【Fx27A】拉帕替尼說明書

1、說明：網(wǎng)上資料，包括兩個(gè)版本的技術(shù)指導(dǎo)文件，僅供參考?！舅幤访Q】通用名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片商品名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片（泰立沙）英文名稱：拼音全碼：（）【主要成份】甲苯磺酸拉帕替尼，（氯（氟苯基）甲氧基）苯基）（甲磺?；┮一┌被┘谆┓袜┰卑范妆交撬猁}。.【成份】分子式：（）分子量：【性狀】本品為黃色薄膜衣片，一側(cè)平面，另一側(cè)刻有凹陷刻痕?！具m應(yīng)癥功能主治】本品用于聯(lián)合卡培他濱治療過度表達(dá)的，既往接受過包括慈環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗（赫賽?。┲委煹耐砥诨蜣D(zhuǎn)移性乳腺癌。.【規(guī)格型號】*【用法用量】推薦劑量為，每日次，第天服用，與卡培他賓，第天分次服聯(lián)用。拉帕替尼，應(yīng)每日服用

2、次，不推薦分次服用。飯前或飯后后服用。如漏服劑，第天不需劑量加倍。妊娠級別，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應(yīng)停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。未對腎臟嚴(yán)重?fù)p害及透析患者做過臨床試驗(yàn)，中重度肝損害的患者應(yīng)酌減劑量。.【不良反應(yīng)】臨床試驗(yàn)中觀察到的大于的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等口。與卡培他賓合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個(gè)別患者可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，間質(zhì)性肺炎。其最常見之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢

3、、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴(yán)重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。當(dāng)病患出現(xiàn)二級（，）以上的心臟左心室搏出分率（，）下降時(shí)，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當(dāng)回復(fù)至正常值或病患無癥狀后兩個(gè)禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒有一生最多使用量。由于拉帕替尼是以肝臟酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導(dǎo)或是抑制酵素的藥物時(shí)，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應(yīng)該使用拉帕替尼，因?yàn)槠鋺言卸拘苑诸悶?，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用?！窘伞繉μ┝⑸骋约巴愡^敏

4、患者禁用。【注意事項(xiàng)】.左室射血分?jǐn)?shù)降低。.肝毒性。.重度肝損害的患者。.腹瀉。.間質(zhì)性肺部肺炎。延長。.藥物相互作用。.對駕駛和制作機(jī)器能力的影響。.【兒童用藥】尚不明確?！纠夏昊颊哂盟帯可胁幻鞔_。【孕婦及哺乳期婦女用藥】有十足證據(jù)證明，在對孕早期婦女進(jìn)行的十足嚴(yán)格的對照研究中未見到對胎兒產(chǎn)生損害（在其后個(gè)月中也未見到危害證據(jù)）。.【藥物相互作用】在體外拉帕替尼片在治療濃度可抑制和，并且主要由代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康座，每次，次，后可提高拉帕替尼倍，半衰期延長倍。健康志愿者口服誘導(dǎo)劑，每次，每日次，后改為每次，每日次共用，拉帕替尼降低。拉帕替尼是糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)

5、地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度?！舅幬镞^量】尚不明確?！舅幚矶纠怼考妆交撬崂撂婺崞切》肿颖桨坊僮疹愂荏w酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（）和人表皮因子受體（）。種乳腺癌細(xì)胞株中和對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為和，和細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的種細(xì)胞株，（和高度表達(dá)）和（和低度表達(dá)），增強(qiáng)順粕的療效。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子苯胺基唾座琳類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（）和人表皮因子受體（）。種乳腺癌細(xì)胞株中和對拉帕替尼敏感，半抑制濃

6、度為和，和細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的種細(xì)胞株，（和高度表達(dá)）和（和低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉗的療效口。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效口?？诜詹煌耆覀€(gè)體差異較大，約后達(dá)到最大濃度（），半衰期，每日給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每天給藥，為“（“），血漿濃度進(jìn)度曲線下面積（）為“（“）。分開服用較每日次增加一倍，與食物同服，增加倍口。拉帕替尼與白蛋白及a酸糖蛋白結(jié)合率高（）,體外研究口證實(shí)，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為，多次給藥后，有效半衰期延長至，主要由在肝臟中被和代謝，小部分由和完成。腎臟排泄

