先天性肌肉病課件

1、先天性肌肉病第一頁，共七十四頁。先天性肌肉病病歷簡介：患兒，2歲10月，男，以“發(fā)現(xiàn)雙足內(nèi)收1年7月，不能雙足蹦跳3月”為代主訴入院?，F(xiàn)病史：患兒于1年7月前（患兒1歲3月時(shí)）獨(dú)立行走后出現(xiàn)雙足內(nèi)收，行走時(shí)平衡稍差，未給予重視。后無好轉(zhuǎn)，雙足不能蹦跳，于3月前至省人民醫(yī)院就診，查肌酸激酶、頭顱MRI無明顯異常，腰椎MRI提示終絲脂肪變性，肌電圖提示四肢神經(jīng)源性損害，以遠(yuǎn)端為主，未給予特殊治療。后于鄭大一附院查SMA:提示第7和8外顯子純和缺失型患者的可能性較小。為明確診斷，于2月前至北京兒童醫(yī)院就診，查甲功五項(xiàng)、維生素B12、血清葉酸、同型半胱氨酸、乳酸、肝腎功、心肌酶、血脂、電解質(zhì)、血氨、血

2、常規(guī)等均無異常。血、尿代謝未見明顯異常。1月前至北大一院查肌電圖：肌源性損害，考慮先天性肌肉病，給予肌肉活檢。患兒仍有雙足內(nèi)收，下肢肌力稍低，不能雙足蹦跳，家長為康復(fù)治療，由門診(mnzhn)以“肌肉病變？”收住我科。第二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 入院癥見：反應(yīng)可，語言清晰，獨(dú)走雙足內(nèi)收，獨(dú)走時(shí)平衡欠佳。 專科檢查：雙足內(nèi)收，足弓塌陷，雙足外翻，雙下肢肌力4級，肌張力無明顯異常。肌容積無明顯異常，無肥大及萎縮。仰臥位膝腱反射(fnsh)、跟腱反射(fnsh)未引出，坐位膝腱反射(fnsh)較弱。巴氏征（+）。余查體未見明顯異常。第三頁，共七十四頁。先天性肌肉病相關(guān)檢查：1.河南省人民醫(yī)院：

3、肌酸激酶（2011.04.12）正常，頭顱MRI無明顯異常，腰椎MRI提示終絲脂肪變性， （2011.05.07）， 肌電圖提示四肢神經(jīng)源性損害，以遠(yuǎn)端為主（2011.05.05)。2.鄭大一附院：兒童型脊髓性肌萎縮癥（SMA):提示第7和8外顯子純和缺失型患者的可能性較小。(2011.05.12)3.北京兒童醫(yī)院：甲功五項(xiàng)、維生素B12、血清(xuqng)葉酸、同型半胱氨酸、乳酸、肝腎功、心肌酶、血脂、電解質(zhì)、血氨、血常規(guī)等均無異常。血、尿代謝未見明顯異常（2011.05.27）4.北大一院查肌電圖：肌源性損害（2011.06.13）。5.本院：肌酸激酶2208u/L，肌酸激酶同工酶88u/

4、L，堿性磷酸酶211u/L，乳酸脫氫酶309u/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：92u/L。（2011.07.20）第四頁，共七十四頁。先天性肌肉病肌肉活檢： 病理診斷：肌肉病樣病理改變（左腓腸肌） 結(jié)果分析：所檢肌肉主要(zhyo)病理改變?yōu)樾图±w維直徑普遍較型肌纖維大和少許型萎縮肌纖維，未見肌營養(yǎng)不良、炎癥性肌肉病、線粒體病或脂肪、糖原累積性肌肉病的典型病理改變。結(jié)合臨床分析，考慮先天性肌病，肌型比例失調(diào)可能性大。第五頁，共七十四頁。先天性肌肉病 入院診斷：中醫(yī)痿癥（脾腎虛弱型）西醫(yī)(xy)：運(yùn)動(dòng)落后原因待查：肌肉病變？第六頁，共七十四頁。先天性肌肉病 治療： 1.推拿按摩2.功能訓(xùn)練(xnlin) 3.

5、雙下肢神經(jīng)肌肉促通儀 4.雙下肢肌興奮 5.雙下肢經(jīng)絡(luò)導(dǎo)平 6.雙下肢體針7.等速肌力訓(xùn)練8.藥物治療第七頁，共七十四頁。先天性肌肉病 1.先天性肌纖維分型不均 2.中央軸空病 3.桿狀體肌病 4.肌管肌病又稱中央核肌病 5.先天性肌無力綜合征 6. Desmin-相關(guān)肌病 7.胞漿體肌病 8.指印(zhyn)體肌病 9.斑馬體肌病 10.還原體肌病 11.肌質(zhì)管性肌病 12.管狀聚集性肌病 第八頁，共七十四頁。先天性肌肉病 由Farkas-Bargeton等于1968年首先描述，Brooke在1973年命名該病。主要臨床(ln chun)特點(diǎn)為；出生 即有肌張力極度低下及肌無力，但無進(jìn)行性加

