多取代吖啶類衍生物的制備方法

1、說(shuō) 明 書 摘 要本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及多取代吖啶類衍生物的制備方法。權(quán) 利 要 求 書1、一種高效制備多取代吖啶類衍生物的方法，所述多取代吖啶類衍生物具有式（）所示的結(jié)構(gòu)，（所述化合物是否為新化合物，是否需要保護(hù)？） 式（）其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基（烷氧羰基）（請(qǐng)說(shuō)明括號(hào)的意思，如果是相同基團(tuán)的不同名稱，請(qǐng)選其一）、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種；其特征在于，在有或沒(méi)有銅（銅鹽的種類和用量是否需要限定？）催化下，加入二芳基碘化合物，

2、抽換氮?dú)馔戤吅螅诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下加入鄰氨基羰基化合物與溶劑，加熱至合適溫度，反應(yīng)完畢后分離提純得到多取代吖啶類衍生物，如式（2）所示；反應(yīng)溫度為：40-150 ；反應(yīng)時(shí)間為：1-24 h。式（2）所述二芳基碘化合物或鄰氨基羰基化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基（烷氧羰基）、?；⑶杌?、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種；X為陰離子，為氟、氯、溴、碘、四氟硼酸基團(tuán)、三氟甲磺酸基團(tuán)、六氟磷酸基團(tuán)、對(duì)甲苯磺酸基團(tuán)、苯磺酸基團(tuán)或甲磺酸基團(tuán)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

3、所述溶劑選自下述任意一種：二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、環(huán)己烷、石油醚。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑在使用前需經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述原料摩爾比：鄰氨基苯乙酮類化合物：二芳基高價(jià)碘化合物= 1 : 1。其它投料比，如1 : 1.5或者1 : 2等亦可獲得吖啶類衍生物，只是收率稍微不同。（可給出一個(gè)可行的范圍）5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)向反應(yīng)液中加入少量三乙胺進(jìn)行處理。說(shuō) 明 書高效制備多取代吖啶類衍生物的方

4、法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高效制備多取代吖啶類衍生物的方法。背景技術(shù)吖啶，又稱10-N雜蒽，或苯并吡啶，分子式為C13H9N，通常為無(wú)色固體，是石油精煉產(chǎn)物之一。吖啶及其衍生物可用于制作吖啶染料，也可用作熒光pH值指示劑（當(dāng)pH值約4.5-5.5時(shí)能使熒光由綠色變?yōu)樗{(lán)色），也可應(yīng)用于制藥行業(yè)。吖啶類衍生物是一種極具研究與應(yīng)用價(jià)值的化合物，可以廣泛的應(yīng)用于染料、熒光、藥物化學(xué)，并且對(duì)于抗癌也有一定的功效。吖啶類化合物的研究仍然是有機(jī)合成以及藥物化學(xué)的熱點(diǎn)之一，所以高效便捷的合成吖啶類衍生物具有重要意義。簡(jiǎn)單直接地合成吖啶類衍生物的方法迄今仍報(bào)道不多，本專利發(fā)明了一種簡(jiǎn)

5、便、高產(chǎn)率的由二芳基碘試劑制備吖啶類衍生物的方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率很高的制備吖啶類衍生物的方法。一種多取代喹啉衍生物，具有式1所示的結(jié)構(gòu)： 式1式1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基（烷氧羰基）、?；?、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種。本發(fā)明所提供的兩種制備多取代吖啶類衍生物的方法（式2和式3），步驟如下：方法一：銅催化下的合成方法，如式2所示：依次加入銅鹽催化劑、二芳基碘化合物，抽換氮?dú)馔戤吅螅诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下加入鄰氨基羰基化合物與溶劑，加熱至合

6、適溫度，反應(yīng)適完畢后分離提純得到多取代吖啶類衍生物。式2方法二：無(wú)催化條件下的合成方法，如式3所示：加入二芳基高價(jià)碘化合物，抽換氮?dú)馔戤吅?，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鄰氨基羰基化合物與溶劑，加熱至合適溫度，反應(yīng)適完畢后分離提純得到多取代吖啶類衍生物。式3一些代表性的化合物結(jié)構(gòu)式如式4所示：式41、所述化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基（烷氧羰基）、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種；X為陰離子，可以為，氟、氯、溴、碘原子，四氟硼酸基團(tuán)，三氟甲磺酸基團(tuán)，六氟磷酸基團(tuán)，對(duì)甲苯

