第六章 細(xì)胞因子

1、第六章 細(xì)胞因子 （Cytokine） 教學(xué)內(nèi)容與要求：、掌握細(xì)胞因子的概念。2.、掌握細(xì)胞因子的主要特性和功能特點。3、掌握細(xì)胞因子的分類。4、了解細(xì)胞因子與臨床。教學(xué)時數(shù)：2學(xué)時教學(xué)對象：2006級醫(yī)療五年制教學(xué)手段：多媒體課件時間安排：第一節(jié) 細(xì)胞因子的概述（0.5學(xué)時）第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類（0.5學(xué)時）第三節(jié) 細(xì)胞因子的受體（0.2學(xué)時）第四節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性（0.5學(xué)時）第五節(jié) 細(xì)胞因子及其受體相關(guān)的生物制品（0.3學(xué)時）第一節(jié) 細(xì)胞因子概述一、細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子(cytokine,CK)是主要由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管

2、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長等功能的多肽類活性分子。二、細(xì)胞因子的共性 Properties of Cytokines 1理化特性 絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋白。2產(chǎn)生特點 （1）多細(xì)胞來源：一種因子可由多種細(xì)胞在不同條件下產(chǎn)生，一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種不同細(xì)胞因子。（2）自分泌或旁分泌：一種細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于其本身，稱為自分泌(autocrine)，若作用于鄰近細(xì)胞，稱為旁分泌(paracrine)。（3）瞬時性：接受刺激立即合成、分泌，刺激結(jié)束后細(xì)胞因子的產(chǎn)生隨即停止

3、。（4）靜止的細(xì)胞一般不產(chǎn)生細(xì)胞因子。 3生物學(xué)作用特點 (1) 通過與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。 (2)微量高效性：一般在pg(10-g)水平即有明顯生物學(xué)作用。 (3) 局限性：在生理狀態(tài)下，多數(shù)細(xì)胞因子以旁分泌或自分泌形式作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身或旁鄰細(xì)胞，僅在產(chǎn)生的局部發(fā)揮作用。(4)多效性和重疊性：一種細(xì)胞因子可作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生不同功能。 (5)多樣性和網(wǎng)絡(luò)性：細(xì)胞因子在體內(nèi)顯示功能的多樣性， （6）非特異性：細(xì)胞因子多由免疫細(xì)胞在特定抗原或絲裂原刺激下所產(chǎn)生，但其對靶細(xì)胞發(fā)揮功能卻為非特異性，也不受MHC限制。 4、細(xì)胞因子功能受多種因素調(diào)節(jié) autocrineCirculation

4、paracrineendocrineFig The action manners of cytokines第二節(jié) 細(xì)胞因子分類 Category 一 白細(xì)胞介素(interleukin, IL) 目前已發(fā)現(xiàn)20余種，主要由淋巴細(xì)胞、 單核細(xì)胞或其它細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用，參與免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程。 二 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF) 最初因發(fā)現(xiàn)其能造成腫瘤組織出血壞死而得名。根據(jù)其產(chǎn)生來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-和TNF-，二者生物學(xué)活性相似。 三. 干擾素(interferon, IFN) 由多種細(xì)胞產(chǎn)生，可干擾病毒感染和復(fù)制，故得名。根

5、據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為型（IFN-、IFN-）和型（IFN-）。 四. 集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF) 包括G-CSF、M-CSF、GM-CSF、Multi-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF可刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖、分化，在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落，還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。 五. 趨化性細(xì)胞因子(chemokine )依據(jù)其分子N端含1個還是2個半胱氨酸，以及2個半胱氨酸為相鄰或被一個或多個其它氨基酸分隔，可分為C-X-C（Cys-X-Cys）/亞族、C-C（Cys-Cys）/亞族和C（Cys）/亞族，主要

6、發(fā)揮對不同靶細(xì)胞的趨化作用。六.生長因子（g growth factor-，TGF-） 包括TGF-15，是一類具有很強(qiáng)的抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。其它生長因子(growth factor,GF) 如內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（epidermal growth factor,EGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）等。它們均可不同程度地促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞增殖的作用。第三節(jié) 細(xì)胞因子的受體根據(jù)細(xì)胞因子受體三個區(qū)域cDNA序列及氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)特征，可將細(xì)胞因子受體分為: 1免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily，

