中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物應(yīng)用指南：初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療

1、中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物應(yīng)用指南：初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，其原 那么是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至 獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。因此，有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需要選擇具有殺菌 活性、抗假單胞菌活性和良好平安性的藥物。圖I邏熱和屮件粒細(xì)咆啟乏加斤的初站握悄的犧汐療高?；颊咝枰≡褐委煟o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌 的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌卩內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭抱哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類亞胺培南-西司他丁或美羅培南或帕尼培南- 倍他米隆

2、、頭抱吡肟或頭抱他啶。當(dāng)有并發(fā)癥 例如低血壓和或肺炎 卜疑有 或確診為耐藥菌感染時(shí)，可加用其他抗菌藥物。盡管革蘭陽(yáng)性菌為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏期間血流感染的主要原因，但初始治 療加用萬(wàn)古霉素并不能使發(fā)熱時(shí)間縮短或總病死率明顯降低。凝固酶陰性葡萄球菌 是中性粒細(xì)胞缺乏患者中最為常見的血流感染病因，但該類病原菌致病毒力較弱、 很少引起病情迅速惡化。此外，過(guò)度應(yīng)用萬(wàn)古霉素還可能導(dǎo)致不必要的不良反響， 并可能導(dǎo)致腸球菌屬耐藥發(fā)生和金黃色葡萄球菌屬敏感性下降。因此，不推薦萬(wàn)古 霉素或其他抗需氧革蘭陽(yáng)性球菌活性藥物作為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的標(biāo) 準(zhǔn)初始抗菌藥物治療的一局部。此外，包括頭抱吡肟、碳青霉烯類和

3、哌拉西林-他唑巴坦等單藥治療可以覆蓋草綠色鏈球菌，可用于治療有口腔黏膜炎的發(fā)熱伴中性粒 細(xì)胞缺乏的患者。 然而，在一些特定情形下，在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者的初始經(jīng)驗(yàn)性用藥中 需要參加抗革蘭陽(yáng)性菌活性的藥物，例如：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流 感染證據(jù)；X線影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前， 血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌；臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷 或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽 取的外周血標(biāo)本；任一部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物

4、 且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎?？梢赃x擇的藥物包括萬(wàn)古霉素或替 考拉寧或利奈唑胺。對(duì)于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推 薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林 -克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。 在兩項(xiàng)大型撫 慰劑對(duì)照研究中， 聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林 -克拉維酸的療效與靜脈應(yīng)用抗菌藥 物治療相當(dāng)。對(duì)接受氟喹諾酮類預(yù)防的患者，應(yīng)選擇B內(nèi)酰胺類藥物治療。如果低危 患者接受門診治療，需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理；病情加重的患者 最好能在1h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院。如患者不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證病情變化及 時(shí)到達(dá)醫(yī)院，應(yīng)住院治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象

5、必須再次住院，按標(biāo)準(zhǔn)的 靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥常規(guī)進(jìn)行治療。相關(guān)鏈接：一、流行病學(xué)10%50%的實(shí)體腫瘤患者和80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在?1個(gè)療程化療 后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴 感染相關(guān)死亡率高達(dá)11.0%。在目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)外周血WBC V0.5粒9兒時(shí)， 感染發(fā)生率明顯增高。 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的感染病癥常不典型， 常見的感 染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與 黏膜屏障受損有關(guān)，越來(lái)越受到重視。有 10%25%患者出現(xiàn)血流感染，其中大多 數(shù)為有長(zhǎng)期或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者，而血流感染

6、的實(shí)際發(fā)生率可能更高。感 染的發(fā)生、嚴(yán)重程度及臨床過(guò)程與中性粒細(xì)胞缺乏的程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。在世界范圍內(nèi)，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者致病菌譜發(fā)生了很大的變遷。預(yù)防 用藥的廣泛使用等使得革蘭陽(yáng)性菌感染變得更為普遍。國(guó)內(nèi)一些血液病中心的臨床 研究數(shù)據(jù)顯示，血液病患者感染的致病菌以革蘭陰性菌為主。但從20世紀(jì) 90年代末起，革蘭陽(yáng)性菌感染率逐漸上升。有血液病中心報(bào)告2000至2004年間革蘭陽(yáng)性菌感染率超過(guò) 50%，而近幾年來(lái)， 革蘭陽(yáng)性菌感染率未見明顯增加， 處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。 這種變化可能與 20世紀(jì) 90年代起，第 3、 4代頭孢菌素以及碳青霉烯類等廣譜抗菌藥 物的應(yīng)用逐漸頻繁有關(guān)；但隨著近年來(lái)