7、磺酸基團(tuán)，苯磺酸基團(tuán)，甲磺酸基團(tuán)等。2、所述溶劑可選自下述任意一種：二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等。3、所述反應(yīng)溫度可為：40-150 之間，只是反應(yīng)時(shí)間與收率稍有不同。4、所述溶劑在使用前需經(jīng)過(guò)無(wú)水無(wú)氧處理。無(wú)水無(wú)氧處理過(guò)程是采用無(wú)水無(wú)氧溶劑的一般方法，即在高純氮?dú)庀孪蚺溆谢亓骼淠芎屯饣钊娜趫A底燒瓶中加入商品溶劑、金屬鈉或者氫化鈣，加熱回流4-5小時(shí)后蒸餾，然后在氮?dú)庀卤４?。也可將商品溶劑加入活化后的分子篩進(jìn)行簡(jiǎn)單的處理，即可使用。5、所述原料摩爾比：鄰氨基苯乙酮類化合物：二芳基高價(jià)碘

8、化合物= 1 : 1。其它投料比，如1 : 1.5或者1 : 2等亦可獲得吖啶類衍生物，只是收率稍微不同。7、所述反應(yīng)時(shí)間可為：1-24 h等均可獲得吖啶類衍生物，只是收率稍微不同。8、所述反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)向反應(yīng)液中加入加入少量三乙胺進(jìn)行處理。9、反應(yīng)終止后，一般還需要經(jīng)過(guò)后處理、濃縮和柱層析等純化過(guò)程得到產(chǎn)品。濃縮采用常壓蒸餾、減壓蒸餾或者旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)方法等將溶劑蒸干；柱層析以200-300目硅膠為分離樹脂，洗脫劑選擇石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。本發(fā)明所提供的天然產(chǎn)物吖啶類衍生物的合成方法科學(xué)合理，具有合成過(guò)程簡(jiǎn)便易操作、合成產(chǎn)率高、產(chǎn)品易于純化等特點(diǎn)。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1制

9、備的化合物I的1H NMR圖譜。圖2為實(shí)施例2制備的化合物的1H NMR圖譜。圖3為實(shí)施例3制備的化合物的1H NMR圖譜。圖4為實(shí)施例4制備的化合物IV的1H NMR圖譜。圖5為實(shí)施例5制備的化合物V的1H NMR圖譜。圖6為實(shí)施例6制備的化合物VI的1H NMR圖譜。圖7為實(shí)施例7制備的化合物VII的1H NMR圖譜。圖8為實(shí)施例8制備的化合物VIII的1H NMR圖譜。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所用的溶劑使用前均經(jīng)過(guò)干燥除水

10、處理。下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所用的溶劑使用前均經(jīng)過(guò)干燥除水處理。實(shí)施例1、 9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式I)方法一： 稱取三氟甲磺酸二苯基碘鎓鹽（1 mmol，429 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，

11、反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃取（ 5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率92%。方法二：稱取三氟甲磺酸二苯基碘鎓鹽（1 mmol，429 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室

12、溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率87%。9-甲基吖啶（I）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (301 MHz, CHLOROFORM-D) 8.23 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 4H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H), 7.59 7.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)；13C NMR (76 MHz, CHLO

13、ROFORM-D) 13C NMR (76 MHz, CHLOROFORM-D) 148.6, 142.3, 130.4 (CH×2), 129.8 (CH×2), 125.64, 125.5 (CH×2), 124.6 (CH×2), 13.7; ESI-HRMS: m/z calcd for C14H11N M + H+: 194.0965, found 194.0964.9-甲基吖啶（I）的1H NMR譜圖：圖1、 9-甲基吖啶（I）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例2、 2，9-二甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式II)方法一： 稱取

14、三氟甲磺酸二對(duì)甲苯基碘鎓鹽（1 mmol，458 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2，9-二甲基吖啶，黃色固體

