性提高，壓縮性增強(qiáng)，致密化，物理外觀(guān)改變成更圓整、均勻、或較大的顆粒，和/或親水性表面特性增強(qiáng)。b. 操作原則i. 干法制粒通過(guò)直接物理壓實(shí)使干粉末致密化和/或凝聚。ii. 濕法高剪切制粒通過(guò)旋轉(zhuǎn)的高剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。iii. 濕法低剪切制粒通過(guò)旋轉(zhuǎn)的低剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使粉末致密化及/或凝聚。iv. 低剪切翻滾制粒通過(guò)容器及/或增強(qiáng)桿的旋轉(zhuǎn)，以每單位低功率質(zhì)量，

12、加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。v. 擠壓制粒壓力差作用下，通過(guò)有大小范圍的孔，以線(xiàn)性剪切使得固體或固體濕團(tuán)塊與制粒溶液塑化。vi. 旋轉(zhuǎn)制粒濕或非潤(rùn)濕粉末或擠壓物料的滾圓、凝聚及/或致密化。這通過(guò)中心轉(zhuǎn)盤(pán)、旋轉(zhuǎn)壁或兩者同時(shí)使用產(chǎn)生的離心力或旋轉(zhuǎn)力完成。該過(guò)程可能包含制粒溶液的吸收及/或干燥。vii. 流化床制粒以較小或無(wú)剪切，當(dāng)固體通過(guò)控制的氣流懸浮時(shí)，通過(guò)直接將制粒溶液霧化并沖擊到固體上，使粉末致密化及/或凝聚，并同時(shí)進(jìn)行干燥。viii. 噴霧干燥制粒干燥箱中將含固體（在溶液或懸浮液中）的可用泵抽送制粒溶液霧化，并通過(guò)控制的氣流快速進(jìn)行干燥，產(chǎn)生干燥粉末。ix. 熱熔制粒將熔化的液

13、體用作粘合劑或制?；|(zhì)的凝聚過(guò)程，在此過(guò)程中活性藥物成分（API）混合，冷卻并磨成粉末。這通常在夾套式高剪切制粒槽中完成，控制溫度或利用熱噴嘴將熔化的粘合劑噴灑在A(yíng)PI及其他非活性成分流化床上。x. 熔融擠出利用低或高剪切捏合螺桿熔化并混合API和輔料（通常為聚合物），然后冷卻并磨成顆粒的過(guò)程。熔化的熱能通常由放置在桶上的電熱器或水加熱器供給。物料可進(jìn)行預(yù)混合或分別投進(jìn)擠出機(jī)中。熔融擠出機(jī)的子分類(lèi)主要以螺桿結(jié)構(gòu)區(qū)分。l 單螺桿擠出機(jī)l 雙螺桿擠出機(jī)2. 設(shè)備分類(lèi)a. 干法制粒機(jī)干法制粒機(jī)的子分類(lèi)主要以致密化力應(yīng)用機(jī)理區(qū)分。l 預(yù)壓l 碾壓b. 濕法高剪切制粒機(jī)濕法高剪切制粒機(jī)子分類(lèi)主要以主葉輪

14、的幾何位置區(qū)分。葉輪可頂部、底部或側(cè)面驅(qū)動(dòng)。l 垂直（頂部或底部驅(qū)動(dòng)）l 水平（側(cè)驅(qū)動(dòng)動(dòng)）c. 濕法低剪切制粒機(jī)濕法低剪切制粒機(jī)的子分類(lèi)主要以剪切誘導(dǎo)組件的幾何結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)區(qū)分。旋轉(zhuǎn)的葉輪、相互揉搓作用或?qū)α髀菪饔每烧T導(dǎo)剪切。l 行星式l 捏合l 螺旋d. 低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)盡管低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)可能會(huì)在容器幾何結(jié)構(gòu)及分散或增強(qiáng)桿類(lèi)型上不同于其他機(jī)器，但仍未確定低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)子類(lèi)。l 斜錐l 雙錐l V型混合機(jī)e. 擠壓制粒機(jī)擠壓制粒機(jī)的子分類(lèi)主要以擠壓表面方向及驅(qū)動(dòng)壓力產(chǎn)生機(jī)理區(qū)分。l 徑向或籃式l 軸向l 隨機(jī)向l 滾軸、齒輪或制粒機(jī)f. 旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)主要以其結(jié)構(gòu)體系區(qū)分。它們擁