6、重； 半數(shù)患兒有骨骼畸形。如先天性髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱后突等；肌無力個(gè)體差異很大，重者不能運(yùn)動(dòng)； 智能正常； 出生后頭出生后頭2年癥狀緩慢加重年癥狀緩慢加重，此后漸趨穩(wěn)定此后漸趨穩(wěn)定，甚至略有好轉(zhuǎn)甚至略有好轉(zhuǎn)，血清血清CK正常或稍高正常或稍高。肌電圖檢查正?；蚨虝r(shí)限多相電位，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。肌活檢示兩型纖維直徑有顯著差異。型纖維相對細(xì)小，型纖維尤以b纖維明顯粗大，I型纖維的平均直徑較型纖維至少小12%，但I(xiàn)型纖維在數(shù)量上占優(yōu)勢。第九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 中央軸空病（central core disease）是常染色體顯性遺傳的一種非進(jìn)展性肌病。1956年Shy和Magee首次報(bào)道一個(gè)家系

7、3代共5位患者。自出生或出生后不久起病，有的在妊娠期間已察覺胎動(dòng)少；尚有部分患者于成人時(shí)發(fā)病。早期表現(xiàn)(bioxin)活動(dòng)能力差，一般到45歲才能行走，但仍有跑跳、登梯、坐位起立等困難。體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)以肢體近端肌肉無力為主，肌張力低下，伴有Gowers征。部分患者開始運(yùn)動(dòng)時(shí)乏力，運(yùn)動(dòng)一段時(shí)間后肌力好轉(zhuǎn)，無肌痛或肌痛不明顯，運(yùn)動(dòng)后可出現(xiàn)肌肉痙攣。有些患者可有輕度面肌受累，如出現(xiàn)雙眼瞼閉合不緊?；颊呱锌刹l(fā)脊柱側(cè)凸等骨骼異常。血清CPK水平正常。肌電圖呈肌源性損害。 第十頁，共七十四頁。先天性肌肉病 肌肉活檢橫切面示肌纖維中央是由肌原纖維組成的致密無結(jié)構(gòu)區(qū)域，在改良Gomori三色（MGT）染色上呈藍(lán)

8、色，外層邊緣區(qū)域呈略紅色。四氮唑還原酶（四氮唑還原酶（NADH-TR）染色）染色顯示肌纖維中央呈無酶活性區(qū)域?？v切面示軸空結(jié)構(gòu)貫穿肌纖維全長。軸空部位細(xì)胞色素C氧化酶（COX）、琥珀酸脫氫酶（SDH）、乳酸脫氫酶（LDH）染色均不著色。ATP酶染色示肌纖維分型不明顯，因肌原纖維對ATP酶反應(yīng)顯色，故ATP染色無軸空現(xiàn)象。軸空現(xiàn)象不一定均位于(wiy)肌纖維中央，部分肌纖維內(nèi)有多個(gè)軸空，伴有軸空的肌纖維均為型纖維，軸空纖維直徑相對較小，無軸空肌纖維相對肥大。第十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病 電鏡下示軸空區(qū)肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞，線粒體、糖原顆粒及肌管系統(tǒng)減少(jinsho)或消失，Z盤不規(guī)則，呈水波

9、紋狀，有灶性肌絲缺失，軸空改變幾乎均在型纖維中，多數(shù)病例缺乏型肌纖維，且型肌纖維直徑明顯減少(jinsho)。 第十二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 本病的致病基因定位于19號染色體長臂（19q13.1），與鈣離子釋放通道的ryanodine受體基因（RYR1）突變有關(guān)。它與惡性高熱的致病基因是等位基因，但在部分家族(jiz)中央軸空病與惡性高熱并不共存。第十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病 本病由Shy于1963年首先命名，呈散發(fā)性或常染色體顯性和隱性遺傳。該病按臨床特征可分為4個(gè)類型。 先天性急性致死型：該型出生即出現(xiàn)全身肌無力及肌張力低下，以肩胛帶及骨盆帶肌受累(shu li)明顯，常伴脊柱

10、側(cè)彎等畸形，多因呼吸衰竭而死亡； 先天性相對穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展型； 亞臨床型：該型無明顯臨床表現(xiàn)，僅在肌肉活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)異常； 成年起病型。血清CK正?；蛏愿?，第十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病肌電圖可見病理干擾相。肌肉活檢突出改變?yōu)榧±w維內(nèi)出現(xiàn)桿狀體。HE染色(rns)難以識別，在改良Gomori染色(rns)時(shí)最清晰，可見桿狀體染成紫紅色，長1 7m，寬0.3 3.0m，隨機(jī)分布于肌膜下或核周。此外肌纖維直徑大小不一，多數(shù)直徑小于正常，型纖維占優(yōu)勢，型纖維減少，B纖維缺乏。組織化學(xué)染色(rns)桿狀體區(qū)酶活性消失，電鏡下桿狀體為電子致密結(jié)構(gòu)，成群分布于肌膜下或肌原纖維間，Z盤增粗呈短棒狀。已證實(shí)桿