15、，分離收率95%。方法二：稱取三氟甲磺酸二對(duì)甲苯基碘鎓鹽（1 mmol，458 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2，9-二甲基吖啶，黃色固體，分離收率92%

16、。2，9-二甲基吖啶（II）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 6.6, 1.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)；13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) 14

17、8.0, 147.5, 141.0, 135.2, 132.7, 130.3, 130.0, 129.3, 125.7, 125.6, 125.4, 124.5, 122.9, 22.3, 13.6; ESI-HRMS: m/z calcd for C15H13N M + H+: 208.1121, found 208.1119.2，9-二甲基吖啶（II）的1H NMR譜圖：圖2、 2，9-二甲基吖啶（II）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例3、 2-溴-9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式III)方法一： 稱取三氟甲磺酸二對(duì)溴苯基碘鎓鹽（1 mmol，586 mg）,碘化亞銅(

18、 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2-溴-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率71%。方法二：稱取三氟甲磺酸二對(duì)溴苯基碘鎓鹽（1 mm

19、ol，586 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2-溴-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率85%。2-溴-9-甲基吖啶（III）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H

20、NMR (301 MHz, CHLOROFORM-D) 8.26 (s, 1H), 8.18 8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)；13C NMR (76 MHz, CHLOROFORM-D) 148.5, 146.7, 141.3, 133.2, 132.0, 130.4, 130.1, 126.7, 126.3, 126.1, 125.6, 124.5, 119.7, 13.7; ESI-HRMS: m/z calcd f

21、or C14H10BrN M + H+: 272.0075, 274.0054, found 272.0077,274.0055.2-溴-9-甲基吖啶（III）的1H NMR譜圖：圖3、2-溴-9-甲基吖啶（III）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例4、 2-氯-9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式IV)方法一： 稱取三氟甲磺酸二對(duì)氯苯基碘鎓鹽（1 mmol，498 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入

22、65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2-氯-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率71%。方法二：稱取三氟甲磺酸二對(duì)氯苯基碘鎓鹽（1 mmol，498 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油

23、浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2-氯-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率82%。2-氯-9-甲基吖啶（IV）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8.20 8.08 (m, 4H), 7.77 7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.

24、57 7.50 (m, 1H), 3.00 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) 148.6, 146.7, 141.4, 132.1, 131.4, 130.9, 130.5, 130.1, 126.2, 125.9, 125.8, 124.6, 123.3, 13.8; ESI-HRMS: m/z calcd for C14H10ClN M + H+: 228.0576, found 228.0578.2-氯-9-甲基吖啶（IV）的1H NMR譜圖： 圖4、2-氯-9-甲基吖啶（IV）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例5、

25、 2-氟-9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式V)方法一： 稱取三氟甲磺酸二對(duì)氟苯基碘鎓鹽（1 mmol，466 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃取（ 5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1

26、 進(jìn)行柱層析純化后，得純品2-氟-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率78%。方法二：稱取三氟甲磺酸二對(duì)氟苯基碘鎓鹽（1 mmol，466 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純

27、化后，得純品2-氟-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率86%。2-氟-9-甲基吖啶（V）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8.27 8.11 (m, 3H), 7.81 7.70 (m, 2H), 7.62 7.49 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)；13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) 159.8 (d, J = 248.4 Hz), 148.1, 146.0, 141.4 (d, J = 7.9 Hz), 133.1 (d, J = 9.0 Hz), 130.5, 129.7, 126.1, 125.8

28、 (d, J = 9.0 Hz), 125.7, 124.3, 121.5 (d, J = 27.9 Hz), 106.8 (d, J = 22.4 Hz), 13.9; ESI-HRMS: m/z calcd for C14H10FN M + H+: 212.0870, found 212.0870.2-氟-9-甲基吖啶（V）的1H NMR譜圖：圖5、2-氟-9-甲基吖啶（V）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例6、4,9-二甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式VI)方法一： 稱取三氟甲磺酸二鄰甲苯基碘鎓鹽（1 mmol，458 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于

29、25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4,9-二甲基吖啶，黃色固體，分離收率90%。方法二：稱取三氟甲磺酸二鄰甲苯基碘鎓鹽（1 mmol，458 mg）于25mL 封管中

30、，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4,9-二甲基吖啶，黃色固體，分離收率78%。4,9-二甲基吖啶（VI）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFO

31、RM-D) 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.57 7.49 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)；13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) 148.1, 147.80, 141.9, 138.0, 131.0, 129.3, 129.2, 125.6, 125.