15、有開(kāi)頂結(jié)構(gòu)（如垂直離心滾圓機(jī)）或封頂結(jié)構(gòu)（如封頂沸騰干燥制粒機(jī)）。l 開(kāi)頂l 封頂g. 流化床制粒機(jī)雖然流化床制粒機(jī)可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力及其他條件上不同于其他機(jī)器，但仍未確定流化床制粒機(jī)子類(lèi)。h. 噴霧干燥制粒機(jī)雖然噴霧干燥制粒機(jī)可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力及其他條件上不同于其他機(jī)器，但仍未確定噴霧干燥制粒機(jī)子類(lèi)。i. 熱熔制粒機(jī)雖然熱熔制粒機(jī)可能在主要熔化非活性物質(zhì)（特別是粘合劑或其他聚合物基體）方面不同于其他機(jī)器，但此時(shí)還未確定子類(lèi)。備注：若單臺(tái)設(shè)備能夠執(zhí)行多個(gè)離散的單元操作（混合、制粒、干燥），則單獨(dú)評(píng)估該單元的制粒能力。若多功能單元不能完成獨(dú)立的步驟（流化床制粒機(jī)/干燥機(jī)），則該單元應(yīng)

16、作為綜合單元進(jìn)行評(píng)估。D.干燥1. 定義a單元操作 干燥：通過(guò)蒸發(fā)的方式將固體中的液體除去。b. 操作原則i直接加熱，靜態(tài)固體床通過(guò)濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體顆粒間無(wú)相對(duì)運(yùn)動(dòng)。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。 ii直接加熱，動(dòng)態(tài)固體床通過(guò)濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。通過(guò)機(jī)械攪拌或重力作用實(shí)現(xiàn)固體運(yùn)動(dòng)，使床稍微擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。iii直接加熱，流化固體床通過(guò)濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體處于擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)，顆粒由氣相造成的阻力支撐。固體和氣體混合并呈現(xiàn)沸騰液體的狀態(tài)。

17、這一過(guò)程通常被稱(chēng)為流化床干燥。 iv直接加熱，稀釋固體床，噴霧干燥通過(guò)高度分散的液體和熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。供液可能是一種溶液、泥漿、乳狀液、膠狀或糊狀物，前提是它是可泵送的且可以被霧化。該液體被分散成細(xì)小的液滴融入熱氣體的移動(dòng)流，在到達(dá)干燥室墻壁之前它們會(huì)迅速蒸發(fā)。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體會(huì)充分?jǐn)U展并且廣泛分離以致它們不會(huì)對(duì)另一個(gè)產(chǎn)生本質(zhì)影響。v直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥通過(guò)濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。固體塊以細(xì)微的狀態(tài)懸浮在高速高溫氣流中。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。 vi間接傳導(dǎo)，動(dòng)態(tài)固體床對(duì)濕固體的熱傳遞是通過(guò)一個(gè)護(hù)墻。蒸發(fā)液體獨(dú)立于載熱體被除去。固體運(yùn)動(dòng)是通過(guò)機(jī)

18、械攪拌或重力作用實(shí)現(xiàn)的，這使床稍微擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。vii. 間接傳導(dǎo)，靜態(tài)固體床對(duì)濕固體的熱傳遞是通過(guò)一個(gè)護(hù)墻。蒸發(fā)液體獨(dú)立于載熱體被除去。固體顆粒間沒(méi)有相對(duì)運(yùn)動(dòng)。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。viii. 間接傳導(dǎo)，凍干法冷凍后水蒸氣從產(chǎn)品中升華，干燥。ix. 氣提/氣體剝離熱傳遞是直接與間接加熱的結(jié)合。固體運(yùn)動(dòng)是通過(guò)攪拌實(shí)現(xiàn)的并且對(duì)床進(jìn)行部分液化。x. 間接輻射，動(dòng)態(tài)固體床用能量變化的波長(zhǎng)來(lái)完成熱傳遞。蒸發(fā)液體獨(dú)立于固體床被除去。固體運(yùn)動(dòng)是通過(guò)機(jī)械攪拌實(shí)現(xiàn)的，這使床稍微擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。此過(guò)程通常被稱(chēng)為微波干燥。2. 設(shè)備分類(lèi)a. 直接加熱，靜態(tài)