11、狀體來源于Z盤。值得注意的是桿狀體為非特異性病理改變，少量桿狀體可見于其它多種類型的肌病。只有桿狀體明顯增多，且為最突出的病理改變時(shí)才考慮有桿狀體肌病的可能。第十五頁，共七十四頁。先天性肌肉病 肌管肌病又稱中央核肌?。」芗〔∮址Q中央核肌?。╟entronuclear myopathy）。）。 發(fā)生在成人時(shí)又稱中央核肌?。╟entronuclear myopathy）。本病由Spiro于1966年首先報(bào)告(bogo)。 根據(jù)遺傳類型不同分為根據(jù)遺傳類型不同分為4型：型： 先天性常染色體隱性遺傳型； 先天性性連鎖隱性遺傳型； 常染色體顯性遺傳型 非遺傳型。第十六頁，共七十四頁。先天性肌肉病 主要

12、臨床特點(diǎn)主要臨床特點(diǎn) 幼年、少年或青年緩慢起病，半數(shù)以上患者有眼瞼(ynjin)下垂，眼外肌運(yùn)動(dòng)障礙，雙側(cè)面肌、頸肌無力，也可有Mobius綜合征的外觀，全身骨骼肌肌力輕度減退。多數(shù)腱反射消失。有的病例智能發(fā)育延遲，血清CK正?；蛏愿?。 第十七頁，共七十四頁。先天性肌肉病 肌電圖肌電圖無肯定異常，肌活檢示至少20%以上的肌纖維出現(xiàn)1 4個(gè)中央核，有核周空暈，肌膜核消失，在HE及改良(giling)Gomori染色中即可清晰查見，縱切面中央核呈鏈狀排列，此外常見型纖維直徑縮小，型纖維正常，通常型纖維占優(yōu)勢。 第十八頁，共七十四頁。先天性肌肉病 電鏡下電鏡下核周空暈區(qū)肌原纖維缺失，由成群的線粒體、

13、脂褐素、糖原顆粒(kl)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、自噬泡等所取代第十九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 一一. 概述概述 ： 先天性肌無力綜合征先天性肌無力綜合征(congenital myasthenic syndrome，CMS)是一組由于遺傳缺陷導(dǎo)致的異質(zhì)性神經(jīng)肌肉接頭功能（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能）障礙的非常罕見的疾病，常見于新生兒或嬰兒，也見于兒童期或成年。該綜合征的發(fā)病率很低，歐洲(u zhu)約為1500 000，而我國目前僅見各例報(bào)道，尚無有關(guān)發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)報(bào)道。第二十頁，共七十四頁。先天性肌肉病二二. 臨床分類：臨床分類： 根據(jù)損害部位以及病理生理特點(diǎn)，可分為三大類型：1. 突觸前缺陷突觸前缺陷【包括乙酰

14、膽堿(ACh)合成障礙、突觸囊泡缺乏、類似LambertEaton綜合征的CMS和囊泡釋放(shfng)缺陷】；2. 突觸缺陷突觸缺陷(先天性終板AChED)3. 突觸后缺陷突觸后缺陷(包括AChR動(dòng)力異常伴或不伴AChR缺乏如慢通道綜合征和快通道綜合征、AChR缺乏伴或不伴動(dòng)力異常、rapsyn缺乏、Na+通道異常和plectin缺乏)。其中突觸后缺陷最為常見(78)，其次為突觸相關(guān)缺陷(15)和突觸前缺陷(7) 。隨著研究水平的提高，新的類型不斷被發(fā)現(xiàn)。在諸多類型的CMS中，只有終板ACHED和慢通道綜合征具有特征性的有診斷意義的電生理改變即出現(xiàn)RCMAP(r e p e t i t i

15、v e c o m p o u n d m u s c l e a c t i o n p o t e n t i a l） 。第二十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病 三三. CMS特點(diǎn)：特點(diǎn)：起病較早(如在嬰幼兒期)，但也有青年期或成年起病者；有提示神經(jīng)肌肉傳遞障礙的臨床表現(xiàn)如上瞼下垂、眼外肌麻痹、吞咽和構(gòu)音困難(kn nn)以及肌肉無力易疲勞等；應(yīng)用CHE抑制劑有效(但終板ACHED和慢通道綜合征這兩種情況應(yīng)用CHE抑制劑無效或加重病情)；抗AChR抗體陰性。但其臨床表現(xiàn)變異非常大，即使為同一種缺陷所致，其起病或病程中的表現(xiàn)差異也非常大，這就增加了臨床診斷的難度。第二十二頁，共七十四頁。先天

16、性肌肉病 在諸多類型的CMS中，慢通道綜合征(slow channel syndrome)以及突觸特異性乙酰膽堿酯酶缺乏癥 (acetylcholinesterase deficiency，ACHED)具有較為特征性的電生理改變，即出現(xiàn)重復(fù)復(fù)合(fh)肌肉動(dòng)作電位，（RCMAP）第二十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病 由Fardeau于1978年首次報(bào)道。本病于少年或中年(zhngnin)起病，遠(yuǎn)端肌無力為主，可伴有骨骼畸形如脊柱側(cè)彎、高腭弓等，并發(fā)心肌病變及呼吸肌受累。肌活檢病理變化可見肌纖維內(nèi)有典型非嗜酸性和嗜酸性胞漿體，單個(gè)或多個(gè)出現(xiàn)， HE染色切片呈粉紅色，MGT染色呈藍(lán)紅色，缺乏ATP

17、酶和氧化酶活性，伴有肌纖維壞死和鑲邊空泡現(xiàn)象，抗Desmin、抗synemin免疫組化染色呈陽性反應(yīng)。電鏡示肌膜下、肌原纖維間大量電子致密顆粒與絲狀物質(zhì)聚積。遺傳方式有常染色體顯性、隱性與散發(fā)病例。 第二十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病 有呈常染色體顯性遺傳的家族性病例，也有散發(fā)病例的報(bào)道。胞漿體是由中心的均勻區(qū)和周圍的透明(tumng)帶構(gòu)成. 光鏡下光鏡下MGT染色為紫紅色圓形小體，細(xì)胞色素C氧化酶與NADH氧化酶染色呈微軸空樣改變。 電鏡下電鏡下見胞漿體為顆粒狀核心，圍繞以直徑為710nm的放射狀細(xì)絲。胞漿體為非特異性病理變化，也可見于其他神經(jīng)肌肉疾病中。第二十五頁，共七十四頁。先天性肌

18、肉病 光鏡：光鏡：肌活檢(hu jin)示型纖維正常或變細(xì)，型纖維肥大，型纖維內(nèi)有包涵體樣結(jié)構(gòu)； 電鏡：電鏡：包涵體為同心圓形排列的指印樣結(jié)構(gòu)，并由此而得名。第二十六頁，共七十四頁。先天性肌肉病 Lake與Wilson于1975年首先報(bào)道。出生后表現(xiàn)為軟嬰兒，肌力弱，全身消瘦。肌活肌活檢光鏡檢光鏡下見肌纖維大小不一、空泡樣變、鈣化與肌纖維劈裂現(xiàn)象(xinxing)。電鏡電鏡觀察肌絲呈階梯狀排列，有“斑馬皮膚樣”電子致密的細(xì)橫紋結(jié)構(gòu)。 第二十七頁，共七十四頁。先天性肌肉病 出生后發(fā)病(f bng)，呈進(jìn)行性發(fā)展。 肌纖維內(nèi)可見嗜酸性包涵體呈圓形或橢圓形，為無膜包繞的致密中度嗜鋨顆粒，內(nèi)有RNA與

19、糖原顆粒第二十八頁，共七十四頁。先天性肌肉病 Jerusalem于1973年首先報(bào)道。為先天性非進(jìn)行性肌病. 遺傳特征：遺傳特征：多為常染色體隱性遺傳。 病理特征：病理特征： 光鏡：光鏡：肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡，后者對糖原、脂質(zhì)酸性粘多糖及磷酸酶均呈陰性反應(yīng)， 電鏡電鏡：光鏡下見空泡樣結(jié)構(gòu)，為肌漿網(wǎng)擴(kuò)張并融合(rngh)而成?？张萦赡咏Y(jié)構(gòu)包繞， 與T小管關(guān)聯(lián)，提示為肌漿網(wǎng)小管。第二十九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 管聚集現(xiàn)象可見于本病，但也可以是一種非特異性病理改變出現(xiàn)在甲亢性肌病、周期性癱瘓、慢性藥物中毒、缺氧性病變、先天性肌無力等疾病中，管聚積性肌病為常染色體顯性或隱性遺傳性肌病，臨床上主

20、要表現(xiàn)為進(jìn)行性下肢近端無力，活動(dòng)后肌無力加重，并誘發(fā)肌肉痙攣、疼痛與僵硬。CK正?；蜉p度升高。管狀聚集還可作為一種典型的病理特征(tzhng)見于某些本質(zhì)未明肌病綜合征，后者稱為管狀聚集性肌病，主要包括以下幾種類型： 。 第三十頁，共七十四頁。先天性肌肉病 1. 常染色體顯性或隱性遺傳，兒童或成人早期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性肢帶肌無力； 2. 常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為兒童期起病的近端肌無力，患兒易疲勞(plo)，肌無力與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加有關(guān)，休息數(shù)小時(shí)后可緩解和消失，對吡啶斯的明治療有反應(yīng)； 3. 為一些散發(fā)病例，臨床表現(xiàn)為活動(dòng)后肌肉痙攣、疼痛和僵硬第三十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病 光鏡