32、4, 125.2, 124.5, 122.6, 18.9, 13.8; ESI-HRMS: m/z calcd for C15H13N M + H+: 208.1121, found 208.1120.4,9-二甲基吖啶（VI）的1H NMR譜圖：圖6、4,9-二甲基吖啶（VI）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例7、4-溴-9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式VII)方法一： 稱取三氟甲磺酸二鄰溴苯基碘鎓鹽（1 mmol，588 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mm

33、ol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4-溴-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率74%。方法二：稱取三氟甲磺酸二鄰溴苯基碘鎓鹽（1 mmol，588 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6

34、 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4-溴-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率76%。4-溴-9-甲基吖啶（VII）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (301 MHz, CHLOROFORM-D) 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J =

35、8.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 7.76 (m, 1H), 7.64 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H); 13C NMR (76 MHz, CHLOROFORM-D) 148.8, 145.1, 143.2, 133.3, 131.1, 130.2, 126.5, 126.3, 126.0, 125.9, 125.3, 124.7, 124.5, 14.1; ESI-HRMS: m/z calcd for C14H10BrN M + H+: 270.9997,272.

36、9976, found 270.9998,272.9975.4-溴-9-甲基吖啶（VII）的1H NMR譜圖：圖7、4-溴-9-甲基吖啶（VII）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。實(shí)施例8、4-氯-9-甲基吖啶的制備(結(jié)構(gòu)式VIII)方法一： 稱取三氟甲磺酸二鄰氯苯基碘鎓鹽（1 mmol，498 mg）,碘化亞銅( 0.1 mmol，19 mg) 于25 mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入65 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束

37、后，將封管冷卻至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃取（ 5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4-氯-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率81%。方法二：稱取三氟甲磺酸二鄰氯苯基碘鎓鹽（1 mmol，498 mg）于25mL 封管中，加入磁子，用高純氮?dú)庵脫Q三次后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下向封管中加入鄰氨基苯乙酮（1 mmol，121.6 uL）， 3 mL二氯乙烷，擰緊封管，將其移入130 oC的油浴鍋中并攪拌，反應(yīng)過(guò)夜。用TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將封管冷卻

38、至室溫。向體系中加入5 mL蒸餾水，攪拌；用乙醚萃?。?5 mL × 3 ）。合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，得到粗產(chǎn)品；粗產(chǎn)品經(jīng)過(guò)硅膠擔(dān)載，洗脫劑采用體積比石油醚：乙酸乙酯 = 7:1 進(jìn)行柱層析純化后，得純品4-氯-9-甲基吖啶，黃色固體，分離收率72%。4-氯-9-甲基吖啶（VIII）的結(jié)構(gòu)鑒定：核磁共振數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H),

39、7.76 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) 148.5, 144.5, 143.2, 134.0, 131.0, 130.2, 129.4, 126.4, 126.2, 125.7, 124.7, 124.4, 123.9, 14.1; ESI-HRMS: m/z calcd for C14H10ClN M + H+: 227.0502, found 227.0501.4-氯-9-甲基吖啶（VIII）的1H NMR譜圖： 圖8、4-氯-9-甲基吖啶（VIII）的1H NMR譜圖分析結(jié)果表明，獲得的目標(biāo)產(chǎn)物正確。1、本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率很高的制備吖啶類衍生物的方法。本發(fā)明所提供的兩種制備多取代吖啶類衍生物的方法，步驟如下：方法一：碘化亞銅催化下的合成方法：依次加入碘化亞銅、二芳基高價(jià)碘化合物，抽換氮?dú)馔戤吅?，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鄰氨基苯乙酮類化合物與溶劑，加熱至合適溫度，反應(yīng)適完畢后分離提純得到吖啶類化合物，典型化合物如I、 II 、III、V、VI、VII、VIII。方法二：無(wú)催化條件下的合成方法：加入二芳基高價(jià)碘化合物，抽換氮?dú)馔戤吅?，?/p>