PARP抑制劑研發(fā)故事

1、PARP抑制劑新藥開發(fā)的這些年那些事ASCO：AmericanSocietyofClinicalOncology,美國臨床腫瘤學會最近頻繁出現(xiàn)的幾起關于PARP抑制劑的事件重新燃起大家對PARP抑制劑新藥臨床開發(fā)劇烈競爭的關注.PART抑制劑竟然成了網(wǎng)紅.2021年6月Tesaro公布了Niraparib的最新3期臨床結果并且稱2021年底將向FDA遞交NDA；2021年8月輝瑞140億美元收購Medivation,主要相中的就是其PARP抑制劑Talazoparib：2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新藥申請NDA被FDA受理：2021年9月8日Clovisonc

2、ology公司透露,FDA決定不再就其PARP抑制劑Rucaparib治療卵巢癌的NDA召開咨詢委員會.Rucaparib的該申請獲得過優(yōu)先審評,預定審批日期為2021年2月23日.2021/8/24,我國的仃濟神州BeiGene宣布其PARP抑制劑BGB-290獲得藥監(jiān)局批準在中國開展臨床.目前大局部的化療藥物和放療都是通過直接或者間接攻擊DNA,造成DNA損傷.如果抑制腫瘤細胞的DNA損傷修復功能,那么會大大提升放化療的療效,防止產(chǎn)生耐藥.PARP抑制劑就是能夠抑制DNA單鏈損傷的修復過程.PARP是聚腺昔二磷酸核糖聚合酶的簡稱,對修復DNA的損傷并維持基因組的完整起著關鍵作用.PARP是

3、個大家族有18個成員,其中PART-1介導的DNA修復起著多重分子生物學效應:一方面PARP能修復因氧化或化療藥物引起的DNA受損,是導致化療或放療耐藥的重要因素；另一方面,根據(jù)合成致死理論,兩個基因之間假設存在合成致死作用,當其中任何一個基因單獨受到抑制或發(fā)生突變時,細胞的生存不受影響,但同時抑制兩個基因將導致細胞凋亡.PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩個主要基因,是守護我們細胞健康的“左右護法.由于環(huán)境的影響,我們身體里隨時隨地都在發(fā)生DA突變,但由于這兩個護法的存在,保證了DA突變后,99.9999%以上都能被順利修復,不然癌癥發(fā)病率會比現(xiàn)在高得多.但有些人由于先天或者后天

4、原因,細胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變,失去活性,因而他們的DA突變后修復概率大大減弱,會快速積累更多的基因突變,這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加.由于還不完全清楚的原因,BRCA突變后主要影響女性,尤其會導致卵巢癌和乳腺癌提升.乳腺癌概率從不到10%,增加到55%到65%.卵巢癌概率從1%,最多增加到39%.BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍.一方面,它是優(yōu)勢,由于它能更快地積累基因突變,進化得更快,更容易產(chǎn)生耐藥性,等等.但另一方面,它是劣勢,由于已經(jīng)沒有BRCA的癌細胞,如果再沒有了PARP,就徹底失去了修復DA的能力,這會導致極度混亂,很快細胞就會死亡,即使癌細胞也不行.由于已經(jīng)沒有B

5、RCA,癌細胞變得非常依賴PARP.一點混亂是優(yōu)勢,徹底混亂誰都受不了.使用PARP抑制劑,BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA,因此崩潰,而正常細胞由于還有BRCA存在,沒有PARP仍然能修復DA,只是效果差一些,但能夠存活.這就是PARP抑制劑作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因.聽起來PARP抑制劑前途光明的一塌糊涂,事實上從上世紀九十年代開始的PARP抑制劑的研發(fā)卻是經(jīng)歷了人生的大起大落.開始的研究很不順利,PARP抑制劑作為化療藥物的聯(lián)合用藥開發(fā),與烷化劑、拓撲異構酶抑制劑等聯(lián)合用藥的療效都不理想,而且毒性非常大,PARP抑制劑作為化療輔助藥物的初衷破產(chǎn).然而2005年

