雷珠單抗 wAMD 全球臨床試驗回顧（課堂PPT）

1、雷珠單抗雷珠單抗 wAMD 全球臨床全球臨床試驗回顧試驗回顧M015311110主要主要 wAMD 臨床試驗臨床試驗 固定每月注射: MARINA, ANCHOR 負荷期后隨訪按需注射: PrONTO （每月隨訪） 中國固定每月注射：EXTEND IIMARINA：證明雷珠單抗和未治療組證明雷珠單抗和未治療組相比的視力、解剖結構、功能療效相比的視力、解剖結構、功能療效 美國96個中心，雙盲，安慰劑對照安慰劑對照 臨床研究 樣本量：716例患有 微小經(jīng)典型或隱匿型微小經(jīng)典型或隱匿型CNV的患者的患者 治療組（1:1:1）：0.3mg， 0.5mg，安慰劑 觀察：24月研究者初篩患者讀片中心確定病

2、變微小經(jīng)典型或隱匿型（n716）隨機分組1:1:1安慰劑（n238）雷珠單抗 0.3mg（n238）雷珠單抗 0.5mg（n240）Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al. 雷珠單抗 forneovascular age-related macular degeneration. N Engl JMed 2006;355:14191431.試驗方案試驗方案: :每月連續(xù)注射雷珠單抗每月連續(xù)注射雷珠單抗, ,持續(xù)兩年持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰劑月01234567891011122324雷珠單抗 0.5mg雷珠單抗 0.

3、3mg安慰劑主要結果末次訪視研究者可以根據(jù)病情給予維速達爾治療，參照標準：病灶類型轉變?yōu)榻?jīng)典為主型CNV，或2次連續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)視力喪失20個字母數(shù)，微小經(jīng)典型或隱匿型， 疾病進展， 病灶面積4個DA。研究結果研究結果: 24個月雷珠單抗組個月雷珠單抗組視力提高較對照組達視力提高較對照組達4行行20.3個字母*21.4個字母*P0.001 與安慰劑對比*P0.001 與安慰劑對比 與安慰劑組相比， 雷珠單抗各劑量組視力喪失的患者比例明顯降低 90%的雷珠單抗治療患者視力損失小于15個字母兩年中視力穩(wěn)定的比例顯著高于未治療組兩年中視力穩(wěn)定的比例顯著高于未治療組視力喪失小視力喪失小于于15個字母個字母

4、的患者比例的患者比例*P0.001 與安慰劑對比 雷珠單抗各劑量組視力提高的患者比例明顯高于安慰劑組 大于33的雷珠單抗治療患者視力提高大于15個字母兩年中視力改善顯效比例顯著高于兩年中視力改善顯效比例顯著高于未治療組未治療組視力增加視力增加15個字母以上個字母以上的患者比例的患者比例*P0.001 與安慰劑對比 雷珠單抗能夠有效降低患者視力喪失致盲的風險視力損失至法律盲、視力損失至法律盲、嚴重影響生活的比例，顯著低于未治療組嚴重影響生活的比例，顯著低于未治療組視力水平低于視力水平低于相當于相當于Snellen視力視力20/200的患的患者比例者比例304289327204*4500基線12月

5、基線12月安慰劑 (n=15)雷珠單抗總和(n=31)中心視網(wǎng)膜厚度 (m)*p=0.0013 與對照組相比 OCT, 光相干掃描對包括61例患者的亞組采用OCT評估中心凹視網(wǎng)膜厚度。在第12個月時，治療組患者的中心凹厚度顯著減小，回到接近正常的水平雷珠單抗恢復正常解剖結構雷珠單抗恢復正常解剖結構-顯著顯著減少中心視網(wǎng)膜厚度減少中心視網(wǎng)膜厚度中心視網(wǎng)膜中心視網(wǎng)膜厚度厚度視網(wǎng)膜的厚度變化快速，發(fā)生于視力改變之前視網(wǎng)膜的厚度變化快速，發(fā)生于視力改變之前* p=0.0088 vs 假注射假注射 (n=15)雷珠單抗 (n=31)視網(wǎng)膜厚度的改變 視網(wǎng)膜厚度的改變（m) 月 在開始治療后，視網(wǎng)膜厚度減