7、對(duì)革蘭陽(yáng)性菌感染的重視程度增加，萬(wàn)古霉 素等抗革蘭陽(yáng)性菌藥物的合并應(yīng)用增多，革蘭陽(yáng)性菌感染的發(fā)生率沒(méi)有發(fā)生明顯變 化。值得重視的是，我國(guó)耐藥性革蘭陰性和陽(yáng)性菌屬在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者 中引起的感染數(shù)量呈增加趨勢(shì)，包括超廣譜B內(nèi)酰胺酶ESBL陽(yáng)性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽(yáng)性率分別到達(dá) 50%60%和40%50%；耐藥革蘭陽(yáng)性菌，例如耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌MRSA和耐萬(wàn)古霉素腸球菌VRE等。在一些血液病中心， MRSA的比例超過(guò)90%，甚至到達(dá)100%。然而，我國(guó)需要中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患 者的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步了解中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者作為特殊疾病人群的臨床特點(diǎn)。 我國(guó)目前

8、中性粒細(xì)胞缺乏患者的常見細(xì)菌病原體分布：常見革蘭陰性菌：大腸 埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；常見 革蘭陽(yáng)性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌包括MRSA 、腸球菌包括VRE、鏈球菌屬。除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中 占據(jù)很大比例，有研究說(shuō)明，既往 90 d內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類藥物的患者，在革蘭陰 性菌中非發(fā)酵菌感染比例增加。凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽(yáng)性菌中排首位。絕大多數(shù)在中性粒細(xì)胞缺乏期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者， 感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)， 常常也無(wú)病原學(xué)陽(yáng)性的培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專家組還是推薦對(duì)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞 缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)

9、后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的治療，因?yàn)檫@些患者的感 染有可能迅速進(jìn)展。在發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者中應(yīng)快速啟動(dòng)本文中所述的高危 患者治療路徑，這樣可以顯著改善臨床治療效果。二、定義1. 中性粒細(xì)胞缺乏：指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC) V 0.5 109/L，或預(yù)計(jì)48 d 后ANC V 0.5劉9兒；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指 ANC V 0.1粕9兒。2. 發(fā)熱：指單次口腔溫度測(cè)定?383C，或?38OC持續(xù)超過(guò)1 h。中性粒細(xì)胞缺乏 期間應(yīng)防止測(cè)定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏 膜和軟組織。需要指出的是：由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要 抗菌藥物治

10、療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，需要醫(yī)生仔細(xì)甄別 是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對(duì)于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng) 警惕感染時(shí)可能無(wú)發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。三、患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 盡管經(jīng)過(guò)經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌藥物治療，大多數(shù)患者均可平穩(wěn)度過(guò)中性粒細(xì)胞缺乏 期，但也有少數(shù)患者會(huì)可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至危及生命。而對(duì)于全身狀況良好， 粒細(xì)胞缺乏時(shí)間短暫的患者，臨床工作中可能存在過(guò)度治療的情況。因此，應(yīng)將危 險(xiǎn)分層作為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作。參照IDSA發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏患者治療指南(2022版)，我們將高危和低?；?者定義為：1 .高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高

11、?；颊?，該類患者應(yīng)首選住院 接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療。(1) 嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC V 0.1粕9兒)或預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù) 7 do(2) 有以下任一種臨床合并癥 包括但并不限于 ： 血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；胃腸道病癥，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神病癥； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染， 尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。(3) 肝功能不全定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常上限或腎功能不全定義為肌酐去除率V 30 ml/min。2.低?；颊撸旱臀；颊呤侵钢行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)計(jì)在 7d內(nèi)消失，無(wú)活動(dòng)性合并癥， 同時(shí)肝腎功能正常

12、或損害較輕并且穩(wěn)定。需要注意的是：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn) 行治療。學(xué)習(xí)文檔 僅供參考四、門診、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查由于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的炎癥病癥和體征往往不明顯或缺如，發(fā)熱常 為嚴(yán)重潛在感染的唯一征象。因此，詳細(xì)的病史詢問(wèn)和體格檢查是對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估 時(shí)的根本工作。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括完整血細(xì)胞計(jì)數(shù) (CBC) 、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝 臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測(cè)定等。并應(yīng)至少每 3d進(jìn)行復(fù)查。微生物學(xué)檢查應(yīng)當(dāng)重視血培養(yǎng)結(jié)果。 做血培養(yǎng)時(shí)推薦至少同時(shí)行兩套培養(yǎng)檢查， 如果存在中心靜脈置管(CVC)，套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈 采集；如果無(wú)CVC，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。如果患者經(jīng)驗(yàn)性 抗菌藥物治療后仍持續(xù)發(fā)熱，可以每間隔2d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。對(duì)于腹瀉患者應(yīng)進(jìn)行 糞便培養(yǎng)，有條件的單位應(yīng)當(dāng)做艱難梭菌培養(yǎng)或毒素檢測(cè)。有尿路感染的病癥或體 征、留置導(dǎo)尿管或尿液分