6、的兩篇ature取得了突破性進展,單獨使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復缺陷型癌細胞,特別是BRCA1/2突變型癌細胞BRCA參與DNA修復.PARP抑制劑目前主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌.Iniparib：BSI-201/IniparibBiParSciences公司在2021年開發(fā)的PARP抑制劑BSI-2011期臨床結果不錯后,2021年就進行了2期臨床試驗.在2021年ASC0年會公布的2期臨床結果極為優(yōu)異.ASCO會議剛剛結束,賽諾菲就急急忙忙宣布5億美元收購BiParSciences,然后快馬加鞭大干特干地上馬3期三陰乳腺癌臨床試驗.可是到了2021年,3期臨床結果不理想.開發(fā)P

7、ARP抑制劑的業(yè)界陣腳大亂,一時風聲鶴唳.影響的后果就是2021年6月ASCO年會期間輝瑞把Rucaparib賣給ClovisOncologyo2021年,阿斯利康的Olaparib三期臨床試驗宣告失敗.2021年6月同樣ASCO年會期間默沙東把自家的PARP抑制劑Niraparib賣給了Tesaroo戲劇性的是,Niraparib轉賣完之后,2021年研究人員發(fā)現(xiàn)這個Iniparib不是真正的PARP抑制劑.這樣一起黑色幽默出現(xiàn)了：在前面拼命領跑的Iniparib原來是參加另外一場比賽的,不但自己跑偏了,還把Rucaparib和Niraparib也帶偏了.這樣大公司輝瑞和默沙東就把自家的PA

8、RP抑制劑開發(fā)讓給了小公司ClovisOncology和Tesaroo2Olaparib：KU-0059436/AZD2281/01aparib/Lynparza當你看到這個藥的開發(fā)代號,你肯定也能立即斷定這個藥也倒手過.是的.最初這個藥的是英國劍橋大學SteveJackson教授成立的KuDOSPharmaceuticals研發(fā)出來的.所以這個藥是有英國血統(tǒng)的.到2005年年底的時候,阿斯利康就把這家公司收入囊中,并用了新的開發(fā)代號AZD2281oAZD2281單獨使用在BRCA突變卵巢癌病人的1期試驗那么在2006年的ASCO年會公布.盡管一路曲折,這個藥后來有了通用名Olaparib,2

9、021年,阿斯利康的Olaparib的3期臨床試驗宣告失敗,阿斯利康一度擱置了olaparib開發(fā)工程.2021年,阿斯利康殺了一個回馬槍,經(jīng)過對BRCA突變陽性患者數(shù)據(jù)重新分析,加上這款藥物制備工藝的再完善使得該公司重新考慮并繼續(xù)對這款藥進行開發(fā).在擱置Olaparib兩年后決定重啟治療卵巢癌的III期臨床試驗.2021年12月19日,FDA批準Olaparib上市.Olaparib批準后的商品名是LynparzaoNiraparib：2021年從默沙東買來Niraparib后,2021/6/29Tesaro宣布其PARP抑制劑Niraparib在3期卵巢癌大獲成功,并準備年底向FDA提交新

10、藥申請NDAo3期臨床結果說明,患者“中位無進展生存時間是21個月,而對照組使用化療的病人,只有5.5個月.“無進展生存是癌癥臨床試驗最常用的指標之一,描述的不是病人總生存時間,而是有效限制腫瘤的時間,這段時間內,腫瘤可能是縮小,也可能是沒變,總之,沒有惡化,病人生活狀態(tài)會比擬好,生活質量高.21個月對5.5個月,幾乎是4倍！這下Tesaro火了,股票開市后翻了一倍還多,從$37瞬間飆到$77.Rucaparib：AG-014699/PF-01367338/RucaparibRucaparib這藥的出身,其實最早是由圣地亞哥公司AgouronPharma阿杰朗研發(fā)出來的,從這個藥的代號AG-0