7、 IGSF） 該家族成員胞外部分均具有一個或數(shù)個免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域 ，如IL-1Rt(CD121a)、IL-1Rt(CD121b)、IL-6R(CD126)、gp130 (CDw130)等。 2造血細(xì)胞因子受體超家族 造血細(xì)胞因子受體超家族(haemopoietic cytokine receptor superfamily，HCR)又稱細(xì)胞因子受體家族(cytokine receptor family)，可分為紅細(xì)胞生成素受體超家族(erythropoietin receptor superfamily, ERS)和干擾素受體家族(interferon receptor family

8、)。 3 腫瘤壞死因子受體超家族 該超家族受體胞膜外由36個約40個氨基酸組成的富含Cys區(qū)域，每個區(qū)域含46個Cys。 4趨化性細(xì)胞因子受體 所有趨化性細(xì)胞因子受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體，N端在胞膜外， C端位于胞漿內(nèi)。為7螺旋跨膜蛋白，每個穿膜區(qū)(transmembrane domain, TMD)均為螺旋。第四節(jié) 細(xì)胞因子生物學(xué)活性 function of cytokines（一）抗菌作用（二）抗病毒作用介導(dǎo)非特異免疫，促進(jìn)炎癥反應(yīng) 由單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有強(qiáng)大的抗病毒、抗細(xì)菌感染作用。如型IFN、IL-15、IL-12可抑制細(xì)胞合成DNA和RNA病毒復(fù)制的酶，從而干擾病毒復(fù)制，

9、促進(jìn)NK細(xì)胞增殖并增強(qiáng)其對病毒感染細(xì)胞的殺傷能力。TNF-、IL-1、IL-6和趨化性細(xì)胞因子可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在感染部位浸潤、活化和釋放炎癥介質(zhì)。 （三）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 在免疫應(yīng)答過程中，細(xì)胞因子發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。免疫細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子而相互刺激或抑制。IFN可誘導(dǎo)MHC-類分子表達(dá)，促進(jìn)抗原提呈；IL-10可抑制抗原遞呈；IL-2、4、5、6等均可促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化，而TGF-則起抑制作用。 （四）刺激造血 多種細(xì)胞因子形成一個控制造血的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，參與調(diào)控多能造血干細(xì)胞分化為成熟血細(xì)胞的各個階段。 4形成神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 細(xì)胞因子與神經(jīng)

10、肽/神經(jīng)遞質(zhì)、激素均是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵信息分子，參與對機(jī)體整體生理功能的調(diào)節(jié)。一方面，某些細(xì)胞因子可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化、成熟、再生、移行和神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素的釋放等；另一方面，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)也可抑制或促進(jìn)某些細(xì)胞因子（如IL-1、TNF）的合成和分泌。 （五）促進(jìn)血管的生成 第五節(jié) 細(xì)胞因子及其受體相關(guān)的生物制品Summary1. Cytokines are a family of proteins that mediate many of the responses of innate and adaptive immunity. Many cells types ma

11、y produce the same cytokines, and individual cytokines often act on diverse cell types. Cytokines are synthesized in response to inflammatory or antigenic stimuli and usually act locally, in an anticrime or paracrine fashion, by binding to high-affinity receptors on target cells. Certain cytokines m

12、ay be produced in sufficient quantity to circulate and exert endocrine actions. For many cell types, cytokines serve as growth factors.2. Cytokines mediate their actions by binding with high affinity .3. The cytokines that mediate innate immunity are produced mainly by activated macrophages.4. The c

13、ytokines that mediate and regulate adaptive immune responses are produced mainly by antigen-stimulated T lymphocytes.5. Cytokines serve many functions that are critical to host defense against pathogens and provide links between innate and adaptive immunity. Cytokines contribute to the specializatio

14、n of immune responses by activating different types of effector cells. Cytokines also regulate the magnitude and nature of immune responses by influencing the growth and differentiation of lymphocytes. Finally, cytokines provide important amplification mechanisms that enable small numbers of lymphocytes specific for any one antigen to activate a variety of effector mechanisms to eliminate the antigens.6. Excessive pro