7、極微，糞便中回收率約為口服劑量的?！举A藏】遮光，密封保存?！景b】片每盒。【有效期】月【批準(zhǔn)文號】【生產(chǎn)企業(yè)】（拉帕替尼口）片使用技術(shù)指導(dǎo)文件年月修改版（）轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：分類：藥物使用技術(shù)指導(dǎo)文件拉帕替尼泰克布激酶抑制劑乳癌泰克布（拉帕替尼）片使用技術(shù)指導(dǎo)文件年月修改版公司：史克必成（）修改技術(shù)指導(dǎo)文件史：修改技術(shù)指導(dǎo)文件。修改技術(shù)指導(dǎo)文件。新或修改適應(yīng)證。修改技術(shù)指導(dǎo)文件。修改技術(shù)指導(dǎo)文件。修改技術(shù)指導(dǎo)文件。批準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)文件處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用泰克布的所有資料。請參閱下文見泰克布完整處方資料。美國初始批準(zhǔn)：優(yōu)先審評瞥告肝蠹性為莞集黑意警告電莞索我方黃傅0在監(jiān)床試躲和上市后輕驗(yàn)

8、中曾觀察到肝毒性.曾報(bào)道肝毒性可能是嚴(yán)量和死亡.未確定死亡的因果關(guān)索I見警告和注意事耍最近重要修改以紅色標(biāo)記適應(yīng)證和用途。（）劑量和給藥方法。（）禁忌證。（）適應(yīng)證和用途泰克布，一種激酶抑制劑，適用于與下述聯(lián)用：（）（）卡培他濱，為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌其腫瘤過表達(dá)和已接受既往治療包括一種慈環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗患者的治療。（）來曲口坐為激素受體陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌過表達(dá)受體適用激素治療絕經(jīng)后婦女的治療。為轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療未曾比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療技術(shù)指導(dǎo)文件。劑量和給藥方法？為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌泰克布的推薦劑量是（片）在第天連續(xù)口服給藥每天次（口服給藥劑間隔約小時(shí)

9、）與卡培他濱平方米天聯(lián)用，一個(gè)重復(fù)天療程中第天。（）為激素受體陽性，陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌，泰克布的推薦劑量是（片）連續(xù)口服給藥每天次與來曲口坐聯(lián)用。當(dāng)泰克布與來曲口坐共同給藥時(shí)，來曲口坐的推薦劑量是每天次。（）（）泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少小時(shí)或后小時(shí)服用。但是，卡培他濱應(yīng)與食物或食物后分鐘內(nèi)服用（）。（）泰克布應(yīng)每天次服用。泰克布的每天劑量不要分服。（,）（）為心臟和其它毒性，嚴(yán)重肝受損，和藥物相互作用調(diào)整劑量。（）劑型和規(guī)格？片（）禁忌證？已知對本品或其任何組分嚴(yán)重超敏性（如，過敏反應(yīng)）。（）警告和注意事項(xiàng)？（）曾報(bào)道左心室射血分?jǐn)?shù)減低。泰克布開始前證實(shí)正常和治療期間繼續(xù)評價(jià)。（）（）拉帕替尼曾伴隨肝

10、毒性。治療開始前監(jiān)查肝功能試驗(yàn)，和當(dāng)治療期間臨床指示時(shí)每至周。如患者經(jīng)受肝功能試驗(yàn)嚴(yán)重變化，終止和不要重新開始泰克布。（）（）有嚴(yán)重肝受損患者應(yīng)考慮減低劑量。（,）（）治療期間曾報(bào)道腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉。如嚴(yán)重用抗腹瀉藥處理，和補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。（）（）拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎。如患者經(jīng)受嚴(yán)重肺癥狀終止泰克布。（）（）在某些患者中拉帕替尼可能延長間期?？紤]監(jiān)查和電解質(zhì)。（,）（）當(dāng)給予妊娠婦女可能發(fā)生胎兒損害。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。（）不良反應(yīng)？用泰克布加卡培他濱治療期間最常見（）不良反應(yīng)是腹瀉，掌足紅腫疼痛，惡心，皮疹，嘔吐，和疲勞。用泰克布加來曲口坐治療期間最常見（上不良反

11、應(yīng)是腹瀉，皮疹，惡心，和疲勞。（）為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)聯(lián)系公司電話或電話或.藥物相互作用？（）泰克布很可能增加對同時(shí)給予被或代謝藥物的暴露。（）（）避免強(qiáng)抑制劑。如不可避免，同時(shí)給予強(qiáng)抑制劑患者中.考慮減低泰克布劑量。（,）（）避免強(qiáng)誘導(dǎo)劑。如不可避免，同時(shí)給予強(qiáng)誘導(dǎo)劑患者中考慮逐漸增加泰克布劑量。（,）完整處方資料黑框警告警告：肝蠡性賽臨床試驗(yàn)中和上市后鯉驗(yàn)才觀察到府毒性.曾報(bào)道肝毒性可能是產(chǎn)童和死亡.未確定死亡的因果關(guān)系.t見警告和注意事耍缶.幻適應(yīng)證和用途泰克布？適用于與下述聯(lián)用：（）卡培他濱口為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌其腫瘤過表達(dá)和既往已接受包括一種慈環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗口治療的患