11、14699的開頭字母就可以看出來.所以這個藥是有美國血統(tǒng)的.1999年的時候,AgouronPharma被Warner-Lambert收購去了,緊接著2000年的時候Warner-Lambert被輝瑞以900億的巨資收購去.當然,那時是沖著降脂藥立普妥阿托伐他汀而去的.至于PARP抑制劑還不知道在那個角落里呆著呢.但至少輝瑞沒有把它打包賣掉.輝瑞給了它一個新的開發(fā)代號PF-01367338并在2003年左右推進臨床試驗.2006年6月的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,公布了這個藥第一個臨床1期的PARP抑制劑數(shù)據(jù).再后來,就是2021年Pfizer把它賣給了Clovis.ClovisOnc

12、ology公司2021年公布了Rucaparib治療卵巢癌的I期臨床試驗結果,89%的患者表現(xiàn)出臨床效果,ClovisOncology公司股價暴漲104%.2021年Rucaparib獲得“突破性治療資格,作為單藥治療BRCA突變的晚期卵巢癌；2021年8月ClovisOncology的Rucaparib新藥申請NDA被FDA受理；2021年9月8HClovisoncology公司透露,FDA決定不再就其PARP抑制劑Rucaparib治療卵巢癌的DA召開咨詢委員會.Rucaparib的該申請獲得優(yōu)先審評,預定審批日期為2021年2月23日.Talazoparib：LT-673/BMN-673

13、/Talazoparib2006年的時候從OnyxPharmaceuticals出來的PeterMyer和LeonardPost以及做藥物商業(yè)開發(fā)的中國人SofieQiao以及CharlesHsu在舊金山灣區(qū)建立了LEADTherapeutics公司.這個公司獲得中美兩邊投資公司支持,并從中國做藥物的篩選研發(fā).這其中一個就是PARP抑制劑,開發(fā)代號為LT-673.2021年2月的時候Biomarin以接近1億美元的價格收購LEADTherapeutics獲得這個PARP抑制劑.回想起來,如果這起交易不是發(fā)生在Iniparib3期三陰乳腺癌臨床結果出來之前,估計交易也就不會發(fā)生,說不準LT-67

14、3還沒有進入臨床就胎死腹中也未可知.Biomarin獲得LT-673這個藥后把它改名為BMN-673,后來的通用名就叫做Talazoparibo所以也可以說Talazoparib擁有中國血統(tǒng).2021年初Biomarin把這個藥帶入臨床1期.到2021年的時候Biomarin開始了3期乳腺癌臨床試驗.Biomarin是一家專注罕見病藥開發(fā)的公司.在臨床中有這么一個癌癥工程,顯得非常另類.為了專注罕見病藥開發(fā),減少臨床工程開支,2021年8月Biomarin以大概5億美元的價格把Talazoparib賣給了Medivationo這樣在短短的5年間獲利4億并解除了未來Talazoparib可能失敗

15、的風險.Medivation獲得Talazoparib時隔1年,2021年就發(fā)生了我們前面提到的事件：輝瑞宣布140億美元收購Medivationo參與收購的公司還有默沙東和賽諾菲.雖然Medivation的前列腺藥Xtandi的出色銷售是被眾多公司爭相搶購的最重襄原因,但臨床中號稱"best-in-class的PARP抑制劑Talazoparib也是被關注的重要目標之一.這也是為什么輝瑞會出到140億美元高價的原因.事情開始于2021年4月賽諾菲欲以90億美元的代價惡意收購Medivationo后來也就有了我們知道的輝瑞和默沙東參加這場爭奪戰(zhàn).這些公司都想通過收購Medivation獲得PARP抑制劑Talazoparib來找回曾經(jīng)失去的PARP抑制劑的記憶.Veliparib：雅培公司研發(fā)的產(chǎn)品,一直不溫不火,目前仍在3期臨床中.2021年6月FDA專家委員會11：2要求不批準Olaparib的時候,那時保持臨床開發(fā)Veliparib的雅培還一度認為Veliparib有希望超過Olaparib,并成為笫一個進入市場的P