19、固體床靜態(tài)固體床子類(lèi)主要以使固體移動(dòng)至干燥器的方法為特征。l 托盤(pán)和手推車(chē)l 傳送帶b. 直接加熱，動(dòng)態(tài)固體床動(dòng)態(tài)固體床子類(lèi)主要以移動(dòng)固體床的方法或技術(shù)為特征。l 旋轉(zhuǎn)托盤(pán)l 水平振動(dòng)傳輸帶c. 直接加熱，流化固體床（流化床干燥器）雖然流化床干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒(méi)有細(xì)分流化固體床干燥器子類(lèi)。d. 直接加熱，稀釋固體床，噴霧干燥器 雖然噴霧干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒(méi)有細(xì)分噴霧干燥器子類(lèi)。 e. 直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥器 雖然氣流干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒(méi)有細(xì)分氣流干燥器子類(lèi)。f. 間接傳導(dǎo)

20、加熱，動(dòng)態(tài)固體床動(dòng)態(tài)固體床子類(lèi)主要以移動(dòng)固體床的方法或技術(shù)為特征。l 槳l 旋轉(zhuǎn)（翻滾）l 攪拌g. 間接傳導(dǎo)加熱，靜態(tài)固體床沒(méi)有細(xì)分間接加熱、靜態(tài)固體床柜式干燥器子類(lèi)。h. 間接傳導(dǎo)，凍干法沒(méi)有細(xì)分凍干器子類(lèi)。i.氣提/氣體剝離雖然氣提干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、攪拌器形狀以及流態(tài)化氣體如何穿過(guò)床的方面異于另一個(gè)，但是細(xì)分沒(méi)有氣體干燥器的子類(lèi)。j. 間接輻射加熱，動(dòng)態(tài)固體床（微波干燥器）雖然微波干燥器可能在容器幾何結(jié)構(gòu)以及微波導(dǎo)入固體的方式異于另一種，但是沒(méi)有細(xì)分間接輻射加熱、動(dòng)態(tài)固體床干燥器子類(lèi)。備注：如果單個(gè)的設(shè)備能夠進(jìn)行多個(gè)不連續(xù)單元的操作（混合、制粒、干燥），僅評(píng)估該單元的干燥能力。根據(jù)熱

21、傳遞方式和固體床動(dòng)力學(xué)，干燥設(shè)備被分類(lèi)成類(lèi)似級(jí)別的設(shè)備。E單元定量給藥1. 定義a. 單元操作 單元定量給藥：將粉末混合物分成統(tǒng)一的單獨(dú)份量給付給病人。b. 操作原則 i. 壓片 用壓力分割粉末混合物形成單個(gè)的單位劑量。 ii. 膠囊封裝 將物料分成硬膠囊。膠囊填充機(jī)應(yīng)該共有以下操作原則： 矯正（硬膠囊方向），囊帽和囊身分離，填充物料的定量給料/處方，囊帽和囊身的重合以及填充膠囊的噴出。 iii. 粉料灌裝 分割粉末混合物裝入容器密封系統(tǒng)。2. 設(shè)備分類(lèi) a. 壓片機(jī) 壓片機(jī)依據(jù)粉末混合物送入沖模的方式的方面有別細(xì)分為子類(lèi)。壓片機(jī)可以不依靠機(jī)械輔助（重力）、依靠機(jī)械輔助（電力輔助）或通過(guò)旋轉(zhuǎn)力

