急性藥物性肝損傷機制與進展ppt課件

1、1定義是指由藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物或代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。急性肝損病程一般在3個月以內(nèi)。 2流行病學(xué)目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言，導(dǎo)致肝損傷的危險性僅在1/1萬1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬1/100萬，這種肝毒性的潛在危險性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來3900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝損傷草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損傷引

2、起肝損傷的藥物分類 抗結(jié)核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.1%心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內(nèi)分泌藥1.3%其他 3.3%4中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%). 【遼寧】 陳昶銘. 世界華人消化雜志, 2008, 16 (22): 2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%). 【海南】 周世明.中國臨床醫(yī)學(xué), 2004, 11(4): 494.抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%). 【成都】

3、 白浪. 寄生蟲病與感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%). 【北京】 賈繼東. 肝臟, 2005,10(3): 174.5藥物名稱發(fā)生頻率主要病變 毒性機制 潛伏期對乙酰氨基酚 劑量相關(guān) 壞死 直接毒作用 13天阿司匹林 劑量相關(guān) 壞死（局灶） 直接毒作用 數(shù)周雙氯芬酸少見 壞死 免疫易感性 數(shù)周數(shù)月鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性對乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發(fā)生肝損；以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很?。桓螕p發(fā)生率很?。?10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；6藥物代謝藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由

4、細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團的水溶性代謝產(chǎn)物；解毒酶被抑制或增強毒性的酶被誘導(dǎo)即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者

5、與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。732藥物性肝損傷的機制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制免疫反應(yīng)外源性途徑環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞死亡內(nèi)源性途徑1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepat

6、ology 2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-166 3.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(25):1789-17928一、細(xì)胞膜損傷與鈣平衡破壞肝細(xì)胞的許多重要的生理代謝與胞內(nèi)鈣濃度有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞內(nèi)Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。9二、膽汁淤積和膽小管損害藥物分泌：藥物影響細(xì)胞膜運載膽鹽的相關(guān)受體，細(xì)胞膜的流動性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜完整性。蛋白同化激素可

7、影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)膽管的膽汁淤積。10三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關(guān)機制：1.激活產(chǎn)生的親電子基、自由基、氧基等代謝產(chǎn)物，對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分的毒害作用；2.中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復(fù)合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實有200多種藥物誘導(dǎo)肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內(nèi)脂、利福平。11三、CYP450酶的誘導(dǎo)、抑制、及遺傳多態(tài)性與肝藥酶誘導(dǎo)相比，肝藥酶的抑制有更大危險性。特別對肝藥酶依賴程度高的藥物。機制如下：1.可逆性競爭，如紅霉素和酮康唑競爭結(jié)合CYP3A，可使需上述酶代

8、謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競爭；3.不可逆競爭；4.干擾蛋白質(zhì)合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。12四、線粒體損傷藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷線粒體結(jié)構(gòu)、DNA合成，能夠破壞脂質(zhì)過氧化和肝細(xì)胞氧化能量的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞小泡脂肪變性，并通過內(nèi)源性及外源性炎癥通路介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死，壞死組織同時釋放炎癥介質(zhì)加重細(xì)胞損傷。13五、免疫機制免疫介導(dǎo)性肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細(xì)胞毒作用或其他機制激發(fā)細(xì)胞免疫，或者同時激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。14六、其他因素除了肝細(xì)胞，肝臟中其他細(xì)胞也可成為藥物作用靶點。15常見引起各分型肝損藥物肝細(xì)胞型：對乙酰氨基酚、異煙

9、肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應(yīng)型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素。 （見于8年制內(nèi)科學(xué)2013年版）16藥物性肝損傷的診斷缺乏特異的臨床征象或檢測方法。診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史； 2.肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。17( (診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)) )與與DILIDILI發(fā)病規(guī)律相一致發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期的潛伏期停藥后異常肝臟生化指停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程排除其它病因或疾病排除其它病因或疾病所致的肝損傷所致的肝損傷初次用藥：初次用藥：5 59090天天( (特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)5d)5

10、050( (高度高度提示提示) 30) 30天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050( (重要提重要提示示) )淤膽型或混合型于停藥淤膽型或混合型于停藥30-6030-60天天ALPALP或或TBTB開始明顯改善，淤膽型患開始明顯改善，淤膽型患者的者的ALPALP、TB180TB180天內(nèi)下降天內(nèi)下降5050 ( (提示提示) )再次用藥反應(yīng)陽性，有再次再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損復(fù)發(fā)史，肝酶活性用藥后肝損復(fù)發(fā)史，肝酶活性活性水平升高活性水平升高2 2倍。倍。18藥物與肝損因果關(guān)系 1993年Danan的量化評分表即（RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM

11、)RUCAM評分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）；2014年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)關(guān)于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。19指標(biāo)指標(biāo)評分評分指標(biāo)指標(biāo)評分評分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系5除外其他非藥物因素除外其他非藥物因素（1）初次治療）初次治療590天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療115天天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。道阻塞；酒精性肝病，近期低血壓史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；其他因素：本身疾病并發(fā)癥；CMV、EBV或或

12、Herpes病毒感染病毒感染（2）初次治療）初次治療5天或天或90天；后續(xù)治療天；后續(xù)治療15天天+1（3）停藥時間）停藥時間15天天+1 2.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) （1）除外以上所有因素）除外以上所有因素+2（1）停藥后）停藥后8天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰值下降從峰值下降50+3（2）可除外以上）可除外以上6個主要因素個主要因素+1（2）停藥后）停藥后30天內(nèi)天內(nèi)ALT從峰值下降從峰值下降50 +2（3）可除外）可除外45個主要因素個主要因素0（3）停藥）停藥30天后，天后，ALT峰值下降峰值下降502（4）除外主要因素）除外主要因素4個個（4）高度可能為非藥物因素）高度可能為非藥物因素-2-33.危險

13、因素危險因素 6、藥物肝毒性的已知情況、藥物肝毒性的已知情況飲酒或妊娠飲酒或妊娠+1（1）在說明書中已注明）在說明書中已注明+2無飲酒或妊娠無飲酒或妊娠 0（2）曾有報道但未在說明書中注明）曾有報道但未在說明書中注明+1年齡年齡55歲歲+1（3）無相關(guān)報道）無相關(guān)報道0年齡年齡 55歲歲07、再用藥反應(yīng)、再用藥反應(yīng)4伴隨用藥伴隨用藥（1）陽性（再用藥后）陽性（再用藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）+2伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合-1（2）可疑陽性（再用藥后）可疑陽性（再用藥后ALT升高升高2倍正常倍正常值，但同時合并使用其他藥物）值，但同時合并使用

14、其他藥物）+1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合-2（3）陰性（再用藥后）陰性（再用藥后ALT升高升高2倍正常值）倍正常值）-2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）等） -3將所有得分相加，將所有得分相加，8分極有可能相關(guān)，分極有可能相關(guān)，6-8分分很可能有關(guān)，很可能有關(guān)，3-5分可能有關(guān)，分可能有關(guān)，1-2分可能無關(guān)，分可能無關(guān)，2ULN;或同期ALT/ALP5，組織學(xué)特點：肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。23診斷藥物性肝損傷的主要困難診斷藥物性肝損傷的主要困難在患有慢性肝病者中難以確定現(xiàn)癥肝

15、損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現(xiàn)肝臟生化異常；聯(lián)合應(yīng)用幾種有潛在肝毒性藥物時難以分辨是何種藥物導(dǎo)致；使用被認(rèn)為無肝毒性藥物時難以獲得有關(guān)藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； 在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥物之間時間關(guān)系。24藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議肝臟血清生化指標(biāo)是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；對于有肝毒性可能的藥物（如抗結(jié)核藥物或抗甲狀腺藥物等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。2

16、5藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常值上限25倍的無癥狀者，建議每12周監(jiān)測肝臟血清生化指標(biāo)的動態(tài)變化(4872h復(fù)查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復(fù)查2 3次，如果異常肝臟血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或下降，則可改為1次/ 12周，直至恢復(fù)正常)；如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。26治療方法缺乏特異的治療措施。輕者在停藥后或經(jīng)一般對癥處理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。27治療方法對于有明顯臨床表現(xiàn)和（或）出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴(yán)密監(jiān)護病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用

17、引起肝損傷的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和（或）藥物作用屬于同一類的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸附劑，以清除胃內(nèi)殘留的藥物，可用血液透析、利尿等措施，以促進其排泄和清除；28治療方法（3）加強支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細(xì)胞再生。（4）應(yīng)用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物（如還原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰膽堿，甘草酸制劑，雙環(huán)醇等）。 防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進行循證醫(yī)學(xué)研究評價。 目前認(rèn)為，早期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對于明顯淤膽或瘙癢的患者可應(yīng)用

18、熊去氧膽酸熊去氧膽酸。29病列分析患者，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。鄭，男，42歲，因“抗結(jié)核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。2周后查肝功：TB49