6、小的速度看起來很快，甚至早于視力的改善，這表明減輕視網(wǎng)膜水腫和使視網(wǎng)膜厚度正?；赡苁翘岣咭暳Φ年P鍵因素假注射雷珠單抗0.3mg雷珠單抗0.5mgCNV平均總面積（DA)*p0.0001 vs. 假注射 月 治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而假注射組則顯著增大，治療所產生的這種收益在24個月中持續(xù)存在CNV總面積雷珠單抗組雷珠單抗組有效控制病灶發(fā)展，顯著優(yōu)于未治療組有效控制病灶發(fā)展，顯著優(yōu)于未治療組相對于基線的變化（DA)假注射隨訪（月）在AMD中，血液和體液從脆弱的CNV病變血管中滲漏可造成嚴重損害。抗VEGF治療應該能減少這種損害，治療組滲漏+染色的面積平均減少了大約3個視盤面積，而安慰劑

7、對照組滲漏量增加雷珠單抗雷珠單抗CNV滲漏面積 變化有效減小滲漏面積，顯著優(yōu)于未治療組有效減小滲漏面積，顯著優(yōu)于未治療組視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于未治療組視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于未治療組相對于基線的變化（VFQ 評分）MARINA:VFQ 近視力MARINA:VFQ 遠視力MARINA:視力特有依賴性隨訪（月）相對于基線的變化（VFQ 評分）MARINA:VFQ 遠視力安慰劑（n=238)隨訪（月）隨訪（月）假注射（n=238)假注射（n=238)相對于基線的變化（VFQ 評分） 近視力近視力閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西 遠視力遠視力出去看電影

8、、玩或進行體育運動閱讀街道兩旁的標示或街道名稱夜間走下臺階、樓梯或路側石 視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中過度依賴他人幫助依賴他人指導雷珠單抗0.5mg (n=240)雷珠單抗0.5mg (n=240)雷珠單抗0.3mg (n=238)雷珠單抗0.3mg (n=238)雷珠單抗0.3mg (n=238)雷珠單抗0.5mg (n=240)諾適得諾適得不良事件發(fā)生率低不良事件發(fā)生率低 眼部嚴重不良事件 全身嚴重不良事件MARINA (2年結果）年結果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)眼內炎3（1.3%）0葡萄膜炎3（1.3%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.4%）視網(wǎng)膜撕裂1（0

9、.4%）0玻璃體出血1（0.4%）2（0.8%）晶狀體損傷1（0.4%）0MARINA (2年結果）年結果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)血管原因死亡3（1.3%）4（1.7%）非致死性心肌梗死3（1.3%）4（1.7%）非致死性缺血性腦卒中5（2.1%）2（0.8%）非致死性出血性腦卒中1（0.4%）0MARINA 結論：結論：雷珠單抗不良事件少，快速提高且穩(wěn)定視力雷珠單抗不良事件少，快速提高且穩(wěn)定視力 眼部嚴重不良事件發(fā)生率1-2%，與對照組無顯著性差異3個治療組非眼部并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異不良反應間的微小差異有待進一步驗證 雷珠單抗治療微小經(jīng)典型或隱匿型CNV，可

10、以有效的維持視力，預防視力喪失，并提高視力，較對照組提高4行 雷珠單抗具有很好的安全性ANCHORE研究：研究：比較雷珠單抗與比較雷珠單抗與PDTPDT標準治療的療效差別標準治療的療效差別 83個中心，雙盲，PDT治療對照治療對照 臨床研究 樣本量：423例患 經(jīng)典為主型經(jīng)典為主型CNV 的患者 觀察時間：24月研究者初篩患者讀片中心確定入組經(jīng)典主型（n423）隨機分組1:1:1維速達爾PDT雷珠單抗 0.3mg（n140）雷珠單抗 0.5mg（n140）安慰劑（n143）安慰劑PDT安慰劑PDTBrown DM, Michels M, Kaiser PK et al. 雷珠單抗versus