22、（離心機(jī)）傳送粉末，并且是在兩個(gè)不同位置，一個(gè)是片芯形成的位置，一個(gè)是外層涂包衣物料的位置（壓制包衣法）。l 重力l 電力輔助l 離心l 壓片包衣壓片機(jī)子類(lèi)與適用于特殊藥片壓制的機(jī)器有所不同，這類(lèi)特殊壓片機(jī)需要多個(gè)料斗和精確的送粉機(jī)制。l 適用于微型/迷你藥片的多功能壓片機(jī)l 多層壓片機(jī)（雙層、三層）b膠囊填充機(jī)膠囊填充機(jī)子類(lèi)主要是以將物料引入膠囊的方法為特征區(qū)別于另一種。膠囊填充機(jī)能夠通過(guò)旋轉(zhuǎn)的螺旋鉆、真空吸塵器、穿孔板的振動(dòng)實(shí)現(xiàn)物料的傳送，將物料填塞進(jìn)鉆孔盤(pán)（劑量盤(pán)）或配有活塞（dosator）的柱形管。l 螺旋鉆l 真空吸塵器l 劑量盤(pán)l 活塞（Dosator）c. 粉末填料機(jī)粉末填料機(jī)

23、的子類(lèi)以用于傳送預(yù)定量容器填充物的方法為特征。l 真空吸塵器l 螺旋鉆 F. 明膠軟膠囊1. 定義a. 單元操作i. 膠體制備：用明膠、增塑劑、水和其他對(duì)膠殼成形有獨(dú)特作用的溶液或混懸液添加劑（如著色劑、色素、香精、防腐劑等）制得一份均勻、脫氣的液態(tài)膠體（溶液）。該操作可分階段或以連續(xù)工藝進(jìn)行。微量成分可在制得液態(tài)膠體后加入。ii. 填充物混合：將液體或固體與其他液體混合，制得溶液；將溶解度有限的固體溶于液態(tài)載體，然后與用于穩(wěn)定該混合物的助懸劑混合，制得懸浮液；或均勻混合干燥惰性物和原料藥，制得適宜填充的干燥粉末填充物。有關(guān)干燥填充物的生產(chǎn)，讀者可參看該文件的其他部分。iii. 填充：連續(xù)澆鑄

24、膠帶，利用容積泵將液態(tài)填充物料注入膠帶中間，或利用重力或外力，通過(guò)旋轉(zhuǎn)模具把干燥物料填入膠囊。iv. 清洗：不斷清除成型膠囊外部的潤(rùn)滑材料。每個(gè)生產(chǎn)商的清洗操作都不同，通常使用內(nèi)部組裝的設(shè)備。本指南不會(huì)對(duì)設(shè)備進(jìn)行討論。v. 干燥：利用空調(diào)風(fēng)，通過(guò)翻動(dòng)膠囊殼以及托盤(pán)干燥的方法去除膠囊殼的大部分水分，以改善成品的尺寸，形狀和膠囊殼的物理特性。每個(gè)生產(chǎn)商的干燥操作都不同，通常使用內(nèi)部組裝的設(shè)備。本指南不會(huì)對(duì)設(shè)備進(jìn)行討論。vi. 檢查/分揀：本過(guò)程旨在剔除不合格膠囊，包括畸形、滲漏、未填充以及結(jié)塊。vii. 印刷：為了識(shí)別產(chǎn)品，使用合適的印刷媒介或方法，標(biāo)記膠囊表面。b. 操作原理i. 混合混合固體和

25、液體成分，包括常溫或高溫下使用的助懸劑，形成溶液、混懸液或干粉混合物，用以制備膠體或填充物料?；旌弦舶尤胍簯B(tài)膠體的微量成分。ii. 解聚集作用使用合適的均質(zhì)機(jī)/粉碎機(jī)去除團(tuán)塊，以獲得可泵送的填充物料。該步驟對(duì)初始固體成分的粒度分布影響很小，可視作加工助劑。iii. 脫氣去除膠體、或填充物料，溶液或懸浮液中的滯留氣體。該操作可利用真空在混合容器中進(jìn)行，或獨(dú)立脫機(jī)操作。iv. 保存填充前，把液態(tài)膠體或填充物料儲(chǔ)存在容器（或配有攪拌器）中，容器可配置加熱或冷卻的夾套。v. 填充使用旋轉(zhuǎn)模具制成膠囊。 vi. 檢查/分揀人工或自動(dòng)操作，物理剔除畸形、滲露或結(jié)塊的膠囊。 vii. 印刷要求本文件的使

