卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)

1、卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)    卡維地洛(Carvedilol)為腎上腺素受體阻斷劑，可阻斷1和受體，無內(nèi)在擬交感活性，在高濃度時尚具有鈣拮抗作用。該藥具有極強(qiáng)的抗自由基、抗氧化損傷作用，并有調(diào)節(jié)代謝紊亂、阻止平滑肌細(xì)胞增殖及抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用，臨床廣泛應(yīng)用于高血壓、心衰、心肌梗死后左心室機(jī)能障礙的治療，并證明有多方面的心臟、血管保護(hù)作用，能顯著降低心血管患者發(fā)病率和死亡率，具有廣闊的研究和應(yīng)用前景14。臨床常用的卡維地洛為普通片劑，其用法為1日2次13。普通片劑口服吸收迅速，生物利用度約30%，首過效應(yīng)顯著，主要不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、乏力

2、及可能發(fā)生心動過緩4。本文綜述了卡維地洛緩釋膠囊臨床藥物動力學(xué)與臨床研究的特點(diǎn)及國外多中心臨床研究進(jìn)展。1卡維地洛緩釋膠囊的臨床藥物動力學(xué)特點(diǎn)1.1相對生物利用度5卡維地洛緩釋膠囊的相對生物利用度與卡維地洛片相同。同卡維地洛片相比，卡維地洛緩釋膠囊的R(+)- 和S(-)-卡維地洛的AUC(0-t)分別提高了10%和19%，而其Cmax提高約9%。卡維地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，服用卡維地洛緩釋膠囊后R(+)-和S(-)-卡維地洛的tmax比卡維地洛片大約延長3.5h。1.2食物對口服吸收的影響4在健康志愿者中進(jìn)行了研究。分別在標(biāo)準(zhǔn)餐(n=19)、高脂肪餐(n=20)、空腹(n=19)、標(biāo)

3、準(zhǔn)餐(以果汁服用藥物顆粒，n=20)后給予卡維地洛緩釋膠囊80mg。AUC和Cmax有較小程度增加(<20%)。高脂肪餐組給藥后沒有藥物傾卸(dose dumping)現(xiàn)象。AUC和Cmax平均分別降低了27%和43%?？崭菇o藥的暴露量較低可能與卡維地洛在下胃腸道的吸收較差有關(guān)。1.3個體內(nèi)和個體間差異520例年輕健康受試者在晨間連續(xù)2次接受單劑量卡維地洛緩釋膠囊，其個體內(nèi)差異評估與服用卡維地洛片的結(jié)果進(jìn)行了比較，兩種制劑的AUC和Cmax的個體內(nèi)差異是相同的。兩個交叉、重復(fù)劑量研究結(jié)果表明，兩種劑型的AUC和Cmax個體間差異是相同的。1.4血壓患者的多劑量藥物動力學(xué)6在一個隨機(jī)、交叉

4、研究中，78例高血壓患者給予卡維地洛片(1日2次)或等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，至少用藥7天?？ňS地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯，其兩個異構(gòu)體的tmax同片劑相比都延遲大約3.5h。在所有劑量水平，兩種劑型的R(+)-卡維地洛和S(-)-卡維地洛的PK參數(shù)是相同的?？ňS地洛緩釋制劑的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)與卡維地洛片等效。1.5衰患者和心梗后左心室肥大患者的多劑量藥物動力學(xué)8173例輕到重度心衰患者或無癥狀心梗后左心室肥大患者服用卡維地洛片后，分別給予等效劑量的卡維地洛緩釋膠囊，連續(xù)14天。結(jié)果兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的平均穩(wěn)態(tài)濃度-時間概況相同，卡維地洛緩釋膠囊的延遲釋放特點(diǎn)明顯。在所有劑

5、量水平，兩種制劑的R(+)-、S(-)-卡維地洛的藥代參數(shù)相同。兩種制劑生物等效。1.6pH對卡維地洛緩釋膠囊的影響在23例健康志愿者中評估了重復(fù)口服質(zhì)子泵抑制劑對單劑量口服卡維地洛緩釋膠囊的影響。同單獨(dú)服用卡維地洛緩釋膠囊相比，接受泮托拉唑+卡維地洛的患者其AUC平均大約高3%4%，Cmax大約平均高10%，兩種給藥的平均tmax相同。因此，卡維地洛緩釋制劑不會因同服影響胃pH的藥物而改變其吸收特點(diǎn)。2卡維地洛緩釋膠囊的臨床研究及其特點(diǎn)2.1安慰劑對照的高血壓治療研究7,9在實(shí)質(zhì)性高血壓患者中進(jìn)行了一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、平行組的多中心研究，比較了3個劑量的卡維地洛緩釋膠囊與安慰劑的降壓

6、效果。67個中心的338例患者隨機(jī)分到卡維地洛緩釋膠囊20mg組(n=87)、40mg組(n=78)、80mg組(n=88)或安慰劑組(n=85)。4周清洗期后，患者連續(xù)用藥6周(包括上調(diào)期)。研究的主要終點(diǎn)是平均24hDBP值(動態(tài)血壓監(jiān)測ABPM獲得)。在扣除安慰劑的變化后，20mg、40mg、80mg組的平均DBP變化分別為-4.03mm Hg(95%可信限，-6.41到-1.65;P=0.001)，-7.56mm Hg(95%可信限，-9.95到-5.16;P<0.0001)，-9.19mm Hg(95%可信限，-11.59到-6.79;P<0.0001)。2.2與卡維地洛