11、verteporfin photodynamic therapy for neovascularage-related macular degeneration: two-year results of theANCHOR study. Ophthalmology 2009;116:5765.試驗方案：雷珠單抗連續(xù)試驗方案：雷珠單抗連續(xù)每月注射，每月注射，PDTPDT按需每季注射，持續(xù)兩年按需每季注射，持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，維速達爾PDT月01234567891011122324雷珠單抗 0.5mg安慰劑PDT雷珠單抗 0.3mg安慰劑PDT維速達爾PD

12、T安慰劑主要結果末次訪視2424個月雷珠單抗組個月雷珠單抗組視力變化顯著優(yōu)于視力變化顯著優(yōu)于PDTPDT組組17.9個字母*20.5個字母*P0.001 與安慰劑對比與維速達爾組相比，雷珠單抗各劑量組在24個月內能夠有效的維持或提高視力*P0.001 與維速達爾對比 雷珠單抗 各劑量組視力維持的患者比例明顯高于維速達爾組 雷珠單抗 治療12個月和24個月視力損失小于15個字母的患者比例分別為96%，90%視力穩(wěn)定比例視力穩(wěn)定比例雷珠單抗組顯著高于雷珠單抗組顯著高于PDTPDT治療組治療組視力喪失小于視力喪失小于15個字母的患者比例個字母的患者比例*P0.001 與維速達爾對比視力提高顯效比例視

13、力提高顯效比例雷珠單抗組顯著高于雷珠單抗組顯著高于PDTPDT治療組治療組視力增加視力增加15個字母以上的患者比例個字母以上的患者比例 雷珠單抗 各劑量組視力提高的患者比例明顯優(yōu)于PDT組 大于34的 雷珠單抗 治療患者視力獲得大于15個字母*P0.001 與維速達爾對比視力改善至接近視力改善至接近正常視功能比例，顯著高于正常視功能比例，顯著高于PDTPDT治療組治療組視力優(yōu)于視力優(yōu)于20/40的患者比例的患者比例*P0.0001 與PDT對比 雷珠單抗 能夠有效預防患者視力喪失致盲的風險視力損失帶來生活困難視力損失帶來生活困難的比例，顯著低于的比例，顯著低于PDTPDT治療組治療組視力水平低

14、于相當于視力水平低于相當于Snellen視力視力20/200的患者比例的患者比例402.1302.6399*209.5中心視網(wǎng)膜厚度(m)維速達爾PDT雷珠單抗 總和基線12個月基線12個月4500*p=0.0013 與維速達爾比較 OCT, 光相干掃描解剖結構改善解剖結構改善 雷珠單抗組顯著優(yōu)于雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDTPDT治療組治療組中心視網(wǎng)膜厚度變化中心視網(wǎng)膜厚度變化 治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而維速達爾治療組則顯著增大CNV總面積的平均改變（DA) 月月 雷珠單抗0.3mg (n=137)雷珠單抗0.5mg (n=139)有效控制有效控制CNV面積擴大，面積擴大，雷珠單抗組療效顯

15、著優(yōu)于雷珠單抗組療效顯著優(yōu)于PDT治療組治療組*滲漏和視網(wǎng)膜色素上皮染色維速達爾大體上能穩(wěn)定CNV病變血管的滲漏面積，但采用雷珠單抗治療可使?jié)B漏面積顯著縮小 月月 相對于基線的變化（DA）* *p0.0001 vs. 對照組雷珠單抗0.3mg (n=137)雷珠單抗0.5mg (n=139)有效減少滲漏面積，有效減少滲漏面積，雷珠單抗組顯著優(yōu)于雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組治療組視覺相關的功能顯著提視覺相關的功能顯著提高優(yōu)于高優(yōu)于PDT組組近視力 閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西遠視力出去看電影、玩或進行體育運動閱讀街道兩旁的標示或街道名稱夜間走下臺

16、階、樓梯或路側石視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中 過度依賴他人幫助依賴他人指導視覺特有的依賴性平均改變遠視力平均改變近視力平均改變隨訪（月）隨訪（月）隨訪（月）雷珠單抗0.3mg (n=137)雷珠單抗0.5mg (n=139)諾適得諾適得不良事件發(fā)生率各組接近不良事件發(fā)生率各組接近 眼部嚴重不良事件 全身嚴重不良事件ANCHOR (2年結果）年結果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照(n=143)眼內炎3（2.1%）0葡萄膜炎1（0.7%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.7%）視網(wǎng)膜撕裂00玻璃體出血00晶狀體損傷00ANCHOR (2年結果）年結果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照