12、者治療。（）來曲口坐口為過表達(dá)受體適用激素治療的激素受體陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。未曾為轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療技術(shù)指導(dǎo)文件。劑量和給藥方法推薦給藥陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：泰克布的推薦劑量是在第天連續(xù)口服給藥每天次與卡培他濱平方米天聯(lián)用一個(gè)重復(fù)天療程中第天（口服給藥劑間隔約小時(shí)）。泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少小時(shí)或后小時(shí)服用。泰克布的劑量應(yīng)每天次（片次給予全部）。建議每日劑量不要分服見臨床藥理學(xué)（）?？ㄅ嗨麨I應(yīng)與食物或食物后分鐘內(nèi)，服用如丟失日劑量，患者下一天劑量不應(yīng)加倍。治療應(yīng)繼續(xù)直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性。激素受體陽性，陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：泰克布的推薦劑

13、量是口服給藥每天次連續(xù)與來曲口坐聯(lián)用。當(dāng)與泰克布共同給藥時(shí)，來曲口坐的推薦劑量是每天次。泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少小時(shí)或后小時(shí)服用。泰克布的劑量應(yīng)每天次（片次給予全部）。建議每日劑量不要分服見臨床藥理學(xué)（）O調(diào)整劑量指導(dǎo)原則心臟事件：按美國癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)（）患者有左心室射血分?jǐn)?shù)（）是級或更高和患者有減低低于組織的正常下限時(shí)應(yīng)終止泰克布見警告和注意事項(xiàng)（）和不良反應(yīng)（）o如恢復(fù)正常和患者是無癥狀，泰克布與卡培他濱聯(lián)用可能在減低劑量（天）而與來曲口坐聯(lián)用可能在減低劑量天，最少周后再次開始。肝受損：有嚴(yán)重肝受損患者（）應(yīng)減低其泰克布劑量。（陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌適應(yīng)證）劑量從天減低至天或（激素受體

14、陽性，陽性乳腺癌適應(yīng)證）從天減低至天。應(yīng)考慮在有嚴(yán)重肝受損患者預(yù)計(jì)調(diào)整曲線下面積（）至正常范圍。但是，有嚴(yán)重肝受損患者中用這種調(diào)整劑量沒有臨床資料。.同時(shí)強(qiáng)抑制劑：應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)抑制劑（如，酮康口坐口，伊曲康口坐口，克拉霉素口，阿扎那韋口，印地那韋口，蔡法口坐酮口，那非那韋口，利托那韋口，沙奎那韋口，泰利霉素口，伏立康口坐口）。葡萄柚也可能增加拉帕替尼濃度而應(yīng)避免。如患者必須與強(qiáng)抑制劑共同給藥，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究。減低拉帕替尼劑量至天預(yù)計(jì)調(diào)整拉帕替尼至無抑制劑觀察到范圍而應(yīng)被考慮吧。但是，在接受強(qiáng)抑制劑患者沒有這種調(diào)整劑量的臨床資料。如強(qiáng)抑制劑被終止，拉帕替尼劑量是向上調(diào)整至適應(yīng)證劑量前應(yīng)允

15、許有約周清洗期見藥物相互作用（）.。.同時(shí)強(qiáng)誘導(dǎo)劑：應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如，地塞米松口，苯妥英口，卡馬西平口，利福平口，利福布丁口，利福噴丁口，苯巴比妥口，圣約翰草.'。）如患者必須與強(qiáng)誘導(dǎo)劑共同給藥，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，拉帕替尼的劑量應(yīng)根據(jù)耐受性逐步遞增從天至天（陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌適應(yīng)證）或從天遞增至天（激素受體陽性，陽性乳腺癌適應(yīng)證）。應(yīng)考慮拉帕替尼的劑量預(yù)計(jì)調(diào)整拉帕替尼至無誘導(dǎo)劑觀察到范圍。但是，沒有患者接受強(qiáng)誘導(dǎo)劑用這種調(diào)整劑量臨床資料。如強(qiáng)誘導(dǎo)劑被終止，拉帕替尼劑量應(yīng)減低至適應(yīng)劑量見藥物相互作用（）.。其它毒性：當(dāng)患者發(fā)生級毒性可考慮終止或中斷泰克布給藥和當(dāng)毒性改善至級或更低

16、可在天重新開始。如毒性再發(fā)生，那么泰克布與卡培他濱聯(lián)用應(yīng)在較低劑量再開始（天）和來曲口坐聯(lián)用應(yīng)在較低劑量天再開始。.為共同給藥產(chǎn)品見有關(guān)制造商的處方資料的劑量調(diào)整指導(dǎo)原則在毒性事件和其它相關(guān)安全性資料或禁忌證。劑型和規(guī)格片一橢圓形，雙凸面，橙色，和一側(cè)凹入圖案的薄膜包衣片。禁忌證在有已知對本品或其任何組分嚴(yán)重超敏性（如，過敏反應(yīng)）患者中禁忌泰克布。警告和注意事項(xiàng)左心室射血分?jǐn)?shù)減低曾報(bào)道泰克布減低見不良反應(yīng)（）。在臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)（）減低發(fā)生在治療的頭周內(nèi)。但是，對長期暴露數(shù)據(jù)有限。如泰克布是被給予至可能損傷左心室功能情況的患者應(yīng)謹(jǐn)慎對待。所有患者開始用泰克布治療前應(yīng)評價(jià)確保患者基線是在該組織

17、正常限度以內(nèi)。用泰克布治療期間應(yīng)繼續(xù)評價(jià)以保證沒有下降至組織正常低限以下見劑量和給藥方法（）O肝毒性在臨床試驗(yàn)（患者）和上市后經(jīng)驗(yàn)中曾觀察到肝毒性（或正常上限倍和總膽紅素正常上限倍）。曾報(bào)道肝毒性可能嚴(yán)重和死亡。未確定死亡的因果關(guān)系。肝毒性可能發(fā)生在治療開始后幾天至幾月。治療開始前，治療期間每至周，和當(dāng)臨床指示時(shí)應(yīng)監(jiān)測肝功能試驗(yàn)（轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，和堿性磷酸酶）。如肝功能變化嚴(yán)重，應(yīng)終止用泰克布治療而患者不應(yīng)用泰克布再次治療見不良反應(yīng)（）.有嚴(yán)重肝受損患者如泰克布是將給予有嚴(yán)重預(yù)先存在肝受損患者時(shí)，應(yīng)考慮減低劑量。見劑量和Z&藥方法（）和在特殊人群中使用（）。當(dāng)治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性患者，

18、應(yīng)終止泰克布而患者不應(yīng)用泰克布再次治療見警告和注意事項(xiàng)（）。腹瀉用泰克布治療期間曾報(bào)道腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉見不良反應(yīng)（）。腹瀉用抗腹瀉藥的主動(dòng)處理很重要。嚴(yán)重腹瀉病例可能需要口服或靜脈給予電解質(zhì)和液體，以及中斷或終止用泰克布治療。間質(zhì)性肺疾病肺炎在單藥治療或與其它化療聯(lián)用時(shí)，拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎見不良反應(yīng)（）。應(yīng)監(jiān)查患者指示間質(zhì)性肺疾病或肺炎的肺癥狀?；颊呓?jīng)受指示間質(zhì)性肺疾病肺炎為級（）肺癥狀時(shí)應(yīng)終止泰克布。延長在晚期癌癥患者中的一項(xiàng)拉帕替尼非對照，開放劑量遞增研究中觀察到延長見臨床藥理學(xué)（）。對已經(jīng)或可能發(fā)生延長患者應(yīng)謹(jǐn)慎給予拉帕替尼。這些情況還包括有低鉀血癥或低鎂血癥，有先天性長

19、綜合征患者，用抗心律失常藥物或其它導(dǎo)致延長的藥品，和累積高劑量慈環(huán)類藥物治療的患者。拉帕替尼給藥前應(yīng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。妊娠中使用當(dāng)給予妊娠婦女泰克布可致胎兒危害。根據(jù)動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，泰克布預(yù)期導(dǎo)致不良生殖效應(yīng)。在器官形成和至哺乳期時(shí)給予大鼠拉帕替尼導(dǎo)致出生后頭天內(nèi)子代死亡見在特殊人群中使用（）。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當(dāng)和對照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠時(shí)使用此藥，或如服用藥物時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對胎兒潛在的危害。不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件性進(jìn)行，在某藥臨床試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中

20、觀察到的發(fā)生率。陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：在臨床試驗(yàn)中曾在以上患者評價(jià)泰克布的安全性。在一項(xiàng)隨機(jī)化，期試驗(yàn)在例患者中評價(jià)泰克布與卡培他濱聯(lián)用在乳腺癌的療效和安全性。見臨床研究（）.。表中顯示任何治療組發(fā)生至少患者或聯(lián)用治療組較高的不良反應(yīng)。用泰克布加卡培他濱治療期間最常見不良反應(yīng)（）是胃腸道（腹瀉，惡心，和嘔吐），皮膚學(xué)（掌足紅腫疼痛和皮疹），和疲勞。腹瀉是導(dǎo)致研究藥物終止的最常見不良反應(yīng)。最常見和級不良反應(yīng)（）是腹瀉和掌足紅腫疼痛.在表中顯示選定的實(shí)驗(yàn)室異常。.表L發(fā)生11“患者的不良反應(yīng)泰克布1.250mg天+卡培他演工000mg平方米天198)卡塔他演2.50。mg平方米天(N=191)所有級別”

21、3級4級所有皴別,13皴4皴J反應(yīng)%*1%胃腸道疾患腹瀉6513140100慈心442043,0嘔吐26120210口腔炎140011<10消化不良n<10300皮膚和皮下姐觀疾患掌足紅腫疼痛5311205111410皮獻(xiàn)2820141。干皮膚100060*一般疾患和始藥部位情況粘膜炎癥15001220肌肉骨骼和結(jié)締組織疾患肢體疼痛121Q7<10背痛11106<10呼吸.胸和縱隔疾患呼吸困難123108-2Q精神疾患失眠101<1060-,美國國截癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)，版本3n力在泰克布加卡培他濱組1外患者報(bào)道3級瘞瘡樣皮炎.S2-選定的實(shí)用£

22、;室異常泰克布1.250天+卡培他濱LMWmg平方米天卡塔他濱2300mg平方米天所有級別'4級所有級別.3期4級1*%*b%血液學(xué)血紅餐白56<1Q5310血小板18<1017<11嗜中性223<13121肝總膽紅素45403030ASTr491V<143予0ALT372033101莢國國家癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)，版本3a激素受體陽性，轉(zhuǎn)移乳腺癌：在一項(xiàng)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)有激素受體陽性，轉(zhuǎn)移乳腺癌患者()，對其轉(zhuǎn)移疾病未曾接受過化療，患者接受來曲口坐有或無泰克布。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，泰克布的安全性譜形是與來自泰克布在晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌人群試驗(yàn)既往報(bào)道的結(jié)果一

23、致。表中顯示在任何治療組發(fā)生至少患者和聯(lián)合治療組較高的不良反應(yīng)。表中顯示選定的實(shí)驗(yàn)室異常。表3.在10患者發(fā)生的不良反應(yīng)泰克布1.500m沃+來曲理2.5叫天來曲瞠2.5mg天O=424)IX-1654)所有皴別'3級4級所有ta別,3皴理反應(yīng)b%/胃腸道疾患腹瀉649<120r0惡心31<1Q21<1。嘔吐171111<11民食11<1091Q皮膚和皮下蛆織疾患皮疹b44101300干皮膚131<10400脫發(fā)13<10700痛癢癥12<109<1t指甲疾患11<10<1。Q一般疾患和給藥部位情況疲勞201017<

24、;10虛弱12<10110神蛭系統(tǒng)疾患頭痛14<1013<1。.和姒1疾患鼻蒯11<102<10*美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)，版本3a工皮朕和皮下蛆織疾患”下除了報(bào)道的皮轄外.各治療組中。感染和蟲染“下另外3例受試者有皮瘞；沒有一例是a或蝕.表人選定的實(shí)物宣異常泰克布L50a天+來曲理35mg天來曲理L5m上天所有皴別.3級1瓶所有級別；3鍛14®1肝參數(shù)%海AST5360362<1ALT465<13510腦膽紅素1一，-門-11<1111<1“美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)，版本3A左心室射血分?jǐn)?shù)減低：由于潛

25、在心臟毒性用（）抑制劑，臨床試驗(yàn)中在約周間隔監(jiān)視。減低被定義為當(dāng)左心室心臟功能體征和癥狀的惡化是級（），或左心室心臟射血分?jǐn)?shù)相對于基線減低，是低于組織的正常低限。在例接受泰克布卡培他濱聯(lián)用治療患者中，例經(jīng)受級和例有級不良反應(yīng)（）。見警告和注意事項(xiàng)（）.。例接受泰克布來曲口坐聯(lián)用治療患者中，例患者經(jīng)受或級和例患者有或級不良反應(yīng)。肝毒性：泰克布曾伴隨肝毒性見黑框警告和警告和注意事項(xiàng)（）見警告和注意事項(xiàng)（）間質(zhì)性肺疾病肺炎：泰克布單藥治療或與其它化療聯(lián)用曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎上市后經(jīng)驗(yàn)批準(zhǔn)后使用泰克布期間曾鑒定以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是從人群大小不確定志愿報(bào)告的，并非總可能可靠估計(jì)其頻數(shù)或確定與