7、片對照的抗高血壓研究6一項隨機(jī)、雙盲、平行組交叉研究，入選2055歲有輕中度高血壓病史或舒張壓90 mm Hg、109 mm Hg和/或收縮壓140 mm Hg、179 mm Hg的高血壓患者。那些已經(jīng)接受治療的患者在隨機(jī)分組前下調(diào)或放棄以前的治療藥物。122例患者隨機(jī)分5個平行組：安慰劑組、低劑量片劑組(1日2次，1次6.25mg)、低劑量緩釋組(1日1次20mg)、高劑量片劑組(上調(diào)到1日2次，1次25mg)、高劑量緩釋組(上調(diào)到1日1次80mg)。每組的雙盲治療期包括連續(xù)5期。在第3期結(jié)束后，患者交叉用藥(同劑量組的片劑與緩釋膠囊交叉，安慰劑組不變)。采用踏車心電圖運(yùn)動試驗(yàn)(BET)測試

8、心率變化，獲得運(yùn)動誘導(dǎo)的心率相對于基線的變化百分?jǐn)?shù)。結(jié)果：兩種制劑對高血壓患者運(yùn)動誘導(dǎo)的心率減少都能維持24h。AUEC和PDmax的比較表明，卡維地洛緩釋膠囊和片劑是等效的。服用卡維地洛緩釋膠囊的患者與藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率低于等效劑量的卡維地洛片。與安慰劑相比，卡維地洛兩種制劑不良事件的發(fā)生率要少?；颊哂善瑒┺D(zhuǎn)為緩釋膠囊后，頭痛、體位性低血壓等事件的發(fā)生率無變化。3卡維地洛緩釋膠囊的繼續(xù)研究3.1OMPARE研究10該研究是隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組、多中心(大約60個美國中心)試驗(yàn)，比較經(jīng)過8個月(包括上調(diào)期+維持期)的卡維地洛治療對左室射血分?jǐn)?shù)的效果。主要有效性終點(diǎn)是治療6個月后LV

9、EF相對于基線的變化，次要目標(biāo)是從基線到研究結(jié)束左心室重新塑造的變化、治療后的腦鈉肽水平變化、藥物順應(yīng)性和藥物劑量耐受性等。3.2CASPER研究11該研究是前瞻性、多中心、平行組、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。其主要目的是評估慢性心衰和具中到重度癥狀的左室功能障礙患者對卡維地洛片和緩釋膠囊的順應(yīng)性。3.3Clever研究12一個隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究，其主要目標(biāo)是比較三種治療方法(卡維地洛緩釋膠囊+賴諾普利、阿替洛爾+賴諾普利、賴諾普利)對高血壓和LVH患者的治療效果。3.4Lipids 試驗(yàn)12該試驗(yàn)將比較卡維地洛緩釋膠囊和琥珀酸美托洛爾對血脂正常的高血壓患者，或輕度血脂異常、血糖正常(

10、HbA1C<7%)而不需要降脂治療的高血壓患者的脂肪情況的影響。研究的主要目標(biāo)是確定卡維地洛緩釋膠囊對目標(biāo)患者脂肪情況的效應(yīng)優(yōu)于美托洛爾。4結(jié)論多方面的研究可以看出，卡維地洛緩釋膠囊與臨床上廣泛使用的卡維地洛片是生物等效的，而且初步臨床研究表明，該緩釋膠囊劑的頭痛等不良事件的發(fā)生率低于等效劑量的卡維地洛片。因此，該新劑型在臨床的使用減少了卡維地洛的用藥次數(shù)，提高了用藥安全性，增加了患者順應(yīng)性。另外，該藥的多中心繼續(xù)研究將進(jìn)一步確定其在心血管疾病治療中的優(yōu)勢，為拓寬該藥的應(yīng)用提供有力的證據(jù)。卡維地洛緩釋膠囊將有更加廣闊的市場前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】3COREG CRTM (carvedilol

11、phosphate) Extended-Release Capsules prescribing information. GlaxoSmith-Kline; 2006.4陳新謙，金有豫.新編藥物學(xué),第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：312-313.5Tenero DM, Henderson LS, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic Properties of a New Controlled-Release Formulation of Carvedilol. Am J Cardiol, 2006, 98: 5L-16L.6Henderson LS,

12、 Tenero DM, Baidoo CA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of controlled-release carvedilol and immediate-release carvedilol at steady state in patients with hypertension. Am J Cardiol, 2006, 98: 17L-26L.7Weber MA, Sica DA, Tarka EA, et al. Controlled-release carvedilol in the trea

13、tment of essential hypertension. Am J Cardiol 2006, 98(suppl): 32L-38L.8Packer M, Lukas MA, Tenero DM, et al. Pharmacokinetic Profile of Controlled-Release Carvedilol in Patients with Left Ventricular Dysfunction Associated with Chronic Heart Failure or After Myocardial Infarction. Am J Cardiol, 200

14、6, 98: 39L-45L.9Weber MA, Bakris GL, Tarka EA, et al. Efficacy of a Once-Daily Formulation of Carvedilol for the Treatment of Hypertension. J Clinic Hypertension, 2006, 8: 840-849.10Greenberg BH, Mehra M, Teerlink JR, et al. COMPARE: Comparison of the Effects of Carvedilol CR and Carvedilol IR on Le

15、ft Ventricular Ejection Fraction in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 53L-59L.11Hauptman PJ, Pressler SJ, Sackner-Bernstein J, et al. Rationale and Design of CASPER: Compliance and Quality of Life Study Comparing Once-Daily Carvedilol CR and Twice-Daily Carvedilol IR in Patients with Heart Failure. Am J Cardiol, 2006, 98: 60L-66L.12Bakris GL, Tarka EA, Waterhouse B, et al. Cardiovascular Risk Factors in Hypertension: Rationale and Design of Studies to Investigate the Effects of Contr