21、光鏡：HE染色為嗜堿性，MGT為亮紅色，NADH氧化酶呈深染。MGT染色可見聚集(jj)的小管染成紅色，NADH深染。小管的來源仍有爭議，可能與肌漿網(wǎng)的增生有關(guān)。第三十二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 電鏡電鏡：觀察管狀聚集是一種具有雙壁結(jié)構(gòu)的平行排列的小管在肌膜下呈團(tuán)簇狀聚集。管聚積多位于肌膜下，可見直徑(zhjng)為6080nm微管雙層平行排列，構(gòu)成六邊形結(jié)構(gòu)，微管由三聯(lián)管的T管系統(tǒng)構(gòu)成。第三十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病第三十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病第三十五頁，共七十四頁。先天性肌肉病第三十六頁，共七十四頁。先天性肌肉病第三十七頁，共七十四頁。先天性肌肉病第三十八頁，共七十四頁。

22、先天性肌肉病第三十九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 先天性肌病是指出生時(shí)或青少年期發(fā)生的肌肉疾病，多數(shù)為遺傳性，臨床上包括兩大組，一組為先天性肌營養(yǎng)不良，其肌肉病理改變符合肌營養(yǎng)不良的特征，預(yù)后(yhu)較差；另一組為相對良性非進(jìn)行性先天性肌病，多數(shù)進(jìn)展緩慢，肌肉組織病理、組織化學(xué)或超微病理檢查可發(fā)現(xiàn)諸如中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病、先天性纖維類型比例失調(diào)癥、多軸空病、還原體肌病、球狀體肌病等。第四十頁，共七十四頁。先天性肌肉病 先天性肌病其共同(gngtng)特點(diǎn)是：出生時(shí)已有病理變化。肌病非進(jìn)行性。形態(tài)學(xué)角度提示是肌病。約半數(shù)有遺傳因素。臨床甚難鑒別，都有嬰兒低肌張力綜合征，或稍后出現(xiàn)

23、肌力減退，限于近端或遠(yuǎn)端，或遍及全身。只有肌活檢，有時(shí)需有組織化學(xué)技術(shù)或電鏡進(jìn)行全面分析，才能明確診斷。 第四十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病 目前報(bào)告的非進(jìn)行性先天性肌病已達(dá)40余種，其中經(jīng)典(jngdin)類型有以下5種：1. 中央軸空病(central core disease)2. 多軸空病或微軸空?。╩ulticore /minicore disease）3. 桿狀體肌病（rod myopathy）4. 肌管肌病/中央核肌病(myotubular myopathy/ central nuclear myopathy) 第四十二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 5. 先天性肌纖維類型不均衡

24、（congenital fiber-type disproportion）近年來新報(bào)告的一些先天性肌病雖已被廣泛接受，但作為獨(dú)立的疾病尚缺乏足夠的病例數(shù)量和恒定的臨床病理聯(lián)系，這些(zhxi)先天性肌病包括：第四十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病 1. 均質(zhì)小體(xio t)肌?。╤yaline body myopathy）2. 胞漿體肌?。╟ytoplasmic myopathy）3. 球狀體肌?。╯pheroid body myopathy）4. Mallary小體(xio t)肌?。∕allary body-like myopathy）5. 肌漿體肌?。╯arcoplasmic body

25、myopathy）6. 顆粒細(xì)絲小體(xio t)肌?。╣ranulofilamentous body myopathy）7. 指印體肌?。╢ingerpoint body myopathy）8. 斑馬體肌?。▃ebra body myopathy）9. 還原體肌?。╮educing body myopathy）第四十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病 10. 肌質(zhì)管肌?。╯arcotubular myopathy）11. 管狀聚集性肌?。╰ubular aggregate myopathy）12. Danon 肌病（Danon myopathy）13. 型纖維優(yōu)勢（typefiber predo

26、minance）14. 單一型纖維肌病（uniform typefiber myopathy）15. 型纖維發(fā)育不良（typefiber hypotrophy）16. 先天性肌無力綜合征（congenital myasthenic syndromes）17. 無特異性病理象的先天性肌病此外還有一些不肯定(kndng)的先天性肌病的個(gè)案病例報(bào)告，如選擇性肌球蛋白變性肌病（selsctive myosin degeneration myopathy）、肌動(dòng)蛋白積聚性肌病(actin aggregate myopathy)等 。第四十五頁，共七十四頁。先天性肌肉?。ㄒ唬┎∫蚝桶l(fā)病機(jī)制多數(shù)先天性肌病的

27、病理機(jī)制不明，目前僅有3種類型已確定其基因定位，中央軸空病定位于19q, 與惡性高熱的ryanodine基因?yàn)榈任换?。常染色體隱性遺傳的桿狀體肌病基因定位于2q43a。急性致死性肌管肌病的基因定位于HXq28。免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一些類型的先天性肌病，其肌漿內(nèi)有某種蛋白質(zhì)的異常增多或積聚，如桿狀體肌病可見-輔肌動(dòng)蛋白（-actinin）積聚，肌管肌病和顆粒細(xì)絲小體肌病可見波形蛋白（vimentin）積聚。結(jié)蛋白(Desmin)積聚見于肌管肌病、胞漿體肌病、肌漿塊肌病，中央軸空病等。-B crystallin積聚見于球狀體肌病、胞漿體肌病和顆粒細(xì)絲小體肌病。這些蛋白質(zhì)的異常積聚可能與先天性肌病