26、藥物暴露因果相互關(guān)系。免疫疾患：超敏性反應(yīng)包括過敏反應(yīng)見禁忌證（）。皮膚和皮下組織疾患：指甲疾患包括甲溝炎。藥物相互作用拉帕替尼對藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的影響拉帕替尼在體外在臨床有意義濃度抑制和。當(dāng)拉帕替尼與治療窗狹窄的或底物的藥物同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)小心對待和應(yīng)考慮減低同時(shí)給予底物藥物的劑量。在體外人肝微粒體中拉帕替尼不顯著抑制以下酶：，和或酶，但是，不知道其臨床意義。拉帕替尼抑制人糖蛋白。如泰克布與底物藥物給藥時(shí)，很可能增加底物藥物濃度，而應(yīng)小心對待。紫杉醇：在癌癥患者接受泰克布和底物紫杉醇，紫杉醇的小時(shí)全身暴露（）增加。由于研究設(shè)計(jì)缺陷，這個(gè)來自體內(nèi)評價(jià)的紫杉醇暴露的增加可能被低估。抑制或誘導(dǎo)

27、細(xì)胞色素酶藥物拉帕替尼被進(jìn)行廣泛代謝，而同時(shí)給予的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑顯著改變拉帕替尼濃度（見下文酮康口坐和卡馬西平節(jié)）。對必須同時(shí)接受酶強(qiáng)抑制劑或同時(shí)強(qiáng)誘導(dǎo)劑患者應(yīng)考慮調(diào)整拉帕替尼的劑量見劑量和給藥方法（）。酮康口坐：在健康受試者中接受酮康口坐，一種抑制劑，在每天次共天，全身暴露（）至拉帕替尼被增加至約對照的倍和半衰期增加至對照的倍。卡馬西平：在健康受試者中接受誘導(dǎo)劑，卡馬西平，劑量每天次共天和每天次共天，對拉帕替尼全身暴露（）減低約。抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)藥物拉帕替尼是流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白糖蛋白（,）的底物。如泰克布與抑制藥物給藥，很可能增加拉帕替尼濃度，和應(yīng)謹(jǐn)慎對待。在特殊人群中使用妊娠妊娠類別見警告和注

28、意事項(xiàng)（）.根據(jù)動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予妊娠婦女泰克布可能致胎兒危害。在器官形成期和至哺乳時(shí)給予大鼠拉帕替尼導(dǎo)致生下后頭天內(nèi)子代死亡。當(dāng)器官形成期時(shí)給予妊娠動(dòng)物母體毒性劑量，拉帕替尼引起胎畜異常（大鼠）或流產(chǎn)（兔）。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當(dāng)和對照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠期間使用此藥，或服藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對胎兒潛在危害。在一項(xiàng)研究妊娠大鼠在器官形成期至哺乳給予拉帕替尼，在劑量天（根據(jù)為人臨床暴露拉帕替尼加卡培他濱劑量后約倍），幼畜在出生后第天死亡。而天幼畜死亡。在本研究中最高無效應(yīng)劑量是天（根據(jù)約等于人臨床暴露）。在妊娠大鼠和兔給予口服劑量，,和天.研究拉帕

29、替尼對胚胎胎兒發(fā)育的影響。沒有致畸胎效應(yīng)。但是，在母體毒性劑量天（根據(jù)拉帕替尼加卡培他濱計(jì)量后人臨床暴露的約倍），出現(xiàn)次要異常（左側(cè)臍動(dòng)脈，頸肋和早熟骨化）。在兔中，拉帕替尼在和天伴隨母彳毒性（根據(jù)拉帕替尼加卡培他濱劑量后人臨床暴露分別約和倍）和流產(chǎn)在天.母體毒性是伴隨胎兒體重減低和次要骨骼變異。哺乳媽媽不知道拉帕替尼是否排泄至人乳汁。因?yàn)樵S多藥物排泄至人乳汁和因?yàn)椴溉閶雰簛碜蕴┛瞬嫉臐撛趪?yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對媽媽的重要性。兒童使用尚未在兒童患者中確定泰克布的安全性和有效性。老年人使用在泰克布與卡培他濱聯(lián)用（）臨床研究中轉(zhuǎn)移乳腺癌患者總數(shù)中，是歲和以上，和是