26、用者參考包衣/印刷部分，該部分對(duì)各種使用設(shè)備進(jìn)行了定義和分類(lèi)。2.設(shè)備分類(lèi)a. 混合機(jī)和混合容器混合機(jī)和混合容器的主要細(xì)分依據(jù)是：混合能量、混合類(lèi)型和混合機(jī)是否與具真空功能的帶夾套容器連動(dòng)使用。 低能量混合機(jī) 高能量混合機(jī) 行星式混合機(jī) 是否與具真空功能的帶夾套容器連動(dòng)使用b. 解聚集機(jī)解聚集器主要按對(duì)物料的機(jī)械作用類(lèi)型細(xì)分。 旋轉(zhuǎn)擋板 滾筒式 剪切粉碎機(jī) 石磨機(jī) 滾磨機(jī)c. 脫氣機(jī)脫氣機(jī)的主要細(xì)分依據(jù)是脫氣路徑的不同（通過(guò)散料或通過(guò)薄膜），以及是分批脫氣還是聯(lián)線(xiàn)式脫氣。 真空容器 非聯(lián)線(xiàn)式/聯(lián)線(xiàn)式d. 貯存容器盡管在是否有夾套、是否具備綜合攪拌能力方面有區(qū)別，但貯存容器沒(méi)有細(xì)分。 有或沒(méi)有混

27、合系統(tǒng)的夾套容器e. 膠囊填充機(jī)膠囊填充機(jī)主要按注入填充物料的方法細(xì)分。 容積泵 重力填充/外力填充f. 檢查/分揀檢查/分揀設(shè)備按傳送供檢膠囊的方法和機(jī)械篩分方法細(xì)分。 傳送帶式 振動(dòng)式 滾筒式 轉(zhuǎn)盤(pán)式 機(jī)電式G.包衣/印刷/穿孔1.定義a. 單元操作i. 包衣：在固體制劑/成分上或周?chē)鶆蛲坎家粚游锪希裕篴. 把藥物和周?chē)h(huán)境隔開(kāi)（空氣、濕度和光照），提高穩(wěn)定性。b. 掩蓋藥物不好的味道、氣味或顏色。c. 利于病人吸收藥物。d. 賦予藥片外觀(guān)特征，利于識(shí)別藥品，并促進(jìn)病人遵從醫(yī)囑。e. 提供便于操作的物理保護(hù)。這種保護(hù)包括后續(xù)單元操作時(shí)最大化減少粉塵產(chǎn)生。f. 降低不兼容成分相互作用的風(fēng)

28、險(xiǎn)。涂覆一種或多種保護(hù)物料可以滿(mǎn)足該需求。g. 調(diào)節(jié)制劑的藥物釋放。包括原料藥的遲釋、延釋和緩釋。h. 把API或原料藥涂布在片芯上或片芯周?chē)?，修飾制劑。涂布的片芯可以是空白片芯，或包含另一種藥物或部分相同藥物的藥片。涂布包衣物料的典型方法主要有以下六種：a. 糖衣-以蔗糖為主要原料，制得包衣水溶液/混懸液，把包衣材料涂布于基質(zhì)上。b. 薄膜包衣-把聚合物薄膜涂布于固體制劑上。c. 片芯浸漬包衣-利用重力或外力把明膠涂布于預(yù)成型的藥片或囊片上。d. 微囊化-把包衣物料涂布于微粒、藥丸、顆?；蛲栊纳稀Ｔ摲椒ㄊ褂玫幕|(zhì)粒度在亞微米至幾毫米之間。正是粒度范圍把該方法與上文1，2描述的標(biāo)準(zhǔn)包衣方法區(qū)別