28、的發(fā)病機(jī)制有關(guān)(yugun)，但其確切的病理意義不明。第四十六頁，共七十四頁。先天性肌肉病 （二）病理先天性肌病除通過組織病理、酶組織化學(xué)和超微病理觀察發(fā)現(xiàn)如中央軸空、中央核、肌漿塊、胞漿體、斑馬體、指印體等各自獨(dú)有的特征性病理改變外，大多數(shù)先天性肌病還具有以下共同組織病理特點(diǎn)：選擇性型肌纖維萎縮(wi su)；B型肌纖維缺失；型纖維優(yōu)勢。 第四十七頁，共七十四頁。先天性肌肉病 （三）臨床表現(xiàn)先天性肌病的患兒大多自乳兒早期即有肌無力和肌張力低下，發(fā)育成長延遲，處女步行晚，會(huì)走后也不會(huì)跑，易跌倒，上下樓梯費(fèi)力。多數(shù)患兒身材消瘦，臉型較長，幾乎均有硬腭抬高。常于疾病早期即可見到關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)彎。

29、多數(shù)患者全身性肌力低下，以四肢近端重，面肌、咽喉部肌肉、舌肌、頸肌和眼外肌亦受累(shu li)，多有鼻音，腱反射減弱或消失。血清CK多正?；蜉p微升高。肌電圖正?；蚣≡葱該p害。第四十八頁，共七十四頁。先天性肌肉病 有些先天性肌病臨床表現(xiàn)有很大的異質(zhì)性，在起病年齡、進(jìn)展速度和預(yù)后(yhu)方面完全不同，據(jù)此又可分為不同的亞型，如桿狀體肌病通常分為先天性急性致死型、先天性穩(wěn)定型或緩慢進(jìn)展型、亞臨床型和成年起病型4個(gè)臨床亞型。還有一些先天性肌病有某些較為特征的臨床表現(xiàn)，對臨床診斷和鑒別診斷有一定意義（表30-3）。第四十九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 1中央軸空病Shy和Magee于1956年首先報(bào)

30、道了一個(gè)家族3代5個(gè)患者，該病呈散發(fā)性，常染色體顯性和隱性遺傳。出生后起病，主要表現(xiàn)為肢帶肌及近端肌無力，早期即可見到脊柱側(cè)彎和四肢關(guān)系攣縮，肌張力低下，患兒不能站立，坐立不穩(wěn)，重者常因呼吸困難和肺部感染而夭折。多數(shù)病例為非進(jìn)展性，腱反射正?；驕p弱、消失，智能正常。血清肌酸激酶（CK）正常，成年人可稍高，肌電圖可見短時(shí)限、低電位及多相運(yùn)動(dòng)單位，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)(chundo)速度正常。 第五十頁，共七十四頁。先天性肌肉病 肌活檢在還原輔酶-四氮唑還原酶（NADH-TR）染色時(shí)示肌纖維(xinwi)橫切面中央有1個(gè)不著色的部位，中央軸空即因此而得名（圖30-67），軸空部位線粒體氧化酶、磷酸化酶染色不著

31、色，糖原含量降低或缺乏，有時(shí)可見靶纖維(xinwi)。肌原纖維(xinwi)ATP酶活性正?；蚪档汀ｋ婄R下示軸空區(qū)肌原纖維(xinwi)結(jié)構(gòu)破壞，線粒體、糖原顆粒及肌管系統(tǒng)減少或消失，Z盤不規(guī)則，呈水波紋狀，有灶性肌絲缺失，軸空改變幾乎均在型纖維(xinwi)中，多數(shù)病例缺乏型肌纖維(xinwi)，且型肌纖維(xinwi)直徑明顯減少。第五十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病 2多軸空病/微軸空病本病由Engel等于1966年首先描述。臨床特征與中央軸空病一致，所不同的僅為肌活檢NADH染色示肌纖維內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)軸空或微小軸空，因軸空區(qū)線粒體氧化酶活性缺乏，應(yīng)用氧化酶染色技術(shù)能清晰顯示（圖30-68）

32、。電鏡下病灶區(qū)線粒體減少甚至完全缺失，Z盤增粗，呈水波紋狀，糖原顆粒及肌管系統(tǒng)減少，可見(kjin)肌原纖維崩解。與中央軸空病相比其軸空直徑較小，縱切可見(kjin)軸空延伸較短而不象中央軸空病那樣可延伸肌纖維全程。此外多軸空病的軸空可出現(xiàn)在兩型纖維中而中央軸空則以型纖維為主。值得注意的是多軸空和微軸空可在其它疾病過程中出現(xiàn)，如惡性高熱、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、失神經(jīng)性肌萎縮等，為繼發(fā)性為特異性病理改變，應(yīng)注意鑒別。第五十二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 3桿狀體肌病本病由Shy于1963年首先命名，呈散發(fā)性或常染色體顯性和隱性遺傳。該病按臨床特征(tzhng)可分為4個(gè)類型。先天性急性致死型：