30、歲和以上。在泰克布與來曲口坐聯(lián)用臨床研究激素受體陽性，陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者總數(shù)（）中，是歲和以上，和是歲和以上。年老受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性和有效性中總體差別，而其它報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)未確定老年和較年輕患者間反應(yīng)的差別，但不能除外某些老年個(gè)體靈敏度更低的可能性。腎受損未曾在腎受損患者或正在進(jìn)行血液透析患者中進(jìn)行專門的拉帕替尼藥代動(dòng)力學(xué)研究。沒有在有嚴(yán)重腎受損患者中用泰克布的經(jīng)驗(yàn)。但是，因小于（拉帕替尼和其代謝物）給藥劑量被腎消除，腎受損很可能不影響拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。肝受損在預(yù)先存在中度（）或嚴(yán)重（）肝受損受試者（分別）和在例健康對照受試者中檢查拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。預(yù)先存在中度和嚴(yán)重

31、肝受損受試者中單次口服劑量后對拉帕替尼全身暴露（）分別約增加和。由于對藥物暴露增加有嚴(yán)重肝受損患者中給予泰克布應(yīng)謹(jǐn)慎對待。對預(yù)先存在嚴(yán)重肝受損患者應(yīng)考慮減低齊J量見劑量和給藥方法（）。當(dāng)治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性患者，應(yīng)終止泰克布而且患者不應(yīng)用泰克布再次治療見警告和注意事項(xiàng)（）。藥物過量對泰克布過量無已知解毒劑。在臨床試驗(yàn)中拉帕替尼曾被給予最大口服劑量是每天次。更頻攝入泰克布可能導(dǎo)致血清濃度超出在臨床試驗(yàn)中觀察到和可能導(dǎo)致增加毒性。所以，丟失劑量不應(yīng)替代和給藥應(yīng)恢復(fù)下一次計(jì)劃的每天劑量。曾有一篇報(bào)道一例患者服泰克布工天，這例患者在第天有級腹瀉和嘔吐。靜脈水化后和中斷用泰克布和來曲口坐治療后事件解決。

32、因?yàn)槔撂婺嵩谀I無顯著排泄和它與血漿蛋白高度結(jié)合，血液透析預(yù)期不是增強(qiáng)拉帕替尼消除的有效方法。一般描述拉帕替尼口是一種小分子和苯基氨基唾口坐琳類激酶抑制劑的成員。存在為二苯磺酸鹽的一水化物，有化學(xué)名（）（）（）一水化物。其分子式（）和分子量。拉帕替尼二苯磺酸鹽一水化物有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式：Ci拉帕替尼是抑制黃色固體，和在。在水中溶解度為和在為。泰克布的各片含拉帕替尼二苯磺酸一水化物，等同于拉帕替尼二苯磺酸或拉帕替尼游離堿.泰克布的無活性成分是：片核心：硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙烯毗咤酮，羥基乙酸淀粉鈉。涂層：橙色薄膜衣：黃色號日落黃鋁色淀，羥丙甲纖維素，聚乙二醇，聚山梨醇，二氧化鈦。臨床藥理學(xué)作用

33、機(jī)制拉帕替尼是表皮生長因子受體（口）和人表皮受體型（口）受體兩者細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的一種苯基氨基唾唾咻激酶抑制劑（估計(jì)值分別為和）有一個(gè)解離半衰期分鐘。拉帕替尼在體外和在各種動(dòng)物模型中抑制驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞生長。在一項(xiàng)體外研究中當(dāng)拉帕替尼和（卡培他濱的活性代謝物）在種受試的腫瘤細(xì)胞株中被聯(lián)合使用顯示相加作用。在曲妥珠單抗條件細(xì)胞株中評價(jià)拉帕替尼的抑制生長效應(yīng)。在體外長期生長在含曲妥珠單抗介質(zhì)中選擇的乳腺癌細(xì)胞株拉帕替尼保留明顯活性。這些體外發(fā)現(xiàn)提示這兩種藥物間無交叉耐藥性。激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞（有雌激素受體和或孕激素受體）共表達(dá)趨向于對確定的內(nèi)分泌治療耐藥。相似地，激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞最初缺

34、乏或當(dāng)腫瘤成為對內(nèi)分泌治療耐藥時(shí)，上調(diào)這些受體蛋白。藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服給予泰克布后吸收是不完全和變異的。在中位滯后進(jìn)度小時(shí)后出現(xiàn)血清濃度能圍至小時(shí)）。給藥后約小時(shí)達(dá)到拉帕替尼的血漿峰濃度（）。泰克布的每天給藥在至天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，表明有效半衰期小時(shí)。在每天劑量，穩(wěn)態(tài)幾何均數(shù)值（可信區(qū)間）為R至4口為J,至泰克布每天劑量分次給藥與相同總量給予每天次比較導(dǎo)致在穩(wěn)態(tài)（穩(wěn)態(tài)）暴露約較高倍。當(dāng)與食物給藥市拉帕替尼全身暴露增加。拉帕替尼值是當(dāng)與低脂肪給藥（脂肪卡）或與高脂肪（脂肪卡）餐，分別約和倍較高（約較高和倍）。分布：拉帕替尼與白蛋和a酸性糖蛋白白高度結(jié)合（）。在體外研究表明拉帕替尼是對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白乳腺癌耐

