02臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

1、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一、定義：試驗(yàn)方案（ Protocol ）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、 方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、 試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。 方案必須由參加試驗(yàn)的 主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。二、GCP第四章有關(guān)試驗(yàn)方案的敘述第十六條 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案， 該方案由 研究者與申辦者 共同商定并簽字，報 倫理委員會審批 后實(shí)施。第十七條 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、 已知對人體的可能危險與受益， 及試驗(yàn)藥物存在人種差異的 可能；（三）申辦者的名稱和地址

2、， 進(jìn)行試驗(yàn)的場所， 研究者的姓名、 資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試 者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和 有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； （十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評

3、定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析； （十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)； （十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存， 揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定； （十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇； （十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定； （十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施； （二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。第十八條 臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ?/p>

4、驗(yàn)方案作修正。三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性（1）是臨床試驗(yàn)的主要文件（2）是實(shí)施GCP勺重要環(huán)節(jié)（ 3）是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容（ 4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查勺重要依據(jù)（ 5）是對藥品進(jìn)行有效性、安全性評價勺可靠保證四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)勺原則（一）臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須設(shè)立對照組1. 目勺和意義 ：目勺 ：比較新藥與對照藥治療結(jié)果勺差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 意義 ：判斷受試者治療前后勺變化是試驗(yàn)藥物， 而不是其它因素入如病情勺 自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境勺變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2. 對照試驗(yàn)勺類型： 平行對照試驗(yàn)和交叉對照試驗(yàn)（ 1 ） 平行對照試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)： 組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素

5、可因隨機(jī)分配而平衡； 結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說服力。缺點(diǎn)： 需消耗較大勺人力、物力和時間合格的受試對象f 試驗(yàn)組分層隨機(jī)分組一對照組A陽性結(jié)果”陰性結(jié)果陽性結(jié)果”陰性結(jié)果(2)交叉對照試驗(yàn)合格的 受試對象隨機(jī)分配f 陽性陰性陽性陰性清除期清除期B藥 k陽性一陰性陽性A藥陰性優(yōu)點(diǎn)：隨機(jī)分配，設(shè)立對照，論證強(qiáng)度好； 自身對照，可減少個體差異的影響； 所需樣本量少。缺點(diǎn)： 觀察期長，為清除治療殘余效應(yīng)影響； 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利； 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不 可能在兩個階段保持完成相同的病情； 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾

6、病為宜，對急性、重癥病例不宜米用。3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照陽性對照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人(二) 隨機(jī)化概念與盲法試驗(yàn)1. 隨機(jī)化概念：臨床對照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將 病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移， 完全按照隨機(jī)編排的 序號入組。目的：隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。 方法：根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層 隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。2. 盲法試驗(yàn) 單盲法 ：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對照藥外

7、觀有區(qū)別。 雙盲法 ：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲， 試驗(yàn)藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 雙盲、雙模擬法： 試驗(yàn)藥 A 和對照藥 B 的外觀或氣味不相同又無法改變 時，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與 A和B相同，分組服藥時，服A藥組加 服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。（三）病人的依從性試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)門診病例最好不超過 1/3 。 病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。 門診病人的依從性 明顯不如住院病人。 對如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到， 提出 具體措施。（四）有效性評價我國新藥有效性評價采用 4 級評定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈 +顯效的病例數(shù)

8、統(tǒng)計(jì)有效率。 痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效：以上 4 個方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步：有 2 個方面未恢復(fù)正常。 無效：治療 3 天后無變化或惡化。（五）安全性評價1. 評價標(biāo)準(zhǔn)：凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)， 包括異常癥狀、 體征、實(shí) 驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。不良時間與所試藥物（試驗(yàn)藥、對照藥）的相關(guān)性評定： 5級評定：1-肯定有關(guān)、 2-很可能有關(guān)、 3-可能有關(guān)、 4-可能無關(guān)、 5-肯定無關(guān)。1+2+3的病例數(shù)總和不良反應(yīng)率 =入選病例總數(shù)2. 嚴(yán)重不良事件報告制度臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必

9、須在 24小時內(nèi)報告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時在 24小時內(nèi)報告主要研究者 （組長單位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按我國GCP規(guī)定，立即報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局 和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種： 死亡、威脅生命、致殘或喪失部 分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導(dǎo)致先天畸形。（六）實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP為確保臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實(shí)，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗(yàn)前SOP試驗(yàn)中SOP與試驗(yàn)后SOP五、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）n期臨床

10、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)1. 需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則赫爾辛基宣言、藥品注冊管理辦法、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、WHO的 GCF指導(dǎo)原則、ICH-GCF指導(dǎo)原則、新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則等。2. 倫理學(xué)要求：應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險。3. 科學(xué)要求 符合GCP及新藥臨床研究指導(dǎo)原則中的技術(shù)要求、藥品注冊管理辦法中的注冊要求。 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指 標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)。 必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn) 病例數(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，U期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照 試驗(yàn) 100 對，即試驗(yàn)藥與對照藥各 100 例共計(jì) 200 例。 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。（二）川期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 按照藥品注冊管理辦法規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成，在U期臨床 試驗(yàn)之后進(jìn)行。 病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)?？筛鶕?jù)試驗(yàn)藥 適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。 對照試驗(yàn)：原則上與U期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同，但川