29、開(kāi)來(lái)。e. 壓片包衣（單位劑量部分也有描述）-該包衣過(guò)程中，把干燥的包衣混合物涂布于預(yù)先利用壓片機(jī)制得的片芯上。因此，這種在包衣過(guò)程中，不包含任何水或其他溶劑的方法，也被稱(chēng)為干法涂布。f. 活性包衣/API包衣-使用上述五種包衣方法中的任一種，把活性藥物成分（API或原料藥）涂布在片芯上或片芯周?chē)?。ii. 印刷：為了識(shí)別產(chǎn)品，標(biāo)記膠囊或藥片表面?？墒褂脤?duì)比著色聚合物（油墨）在膠囊或藥片表面印刷，或使用或激光刻蝕。如油墨處方固定，使用這種方法不會(huì)影響產(chǎn)品的理化特性。iii. 穿孔：使用激光，在口服固體制劑表面穿孔或燒蝕，形成孔洞，孔洞通過(guò)聚合物薄膜包衣殼。聚合物薄膜包衣殼不溶于體內(nèi)。制劑的片芯通

30、過(guò)孔洞修飾釋放藥物。 b. 操作原理i. 鍋包衣法使用旋轉(zhuǎn)容器轉(zhuǎn)動(dòng)包衣物料，將其均勻涂布在固體制劑表面或其成分上。ii. 氣體懸浮將包衣物料夾帶在工藝氣流中，使其涂布在固體制劑或其成分上。或者，也可同時(shí)把包衣物料和基質(zhì)噴灑到工藝氣流中。iii. 真空薄膜包衣該方法使用一個(gè)帶擋板系統(tǒng)的夾層鍋。把藥片放入密封鍋中，注入惰性氣體（即，氮?dú)猓┡懦諝?，形成真空。iv. 浸漬包衣把基質(zhì)浸漬在包衣物料中，形成包衣。使用鍋包衣設(shè)備干燥。v. 靜電包衣在基質(zhì)表面施以強(qiáng)靜電荷。把含有相反帶電離子的包衣物料噴涂到基質(zhì)上。vi. 壓片包衣參見(jiàn)本文件單位劑量部分。vii. 油墨印刷使用對(duì)比著色聚合物（油墨）在藥片或膠

31、囊表面印刷。viii. 激光刻蝕使用激光技術(shù)，標(biāo)識(shí)藥片或膠囊表面。ix. 穿孔典型的穿孔系統(tǒng)是定制的組合單元，包括定向和保存固體制劑的物料處理系統(tǒng)，燒蝕孔洞的激光和光學(xué)器件（透鏡、反射鏡、導(dǎo)向板等），以及控制裝置。穿孔裝置也可包括碎片提取和檢查系統(tǒng)。分揀、定向和保存設(shè)備通常由固體制劑印刷設(shè)備制造商提供，一般將其視為印刷設(shè)備的輔助設(shè)備。2.設(shè)備分類(lèi)a. 鍋包衣鍋包衣的主要細(xì)分依據(jù)是：鍋的結(jié)構(gòu)，鍋的孔眼，和/或引入干燥用工藝氣體的穿孔設(shè)備。穿孔包衣系統(tǒng)包括分批包衣工藝和連續(xù)包衣工藝。 非穿孔（傳統(tǒng)型）包衣系統(tǒng) 穿孔包衣系統(tǒng)b. 氣體懸浮氣體懸浮主要按對(duì)基質(zhì)包衣的方法細(xì)分。 底噴流化床 側(cè)噴流化床

32、頂噴流化床 Wurster柱流化床 噴霧凝結(jié)法/干燥法c. 真空薄膜包衣盡管在夾層鍋、擋板系統(tǒng)或真空源方面可能不同，真空薄膜包衣沒(méi)有細(xì)分。d. 浸漬包衣該包衣法與定制設(shè)計(jì)相關(guān)，所以浸漬包衣沒(méi)有細(xì)分或舉例。e. 靜電包衣該包衣法與定制設(shè)計(jì)相關(guān)，所以靜電包衣沒(méi)有細(xì)分或舉例。f. 壓片包衣參見(jiàn)本文件單位劑量部分。g. 油墨印刷油墨印刷主要按標(biāo)記膠囊或藥片表面的方法細(xì)分。 膠印法 噴墨法h. 激光刻蝕（印刷）盡管激光刻蝕系統(tǒng)各不相同，但是激光刻蝕沒(méi)有細(xì)分。i. 穿孔該方法通過(guò)產(chǎn)生激光脈沖燒蝕孔洞，不會(huì)影響產(chǎn)品的理化特性。因此，固體制劑穿孔設(shè)備沒(méi)有細(xì)分。V. SUPAC-SS 信息A 粒度破碎/分離該部