35、藥蛋白（，）和糖蛋白（,）的底物。在體外曾顯示在有臨床意義濃度拉帕替尼抑制這些流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。代謝：拉帕替尼進(jìn)行廣泛代謝，主要被和，次要貢獻(xiàn)來自和生成各種氧化代謝物，在糞中回收沒有一個(gè)占超過劑量或血漿拉帕替尼濃度的。消除：在臨床劑量，單次劑量后末端半衰期為小時(shí)。重復(fù)給藥表明積蓄有效半衰期小時(shí)。拉帕替尼的消除主要通過代謝與忽略的（）腎排泄。在糞中回收母體拉帕替尼占口服劑量中位能圍至）。年齡，性別，或種族的影響：未曾進(jìn)行年齡，性別，或種族對拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。延長天至天。在第天和第天系列作為一項(xiàng)晚期癌癥患者非對照開放劑量遞增研究的一部分評估拉帕替尼延長的潛能。例患者接

36、受每天劑量拉帕替尼范圍從采集評價(jià)拉帕替尼間期的影響。資料分析提示恒定的濃度依賴性間隔的延長。非臨床毒理學(xué)癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損正在用拉帕替尼進(jìn)行年致癌性研究。在中國倉鼠卵巢染色體畸變分析，微生物突變發(fā)生（）分析，人淋巴細(xì)胞染色體畸變分析或體內(nèi)在單劑量直至大鼠骨髓染色體畸變分析中，拉帕替尼不是致染色體斷裂的或突變發(fā)生的。但是，在藥物產(chǎn)品的一個(gè)雜質(zhì)（達(dá)或R天）當(dāng)在體外和體內(nèi)二種分析中單獨(dú)試驗(yàn)是遺傳毒性。在雌性中劑量達(dá)天和在雄性中天（根據(jù)劑量的拉帕替尼加卡培他濱后期望人臨床暴露分別約倍和倍）對雄性或雌性大鼠交配或生育力沒有影響。拉帕替尼對這一輩子育力影響不知道。但是，當(dāng)雌性大鼠生育期和至懷孕頭

37、天被給予口服劑量拉帕替尼天，見到顯著減少活胎鼠數(shù)和在天時(shí)減低胎鼠體重（根據(jù)分別拉帕替尼加卡培他濱劑量人預(yù)期臨床暴露的約倍和彳音）o臨床研究陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌在一項(xiàng)隨機(jī)化，期試驗(yàn)中評價(jià)泰克布與卡培他濱聯(lián)用在乳腺癌中的療效和安全性。為合格納入患者有（）過表達(dá)（用證實(shí)的或），局部晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌，包括慈環(huán)類藥物，紫杉烷，和曲妥珠單抗既往治療后進(jìn)展。患者被隨機(jī)化接受或泰克布每天次（連續(xù)地）加卡培他濱平方米天每天在第天，或接受單獨(dú)卡培他濱在劑量平方米天每天在第天。終點(diǎn)是至進(jìn)展進(jìn)度（）。的定義是從隨機(jī)化至腫瘤進(jìn)展或乳腺癌相關(guān)死亡的進(jìn)度。根據(jù)預(yù)先指定中期分析的結(jié)果，終止進(jìn)一步納入。本研究納入例患者。中位年齡是歲

38、和是大于歲。是高加索人。有期乳腺癌。為雌激素受體（）或孕激素受體（），和是用證實(shí)或。約患者有用慈環(huán)類藥物，紫杉烷，和曲妥珠單抗既往治療。在表，圖，和圖中展示個(gè)月后療效分析。療效結(jié)果獨(dú)立評估"1研究者評怙泰克布1.250ng天+卡培他演平方米天卡塔他濱2陽gmg平方米天泰克布1,250mtdnv+卡培他策匕GOUmg平方米天卡塔他演2,500mf平方米天(X=198)(N=201)(N=198)(N=20i)TTP事件數(shù)82102121126中位TTP周閣百分位）.27A(17449.4)18©(9.h36.9J23.9(12息.44.0)1隊(duì)3住935.7)鳳比0.570,72C1)值43,0.77)(0.56,U.9上0,000130.00762箜解率”竹23,713冉31.817.4(9.19.5)(25A38.8)Q-423,-1)TIP-至進(jìn)霆時(shí)間，.獨(dú)立評估中約30%患者末次腫痛評估至數(shù)據(jù)敷止日期時(shí)間是100天.預(yù)先指定評估時(shí)間間隔