33、該型出生即出現(xiàn)全身肌無力及肌張力低下，以肩胛帶及骨盆帶肌受累明顯，常伴脊柱側(cè)彎等畸形，多因呼吸衰竭而死亡；先天性相對穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展型；亞臨床型：該型無明顯臨床表現(xiàn)，僅在肌肉活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)異常； 第五十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病 ；成年起病型。血清CK正常(zhngchng)或稍高，肌電圖可見病理干擾相。肌肉活檢突出改變?yōu)榧±w維內(nèi)出現(xiàn)桿狀體。HE染色難以識別，在改良Gomori染色時(shí)最清晰，可見桿狀體染成紫紅色，長1 7m，寬0.3 3.0m，隨機(jī)分布于肌膜下或核周（圖30-69）。此外肌纖維直徑大小不一，多數(shù)直徑小于正常(zhngchng)，型纖維占優(yōu)勢，型纖維減少，B纖維缺乏。組織化學(xué)染色桿

34、狀體區(qū)酶活性消失，電鏡下桿狀體為電子致密結(jié)構(gòu)，成群分布于肌膜下或肌原纖維間，Z盤增粗呈短棒狀（圖30-70）。已證實(shí)桿狀體來源于Z盤。值得注意的是桿狀體為非特異性病理改變，少量桿狀體可見于其它多種類型的肌病。只有桿狀體明顯增多，且為最突出的病理改變時(shí)才考慮有桿狀體肌病的可能。第五十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病4肌管肌病發(fā)生在成人時(shí)又稱中央核肌?。╟entronuclear myopathy）。本病由Spiro于1966年首先報(bào)告。根據(jù)遺傳類型不同分為4型：先天性常染色體隱性遺傳型；先天性性連鎖隱性遺傳型；常染色體顯性遺傳型；非遺傳型。主要臨床特點(diǎn)為幼年、少年或青年(qngnin)緩慢起病，半

35、數(shù)以上患者有眼瞼下垂，眼外肌運(yùn)動(dòng)障礙，雙側(cè)面肌、頸肌無力，也可有Mobius綜合征的外觀，全身骨骼肌肌力輕度減退。多數(shù)腱反射消失。有的病例智能發(fā)育延遲，血清CK正?；蛏愿撸‰妶D無肯定異常，肌活檢示至少20%以上的肌纖維出現(xiàn)1 4個(gè)中央核，有核周空暈，肌膜核消失，在HE及改良Gomori染色中即可清晰查見，縱切面中央核呈鏈狀排列，此外常見型纖維直徑縮小，型纖維正常，通常型纖維占優(yōu)勢。電鏡下核周空暈區(qū)肌原纖維缺失，由成群的線粒體、脂褐素、糖原顆粒、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、自噬泡等所取代。第五十五頁，共七十四頁。先天性肌肉病 5先天性肌纖維分型不均由Farkas-Bargeton等于1968年首先(shuxin)

36、描述，Brooke在1973年命名該病。主要臨床特點(diǎn)為；出生即有肌張力極度低下及肌無力，但無進(jìn)行性加重；半數(shù)患兒有骨骼畸形。如先天性髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱后突等；肌無力個(gè)體差異很大，重者不能運(yùn)動(dòng)；智能正常； 第五十六頁，共七十四頁。先天性肌肉病 ；出生后頭2年癥狀緩慢加重，此后漸趨穩(wěn)定，甚至略有好轉(zhuǎn)，血清CK正?；蛏愿撸‰妶D檢查正?；蚨虝r(shí)限多相電位，神經(jīng)(shnjng)傳導(dǎo)速度正常。肌活檢示兩型纖維直徑有顯著差異。型纖維相對細(xì)小，型纖維尤以b纖維明顯粗大，I型纖維的平均直徑較型纖維至少小12%，但I(xiàn)型纖維在數(shù)量上占優(yōu)勢。 第五十七頁，共七十四頁。先天性肌肉病 肌質(zhì)管性肌病 多為常染色體隱性遺傳，病

37、理特征為肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡，后者對糖原(tn yun)、脂質(zhì)酸性粘多糖及磷酸酶均呈陰性反應(yīng)，電鏡示空泡由膜樣結(jié)構(gòu)包繞，與T小管關(guān)聯(lián)，提示為肌漿網(wǎng)小管。第五十八頁，共七十四頁。先天性肌肉病 7指印體肌病 肌活檢示型纖維正常或變細(xì)，型纖維肥大(fid)，型纖維內(nèi)有包涵體樣結(jié)構(gòu)，電鏡示包涵體為同心圓形排列的指印樣結(jié)構(gòu)，并由此而得名。 第五十九頁，共七十四頁。先天性肌肉病 8還原(hun yun)體肌病 肌纖維直徑大小不等，型纖維占優(yōu)勢，許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)圓形或橢圓形嗜酸性包涵體，多位于肌膜下，單個(gè)或成群分布，電鏡下為無膜包繞的成堆糖原、核糖體和大量含糖原顆粒、自噬泡及髓樣小體。 第六十頁，共七十四頁

38、。先天性肌肉病 9 狀聚集性肌病電鏡下觀察管狀聚集是一種具有雙壁結(jié)構(gòu)(jigu)的平行排列的小管在肌膜下呈團(tuán)簇狀聚集。MGT染色可見聚集的小管染成紅色，NADH深染（圖30-71）。小管的來源仍有爭議，可能與肌漿網(wǎng)的增生有關(guān)。 第六十一頁，共七十四頁。先天性肌肉病管狀聚集是一種(y zhn)非特異性的病理改變，可見于一些已知的肌病如低鉀性周期性麻痹、先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、慢性藥物中毒、先天性重癥肌無力綜合征等。但管狀聚集還可作為一種(y zhn)典型的病理特征見于某些本質(zhì)未明肌病綜合征，后者稱為管狀聚集性肌病，主要包括以下幾種類型：常染色體顯性或隱性遺傳，兒童或成人早期發(fā)病，主要表現(xiàn)為

39、慢性進(jìn)行性肢帶肌無力；常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為兒童期起病的近端肌無力，患兒易疲勞，肌無力與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加有關(guān)，休息數(shù)小時(shí)后可緩解和消失，對吡啶斯的明治療有反應(yīng)；為一些散發(fā)病例，臨床表現(xiàn)為活動(dòng)后肌肉痙攣、疼痛和僵硬。第六十二頁，共七十四頁。先天性肌肉病 二、先天性肌營養(yǎng)不良先天性肌營養(yǎng)不良是指出生時(shí)或出生后數(shù)月內(nèi)即出現(xiàn)(chxin)的肌力和肌張力低下和關(guān)節(jié)攣縮。肌活檢病理可見典型的肌營養(yǎng)不良改變。本病1960年由日本學(xué)者福山首先提出，但因缺乏完整的病理資料，長期以來一直存在爭論。隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，目前先天性肌營養(yǎng)不良作為一個(gè)獨(dú)立的疾病類型已經(jīng)得到國際公認(rèn)。先天性肌營養(yǎng)不良主要有以下幾種

40、類型：第六十三頁，共七十四頁。先天性肌肉病 1福山型（Fukuyama type）本型的主要特點(diǎn)為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良伴廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形，包括大腦、小腦的腦回增多、增寬，腦溝變淺，腦白質(zhì)廣泛營養(yǎng)不良。有時(shí)還伴有腦積水和視網(wǎng)膜變性。肌肉病理改變?yōu)榧±w維壞死、再生和肌間質(zhì)增生，肌纖維merosin染色呈陽性表達(dá)。本型為常染色體隱性遺傳，基因定位于9q31-33，編碼蛋白為Fukutin。日本多見，多在出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)為肌力肌張力低下，抬頭(ti tu)、端坐延遲，面肌受累明顯，呼吸肌也可受累，僅少數(shù)患兒可獨(dú)立行走，常有假肥大和關(guān)節(jié)攣縮，精神發(fā)育遲滯。血CK常增加1060倍。多在223

41、歲內(nèi)死亡。第六十四頁，共七十四頁。先天性肌肉病 2非福山型 指除福山型以外的其它(qt)類型先天型肌營養(yǎng)不良。主要包括merosin缺乏癥、Walker-Warberg綜合征、肌-眼-腦?。╩uscle-eye-brain disease，MEBD）、先天性肌營養(yǎng)不良合并脊柱強(qiáng)直和Ullrich 病 第六十五頁，共七十四頁。先天性肌肉病（1）Merosin缺乏癥 merosin 是位于細(xì)胞外基質(zhì)中的一種基底膜層粘連蛋白（Laminin）的同功體（isoform），它與肌膜上的營養(yǎng)不良糖蛋白（dystroglycan-）緊密結(jié)合，后者又通過營養(yǎng)不良糖蛋白與肌漿內(nèi)的細(xì)胞骨架蛋白dystrophin結(jié)合形成緊密連接(linji)的復(fù)合體（見圖34-3-1）。Merosin缺乏可造成細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)的連接(linji)破壞，導(dǎo)致肌纖維變性、壞死。本型先天性肌營養(yǎng)不良?xì)W美多見，為常染色體隱性遺傳，基因定位在6q22-23。肌肉病理改變同福山型，但merosin免疫組織化學(xué)染色陰性?；純憾嘣诔錾鷷r(shí)或出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為肌力、肌張力低下，關(guān)節(jié)攣縮，面肌和呼吸肌受累，無眼部癥狀。沒有或僅有輕微的精神發(fā)育遲滯。顱腦CT可見廣泛的白質(zhì)低密度，腦MRI示白質(zhì)內(nèi)異常信號，腦皮質(zhì)改變很輕，此點(diǎn)與