33、分的定義與分類(lèi)同IR/MR產(chǎn)品的章節(jié)IV. A。B. 混合1.定義a. 單元操作混合：重新定位顆粒的相對(duì)位置，達(dá)到顆粒的均勻性或隨機(jī)性。該過(guò)程可能包括用液相對(duì)固體進(jìn)行濕潤(rùn)，分散離散的微粒，或松團(tuán)至連續(xù)相。該操作可通過(guò)間接傳導(dǎo)來(lái)加熱和冷卻，促進(jìn)相與相之間的混合或穩(wěn)定。b. 操作原理i. 低剪切力對(duì)流式混合：從頂?shù)降字貜?fù)循環(huán)物料，低功率狀態(tài)下以低旋轉(zhuǎn)剪切力分散每個(gè)團(tuán)塊。ii. 高剪切力對(duì)流式混合，：從頂?shù)降字貜?fù)循環(huán)物料，高功率狀態(tài)下以高旋轉(zhuǎn)剪切力分散每個(gè)團(tuán)塊。iii. 滾筒式混合（粉碎）：借由高速機(jī)械剪切力，以在一連串的旋轉(zhuǎn)滾筒間通過(guò)物料的方式獲得壓應(yīng)力。即通常所指的壓片或滾壓。iv. 固定式混合

34、：物料通過(guò)管道時(shí)使用固定擋板?；旌蠙C(jī)通常與管道泵一起使用。2. 設(shè)備分類(lèi)a. 低剪切力對(duì)流式混合機(jī)此類(lèi)設(shè)備通常在低剪切力狀態(tài)下運(yùn)行，會(huì)因葉輪的設(shè)計(jì)和運(yùn)轉(zhuǎn)而進(jìn)行混合。設(shè)計(jì)還可包括夾套式容器，幫助熱傳遞。 錨式或掃閘門(mén) 葉輪 行星式b. 高剪切力對(duì)流式混合機(jī)此類(lèi)設(shè)備通常只在高剪切力狀態(tài)下運(yùn)行。子類(lèi)別的區(qū)分取決于高剪切力的物料引入方法，如：用含鋸齒狀刀片的分散攪拌機(jī)或含旋轉(zhuǎn)擋板的均質(zhì)機(jī)。 分散攪拌機(jī) 旋轉(zhuǎn)擋板c. 滾筒式混合機(jī)（粉碎）未定義滾筒式混合機(jī)子類(lèi)別。d. 固定式混合機(jī)未定義固定式混合機(jī)子類(lèi)別。注意：如單個(gè)設(shè)備可進(jìn)行多個(gè)離散單元操作，僅對(duì)其混合物料的性能進(jìn)行評(píng)估。C. 乳化1. 定義a. 單

35、元操作乳化：對(duì)含有至少兩種不相溶相的液體系統(tǒng)施以物理能，使一相分散于另一相中。b. 操作原理i. 低剪切力乳化：用葉輪在低剪切力下機(jī)械混合，以分散混合物。此操作的有效性特別強(qiáng)調(diào)有一個(gè)適當(dāng)?shù)奶幏健?ii. 高剪切力乳化：在高剪切力下分散不相溶相。高剪切力可通過(guò)下列方法獲得： a. 高速運(yùn)行帶切割刀或鋸齒的分散攪拌機(jī)攪拌混合物。b. 使混合物通過(guò)高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子和固定擋板間的間隙處。c. 將混合物通過(guò)高壓小孔（閥式均質(zhì)機(jī)）或通過(guò)高壓小孔后撞擊硬表面或相對(duì)的流（閥式撞擊器類(lèi)均質(zhì)機(jī)），引發(fā)瞬間的壓差。2. 設(shè)備分類(lèi)a. 低剪切力乳化機(jī)低剪切力乳化設(shè)備（機(jī)械攪拌器或葉輪）流體流動(dòng)至混合物的類(lèi)型會(huì)有不同（軸向流動(dòng)螺旋槳或徑向流動(dòng)渦輪），但子類(lèi)別尚未定義。b. 高剪切力乳化機(jī)高剪切力乳