17、(n=143)血管原因死亡2（1.4%）3（2.1%）非致死性心肌梗死5（3.6%）2（1.4%）非致死性缺血性腦卒中02（1.4%）非致死性出血性腦卒中00 眼部嚴重不良事件在患者中發(fā)生率小于1% 安全性表現(xiàn)在三個治療組不良事件無顯著性差異不良事件各組接近，不良事件各組接近，與與MARINA組及安慰劑組無顯著組及安慰劑組無顯著結論：雷珠單抗療效優(yōu)于結論：雷珠單抗療效優(yōu)于PDT，能夠，能夠大幅提高視力，經(jīng)典型大幅提高視力，經(jīng)典型CNV療效優(yōu)于隱匿型療效優(yōu)于隱匿型 雷珠單抗 的療效： 可以有效的提高視力 可以有效的預防視力喪失 雷珠單抗每月注射的效果優(yōu)于維速達爾PDT治療 與MARINA研究比較

18、，ANCHOR第二年的視力療效及解剖學參數(shù)改變均優(yōu)于前者 早期診斷：經(jīng)典型CNV患者更早被診斷早期視力下降是可逆的 經(jīng)典為主的CNV患者基線視力水平低，有更高的上升空間246810120+8.7ANCHOR +1.3+0.2+10.3+1.8+6.3MARINA +1.5+4.1+1.4+0.7+4.1BCVA改變(字母數(shù))*0123456789101112負荷期（初始連續(xù)3月）維持期月月* 雷珠單抗0.5mg組MARINA和和ANCHOR發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：最初最初3月月BCVA改善最顯著改善最顯著, ,是關鍵窗口是關鍵窗口優(yōu)化給藥方式研究者確定納入標準AMD, 年齡相關性黃斑變性; CNV, 脈絡

19、膜新生血管生成; CRT, 中心視網(wǎng)膜厚度; OCT, 光相干斷層掃描PrONTO 研究：研究：OCT指導下，負荷期后指導下，負荷期后每月隨訪，按需注射，療效觀察，獨立研究每月隨訪，按需注射，療效觀察，獨立研究 單中心、開放標簽、前瞻性、非隨機、研究者發(fā)起單中心、開放標簽、前瞻性、非隨機、研究者發(fā)起試驗試驗, 歷時24個月，納入40例患者 評估OCT指導下雷珠單抗不同給藥方案的療效、持久性和安全性每月進行評估，個體化OCT-指導下按需行雷珠單抗再注射基線、1個月、2個月時予雷珠單抗 0.5 mg注射繼發(fā)于AMD的中心凹下 CNV (所有病灶類型所有病灶類型)患者; OCT CRT 300 m

20、(N = 40)Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A variable-dosingregimen with intravitreal 雷珠單抗 for neovascular agerelatedmacular degeneration: year 2 of the PrONTO Study.Am J Ophthalmol 2009;148:4358.月雷珠單抗 0.5 mg 012345678910 11 122324主要終點主要終點隨訪*PrONTO 治療及隨訪方案：雷珠單抗治療及隨訪方案：雷珠單抗3+3+每月每月PRN（OCT主導決定，沒

21、有對照）主導決定，沒有對照）兩次注射之間的間隔時間不小于4周負荷期（初始連續(xù)3月）維持期由于物流配送差錯，試驗中前19個受試者，在前3月不同階段，接受到雷珠單抗0.3mg 注射，而非方案要求的0.5mg （5個1次基線，7個2月2次，7個3月3次） 發(fā)現(xiàn)與前次隨訪結果比較符合以下任意一項視力下降ETDRS 5個字母 同時OCT顯示黃斑積液OCT在6個方向掃描中任何一條顯示中央視網(wǎng)膜厚度增加100um新的黃斑出血 新的經(jīng)典型CNV病灶上月注射后OCT顯示積液持續(xù)不退OCT檢查任何器質性變化提示黃斑積液復發(fā)包括視網(wǎng)膜囊樣水腫，視網(wǎng)膜下積液，色素上皮脫離的增大（第二年新增標準）Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung A