第11章 固體制劑-1

1、藥劑學(xué)中山大學(xué)新華學(xué)院中山大學(xué)新華學(xué)院第十一章第十一章固體制劑固體制劑-1第一節(jié)第一節(jié) 概述概述固體制劑： 散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑特點： 1、物理、化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性好， 2、具有相同制備操作，生產(chǎn)成本相對低 3、多為胃腸道給藥，具有溶出、吸收過程一、固體劑型的體內(nèi)吸收路經(jīng)固體制劑 崩解 溶出 吸收溶出多、快-吸收量大（正比） 起效快， 作用強， 維持時間長。一、固體劑型的體內(nèi)吸收路經(jīng)v溶解、擴散速度與藥物分散狀態(tài)及 固體的表面積成正比v溶液劑混懸劑散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑一、固體劑型的體內(nèi)吸收路經(jīng)v難溶性藥物 溶出過程是藥物吸收的限速過程v溶出速度：dc/dt = K S（CS-C

2、） dc/dt = K SCS dc/dt 1.S ，粉碎，2.K ，攪拌，3.CS，改變晶型、固體分散體、包合物Noyes-Whitney方程二、固體劑型制備工藝流程圖二、固體劑型制備工藝流程圖 粉碎粉碎藥物藥物過篩過篩混合混合造粒造粒壓片壓片散劑散劑顆粒劑顆粒劑片劑片劑膠囊劑膠囊劑丸劑丸劑第二節(jié) 固體制劑生產(chǎn)單元操作一、粉碎與篩分一、粉碎與篩分二、混合與捏合二、混合與捏合三、制粒三、制粒四、固體的干燥四、固體的干燥（一）粉碎（crushing）1、目的：減小粒徑、增加表面積v難溶性藥物的溶出速度、生物利用度v混合均勻v固體藥物分散度v有效成分提取一、粉碎與篩分2、粉碎機理v塑性變形、彈性變

3、形，v沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力（綜合作用），v脆性物質(zhì)、纖維狀物質(zhì)，v粗粉碎、細粉碎，3、粉碎的方法與設(shè)備（1）粉碎的方法 干法粉碎干法粉碎 濕法粉碎濕法粉碎 低溫粉碎低溫粉碎 指物料經(jīng)過適當(dāng)?shù)母稍锾幚恚刮锪现械乃种肝锪辖?jīng)過適當(dāng)?shù)母稍锾幚?，使物料中的水分降低至一定程度（一般?yīng)小于降低至一定程度（一般應(yīng)小于5%5%）后再粉碎的）后再粉碎的方法。根據(jù)物料性質(zhì)選擇方法，一般溫度不宜方法。根據(jù)物料性質(zhì)選擇方法，一般溫度不宜超過超過8080。在藥品生產(chǎn)中大多采用干法粉碎。在藥品生產(chǎn)中大多采用干法粉碎。指物料中加入適量水或其他液體后再研磨粉碎的指物料中加入適量水或其他液體后再研磨粉碎的方

4、法。如樟腦、冰片、水楊酸、某些刺激性強或方法。如樟腦、冰片、水楊酸、某些刺激性強或有毒藥物、水難溶性藥物（水飛法）等采用此法。有毒藥物、水難溶性藥物（水飛法）等采用此法。注意液體選用原則。注意液體選用原則。利用物料在低溫下的脆性，利用物料在低溫下的脆性， 借機械拉引應(yīng)力而破借機械拉引應(yīng)力而破碎的方法。用于在常溫下難粉碎的物料、含水、碎的方法。用于在常溫下難粉碎的物料、含水、含油較少的物料或含有香氣及揮發(fā)油有效成分的含油較少的物料或含有香氣及揮發(fā)油有效成分的物料。物料。3、粉碎的方法與設(shè)備（2）粉碎的設(shè)備1）研缽2）球磨機3）沖擊式粉碎（萬能粉碎機）4）流能磨（壓縮空氣，微粉機）5）刀式粉碎機1

5、）球磨機（ball mill） v由水平放置的圓筒（或叫球磨罐）和內(nèi)裝有一定數(shù)量的鋼、瓷或玻璃圓球所組成。當(dāng)圓筒轉(zhuǎn)動時帶動內(nèi)裝球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球上下運動使物料受到?jīng)_擊力和研磨力而被粉碎。原理原理v影響粉碎效果的因素（1）圓筒的轉(zhuǎn)速：臨界轉(zhuǎn)速的5080%（a）轉(zhuǎn)速太慢）轉(zhuǎn)速太慢（b）轉(zhuǎn)速適當(dāng)）轉(zhuǎn)速適當(dāng)（c）轉(zhuǎn)速太快）轉(zhuǎn)速太快（2）球大小與重量 根據(jù)物料的粉碎程度選擇適宜大小的球體，球體的直徑越小、密度越大粉碎的粒徑越小，適合于物料的微粉碎（3）物料的裝量 球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50 %60%左右。(4)粉碎的方法 干法粉碎：物料含水量2%以下， 得細粉；

6、 濕法粉碎：固體物料3060%；水4070%，200目篩的粉末v球磨機粉碎特點v可密閉操作，適合于無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時可充入惰性氣體。 v常用于毒、劇或貴重物料及具有吸濕性或刺激素強的藥物粉碎；亦可用于易氧化藥物粉碎；v對結(jié)晶性藥物、脆而硬的藥物粉碎效果好；v缺點：粉碎效率較低，粉碎時間較長，2）沖擊式粉碎機（impact mill） v 沖擊式粉碎機對物料作用力以沖擊力為主v適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等，應(yīng)用廣泛，具有“萬能粉碎機”之稱。v典型粉碎結(jié)構(gòu)有錘擊式和沖擊柱式?jīng)_擊式錘擊式錘擊式粉碎機錘擊式粉碎機圓盤錘頭襯板篩板圖圖1 1 沖擊式粉碎機沖擊式

7、粉碎機圖圖2 2 錘擊式粉碎機錘擊式粉碎機圓盤圓盤錘頭錘頭襯板篩板篩板加料器加料器（3）氣流式粉碎機 氣流式粉碎機的粉碎動力來源于高速氣流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉機”之稱。最常用的典型結(jié)構(gòu)為（a）圓盤式氣流粉碎機（b）跑道式氣流粉碎機。圖圖5 5 輪胎形流能磨輪胎形流能磨分級器分級器產(chǎn)品產(chǎn)品出口出口加料斗加料斗粉碎室粉碎室空氣空氣噴嘴噴嘴空氣室空氣室噴嘴噴嘴粉碎室粉碎室分級渦分級渦圖圖6 6 圓盤形流能磨圓盤形流能磨超微氣流粉碎超微氣流粉碎v 高速氣流、顆粒間、沖擊或碰撞高速氣流、顆粒間、沖擊或碰撞加料斗加料斗產(chǎn)品出口產(chǎn)品出口粉碎室粉碎室噴嘴噴嘴空氣空氣流能磨流能磨v粉碎原理： 物

8、料被7個氣壓10個氣壓的壓縮空氣通過噴嘴沿切線引射進入粉碎室，產(chǎn)生超音速氣流，物料被氣流分散、加速，并在粒子與粒子間、粒子與器壁間發(fā)生強烈撞擊、沖擊、研磨而進行粉碎。壓縮空氣夾帶的細粉由出料口進入旋風(fēng)分離器或袋濾器進行分離，較大顆粒由于離心力的作用沿器壁外側(cè)重新帶入粉碎室，重復(fù)粉碎過程。n循環(huán)管式n圓盤式v氣流粉碎機的特點：可進行粒度為3m20m超微粉碎；高壓空氣從噴嘴噴出時產(chǎn)生焦耳湯姆遜冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點物料粉碎；設(shè)備簡單、易于對機器及壓縮空氣進行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；粉碎費用高。（二）篩分（seving method)1、篩分的目的、意義目的：均勻的粒子群意義

9、：制劑粒度要求，2、常用的粒度分級方法：重力分級、慣性分級、離心分級、過篩分級等。3、藥篩的種類v沖眼篩、編織篩v中國藥典 標(biāo)準(zhǔn)篩:一 九號, 200075mv 工業(yè)生產(chǎn)：10200目，孔數(shù)/英寸（2.54cm)藥篩的規(guī)格篩號篩號 篩孔內(nèi)徑（平均值）篩孔內(nèi)徑（平均值）m目號目號 一號篩一號篩 200070 10 二號篩二號篩 850 29 24 三號篩三號篩 355 13 50 四號篩四號篩 250 9.9 65 五號篩五號篩 180 7.6 80 六號篩六號篩 150 6.6 100 七號篩七號篩 125 5.8 120 八號篩八號篩90 4.6 150 九號篩九號篩 75 4.1 200等

10、級 分等標(biāo)準(zhǔn) 最粗粉 指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20的粉末 粗粉 指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40的粉末 中粉 指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60的粉末 細粉 指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95的粉末 最細粉 指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95的粉末 極細粉 指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95的粉末 4 4、篩分設(shè)備(1)振蕩篩(2)旋振篩旋振篩v三維性v分離效率高、單位篩面處理能力大v常用于批量生產(chǎn)的篩分。（一）混合（mixing)1.定義v兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。2、目的： 使處方中各成

11、分含量均一，以保證用藥劑量準(zhǔn)確、安全有效，保證制劑產(chǎn)品中各成分的均勻分布。二、混合與捏合3、混合機理v剪切混合：粒子群產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的 凝聚的局部混合v擴散混合：相鄰粒子間相互交換位置所進行的 局部混合v對流混合：粒子群產(chǎn)生較大位移的總體混合 攪拌混合4.混合方法 研磨混合 過篩混合 5.5.混合設(shè)備混合設(shè)備 V型混合機型混合機 容器旋轉(zhuǎn)型混合機容器旋轉(zhuǎn)型混合機 雙錐型混合機（三維）雙錐型混合機（三維） 圓筒型混合機圓筒型混合機 槽型混合機槽型混合機 容器固定型混合機容器固定型混合機 雙螺旋錐型混合機雙螺旋錐型混合機圖圖9 V9 V型混合機型混合機V V型混合型混合筒筒旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)軸圖圖

12、10b 10b 三維運動混合機三維運動混合機主動軸主動軸 從動軸從動軸 萬向節(jié)萬向節(jié)錐形圓筒錐形圓筒V V型混合機型混合機三維運動混合機（外形圖）三維運動混合機（外形圖）槽型混合機槽型混合機減速器 轉(zhuǎn)臂 錐形筒體 加料口 螺旋桿部件 出料口 雙螺旋錐型混合機雙螺旋錐型混合機 6、混合的影響因素1）物料粉體的性質(zhì)：粒徑、粒子形態(tài)、密度2）設(shè)備3）操作條件：轉(zhuǎn)速、體積量、4）各組分的混合比例：等量遞加5）各組分的密度、粒度：密度小、粒徑大，先加46 v 等量遞增法等量遞增法(配研法配研法) 方法：見圖 應(yīng)用：當(dāng)各組分的量 相差懸殊時 目的：提高混合效率v 打底套色法打底套色法 先色深后色淺B1BB

13、1B1均勻混合的措施：組分的比例：組分比例相差過大時，應(yīng)采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。 組分的密度： 若密度及粒度差異較大時，應(yīng)將密度?。ㄙ|(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。均勻混合的措施：組分的粘附性與帶電性 一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通?？杉由倭勘砻婊钚詣┛朔?，也有人用潤滑劑作抗靜電劑。含液體或易吸濕性的組分 如處方中有液體組分時，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收

14、劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應(yīng)針對吸濕原因加以解決。形成低共熔混合物的組分 將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。常見的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時極易潤濕、液化。此時盡量避免形成低共熔物的混合比。均勻混合的措施：（二）捏合v系指在固體粉末中加入少量液體（或黏合劑）混均，制備成具有一定塑性的物料操作，亦稱“制軟材”。v意義：使粉末具黏性，易于制粒； 防止各種成分的分離，保持均勻的混合狀成； 黏合劑均勻分布在顆粒的表面，改善物料的壓縮成形性。v操作的

15、關(guān)鍵：液體（黏合劑）的加入量v“手握成團，輕壓即散”二、混合與捏合v設(shè)備：帶式攪拌混合機、立式攪拌混合機P231二、混合與捏合槽型混合機槽型混合機1、目的：均勻混合；均勻混合； 流動性好；壓縮成型流動性好；壓縮成型性好等性好等v粉塵v輔料與藥物混合均勻v物料流動性v可壓性、可填性三、制粒（granulation）制粒方法濕法制粒濕法制粒干法制粒干法制粒其他制粒法其他制粒法 濕法制粒的特點濕法制粒的特點 顆粒外形好 流動性好 耐磨性較強 壓縮成形性好 不適合熱敏性、濕敏性物料（二）濕法制粒技術(shù)（二）濕法制粒技術(shù)1. 擠壓制粒；2. 轉(zhuǎn)動制粒；3. 高速攪拌制粒；4. 流化床制粒（流化噴霧制粒）5

16、. 濕法混合（復(fù)合型）制粒；濕法制粒的方法1、擠壓過篩制粒v流程：v特點：粒度及松軟度可調(diào)；粒子為圓柱狀，粒度分布較窄；程序多、操作不連續(xù)、勞動強度大等v制粒設(shè)備：槽式混合機、搖擺式顆粒機、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機、螺旋機壓式制粒機輕握成輕握成團、輕團、輕壓即散壓即散粘合劑或粘合劑或濕潤劑濕潤劑制軟材制軟材濕顆粒濕顆粒干顆粒干顆粒原輔料原輔料擠壓過篩擠壓過篩擠壓制粒的關(guān)鍵和準(zhǔn)則：擠壓制粒的關(guān)鍵和準(zhǔn)則：v擠壓制粒的關(guān)鍵步驟是制軟材（捏合）擠壓制粒的關(guān)鍵步驟是制軟材（捏合）v在制軟材過程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是在制軟材過程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是非常重要的。非常重要的。v軟材質(zhì)量以軟材質(zhì)量以“輕握

17、成團，輕壓即散輕握成團，輕壓即散”為準(zhǔn)則。為準(zhǔn)則。擠壓制粒的常用設(shè)備簡圖（動畫）濕法制粒的方法2、轉(zhuǎn)動制粒v流程：v制粒設(shè)備：圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機、傾斜轉(zhuǎn)動制粒、糖衣鍋、離心制粒機等攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動原輔料原輔料粘合劑或粘合劑或濕潤劑濕潤劑濕顆粒濕顆粒干顆粒干顆粒w 在藥物粉末加入一定的量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動、在藥物粉末加入一定的量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強搖動、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強度的度的球形粒子球形粒子的方法。的方法。w粒度分布較寬，在使用中粒度分布較寬，在使用中受到一定限制，多用于藥丸受到一定限制，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備的生產(chǎn)，可制備2

18、3mm以以上大小的藥丸。上大小的藥丸。離心轉(zhuǎn)動制粒機，制粒過程制粒過程：1）母核形成階段，）母核形成階段，2）成長）成長 3）壓實階段。）壓實階段。濕法制粒的方法3、高速攪拌制粒（動畫）v流程：v制粒設(shè)備：高速攪拌制粒機攪拌漿攪拌漿切割刀切割刀原輔料原輔料粘合劑或粘合劑或濕潤劑濕潤劑大顆粒大顆粒切成小顆粒切成小顆粒干顆粒干顆粒 高速攪拌制粒法：藥物粉末、輔料、粘合劑在高速攪拌制粒法：藥物粉末、輔料、粘合劑在一個容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用迅速一個容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用迅速完成完成混合混合、制軟材、制顆粒制軟材、制顆粒的方法的方法。臥臥式式高速攪拌制粒主要影響因素：高速攪拌制粒主要

19、影響因素：粘合劑的種類、加入量、加入方式；粘合劑的種類、加入量、加入方式；原料粉末的粒度原料粉末的粒度( (粒度越小，有利于制粒粒度越小，有利于制粒) )； 攪拌速度；攪拌速度； 攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。高速攪拌制粒的特點：高速攪拌制粒的特點：可制備不同性質(zhì)的顆粒：可制備不同性質(zhì)的顆粒： 顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團聚力所平顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團聚力所平均的結(jié)果決定，因此可制備均的結(jié)果決定，因此可制備致密、高強度致密、高強度的適于膠的適于膠囊劑的顆粒，也可制囊劑的顆粒，也可制松軟松軟的適合壓片的顆粒；的適合壓片的顆粒； 工序簡單

20、：工序簡單： 在一個容器中進行混合、捏合、制粒過程，工序在一個容器中進行混合、捏合、制粒過程，工序少、操作簡單、快速。少、操作簡單、快速。濕法制粒的方法4、流化床制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設(shè)備中進行流化沸騰制粒法（動畫）v 流程：v 設(shè)備：流化沸騰制粒機沸騰狀態(tài)沸騰狀態(tài)原輔料原輔料粘合劑或粘合劑或濕潤劑濕潤劑濕顆粒濕顆粒干顆粒干顆粒v當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸當(dāng)物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時，液體粘合劑向流化層噴入使粉末浮的流化狀態(tài)時，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。聚結(jié)成顆粒的方法。流化床制粒主要影響因素：流化床制粒主要影響因素

21、：粘合劑的種類、加入量；粘合劑的種類、加入量；原料粉末的粒度；原料粉末的粒度； 操作條件，如空氣的空塔速度、溫度；粘合劑操作條件，如空氣的空塔速度、溫度；粘合劑的噴霧量、噴霧速度、噴霧高度等。的噴霧量、噴霧速度、噴霧高度等。流化床制粒的特點：流化床制粒的特點：在一個臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包衣在一個臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡化工藝，節(jié)省時間、勞動強度低。等操作，簡化工藝，節(jié)省時間、勞動強度低。制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。且顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。 濕

22、法制粒的方法5、復(fù)合制粒v目的v設(shè)備是使混合、捏合、制粒、是使混合、捏合、制粒、干燥的多個單元操作在干燥的多個單元操作在同一臺機器內(nèi)完成同一臺機器內(nèi)完成攪拌流化制粒機攪拌流化制粒機轉(zhuǎn)動流化制粒機轉(zhuǎn)動流化制粒機攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機w 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機綜合了攪拌、轉(zhuǎn)動、流化制粒攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機綜合了攪拌、轉(zhuǎn)動、流化制粒的特征。的特征。 w 具有在制粒過程中不易出現(xiàn)結(jié)塊、噴霧效率高、制具有在制粒過程中不易出現(xiàn)結(jié)塊、噴霧效率高、制粒速度快等優(yōu)點。粒速度快等優(yōu)點。 w 可用于顆粒的制備、包衣、修飾，球形化顆粒的制可用于顆粒的制備、包衣、修飾，球形化

23、顆粒的制備等。備等。 w 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機具有四種不同功能：離心轉(zhuǎn)動、攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機具有四種不同功能：離心轉(zhuǎn)動、懸浮運動、旋轉(zhuǎn)運動、整粒作用。懸浮運動、旋轉(zhuǎn)運動、整粒作用。復(fù)合制粒的主要影響因素：復(fù)合制粒的主要影響因素：粘合劑的性質(zhì)；粘合劑的性質(zhì)；噴霧狀況；噴霧狀況； 流化空氣的速度與溫度；流化空氣的速度與溫度； 攪拌槳的形狀與轉(zhuǎn)速；攪拌槳的形狀與轉(zhuǎn)速； 流化板的通氣方式；流化板的通氣方式； 裝料量與靜高。裝料量與靜高。（四）、干法制粒（動畫）工藝流程 物料壓成薄片或大片粉碎成小顆粒制備方法 滾壓法 重壓法v其他方法：其他方法：v1 1、噴霧制粒、噴霧制粒v2 2、液相中晶析制粒法液相中

24、晶析制粒法v1 1、噴霧制粒噴霧制粒 由由液體液體直接得到粉狀固體顆粒；直接得到粉狀固體顆粒； 適合于熱敏性物料的處理；適合于熱敏性物料的處理； 具有良好的溶解性，分散性和流動性。具有良好的溶解性，分散性和流動性。q缺點缺點是設(shè)備是設(shè)備費用高費用高、能量消耗大、操作費用高；、能量消耗大、操作費用高；q粘性粘性較大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊較大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設(shè)備。噴霧干燥設(shè)備。其他制粒技術(shù)其他制粒技術(shù)噴霧干燥制粒機造造粒粒與與烘烘干干機機v2、液相中晶析制粒法、液相中晶析制粒法 使藥物在液相中使藥物在液相中析出結(jié)晶析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和的同時借液體架橋劑

25、和攪拌的作用聚結(jié)成攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒球形顆粒的方法。的方法。 因為顆粒的形狀為球狀，所以也叫球形晶析制粒因為顆粒的形狀為球狀，所以也叫球形晶析制粒法，簡稱法，簡稱球晶制粒法球晶制粒法。 流動性、可壓性好流動性、可壓性好-可直接壓片?？芍苯訅浩?。 緩釋微丸、固體分散體、緩釋微丸、固體分散體、球晶制粒法球晶制粒法w 球晶制粒技術(shù)原則上需要三種基本溶劑，即球晶制粒技術(shù)原則上需要三種基本溶劑，即使藥物使藥物溶解的良溶劑溶解的良溶劑、使藥物析出結(jié)晶的不良溶劑使藥物析出結(jié)晶的不良溶劑和和使藥使藥物結(jié)晶聚結(jié)的液體架橋劑物結(jié)晶聚結(jié)的液體架橋劑。 w 液體架橋劑在溶劑系統(tǒng)中以游離狀存在，即不混溶液體架橋劑

26、在溶劑系統(tǒng)中以游離狀存在，即不混溶于不良溶劑中，并優(yōu)先潤濕析出的結(jié)晶使之結(jié)聚成于不良溶劑中，并優(yōu)先潤濕析出的結(jié)晶使之結(jié)聚成粒粒制備方法：制備方法：w 常用方法是先將藥物溶解于液體常用方法是先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中，然架橋劑與良溶劑的混合液中，然后攪拌下將藥物溶液注入于不良后攪拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中。溶劑中。 w 液體架橋劑也可根據(jù)需要或加至液體架橋劑也可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。球晶制粒的特點：球晶制粒的特點：在一個過程中同時進行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過程，在一個過程中同時進行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過程，結(jié)晶結(jié)晶( (第一粒子第

27、一粒子) )與球形顆粒與球形顆粒( (第二粒子第二粒子) )的粉體性質(zhì)的粉體性質(zhì)可通過改變?nèi)軇?、攪拌速度及溫度等條件來控制；可通過改變?nèi)軇?、攪拌速度及溫度等條件來控制； 制備的球形顆粒具有很好流動性，接近于自由流動制備的球形顆粒具有很好流動性，接近于自由流動的粉體的性質(zhì)，充填充性和壓縮成形性也好；的粉體的性質(zhì)，充填充性和壓縮成形性也好； 利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒，方便、重現(xiàn)性好。顆粒，方便、重現(xiàn)性好。從液體架橋到固體架橋過渡主要從液體架橋到固體架橋過渡主要有兩種形式：有兩種形式：（三）濕法制粒機理（三）濕法制粒機理1 1、粒子

28、間的結(jié)合力粒子間的結(jié)合力Rumpf提出粒子間的結(jié)合提出粒子間的結(jié)合力有力有五種不同方式五種不同方式：2 2、從液體架橋到固體從液體架橋到固體架橋過渡架橋過渡(1)由范德華力、靜電力、磁力產(chǎn)生的由范德華力、靜電力、磁力產(chǎn)生的固體粒子間引力固體粒子間引力(2)自由流動的液體自由流動的液體(freely moveable liquid)產(chǎn)生的界面張力和毛細管力產(chǎn)生的界面張力和毛細管力 (3)不可流動液體不可流動液體(immobile liquid)產(chǎn)產(chǎn)生的附著力與粘著力生的附著力與粘著力 (4)粒子間固體橋粒子間固體橋(solid bridges) (5)粒子間機械鑲嵌粒子間機械鑲嵌(mechani

29、cal interlocking bonds)(1) 架橋液中被溶解的物質(zhì)架橋液中被溶解的物質(zhì) (可溶性粉可溶性粉合劑或藥物合劑或藥物)經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成固體架橋。固體架橋。 (2) 高粘度的液體架橋在干燥時溶劑蒸高粘度的液體架橋在干燥時溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。三、固體的干燥v干燥干燥 利用利用熱能熱能使物料中的使物料中的濕分濕分（水分或其它溶劑）（水分或其它溶劑）汽化汽化，并利用氣流或真空帶走汽化了的濕分，并利用氣流或真空帶走汽化了的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。 溫度溫度：40-60， 含水量：含水量：

30、3%，1、干燥的原理： 傳熱過程 + 傳質(zhì)過程 同時進行熱空氣熱空氣（熱）（熱）溫差溫差濕物料濕物料（水）（水） 0（一）干燥的基本理論( (一一) )干燥的基本理論干燥的基本理論1 1、干燥原理、干燥原理 pwp，進行干燥；，進行干燥； pw=p，干燥即行停止；，干燥即行停止； pwp，吸濕。，吸濕。pw為為濕物料表面的水蒸氣分壓濕物料表面的水蒸氣分壓；p為水蒸氣分壓；為水蒸氣分壓；tw為物料表面溫度；為物料表面溫度；為為物料表面氣膜的厚度。物料表面氣膜的厚度。v2、濕空氣性質(zhì) 干球溫度與干球溫度與濕球溫度濕球溫度 濕度與濕度與相對濕度相對濕度(RH) RH=100%、100% 、0%v干燥

31、空氣： 不飽和空氣，（空氣的相對濕度不飽和空氣，（空氣的相對濕度 含水量），含水量）， 熱熱- 氣化熱，氣化熱， 相對濕度低，吸濕能力強，相對濕度低，吸濕能力強，（一）干燥的基本理論v3、物料中水分的性質(zhì) a 平衡水分平衡水分（不能干燥的水），（不能干燥的水）， 自由水分；自由水分； b 結(jié)合水分結(jié)合水分（難干燥），（難干燥）， 非結(jié)合水分。非結(jié)合水分。（一）干燥的基本理論（二）干燥器的物料衡算1、含水量的表示方法：v濕基含水量 = 濕物料中水分的質(zhì)量 / 濕物料總質(zhì)量v干基含水量（不變） = 濕物料中水分的質(zhì)量 / 絕干物料質(zhì)2、水分蒸發(fā)量，空氣消耗量固體的干燥（三）干燥速度：（四）干燥特性

32、曲線：含水量和表面溫度時間的曲線 恒速干燥階段：表面汽化控制階段 降速干燥階段：內(nèi)部水分擴散階段（物料性質(zhì)、形狀、大小）（五）水分含量的測定方法： 干燥失重測定法 費休法（微量水-藥典）五、干燥v提高干燥速率的方法 A 提高空氣提高空氣溫度溫度或降低空氣中或降低空氣中濕度濕度（或水蒸氣（或水蒸氣分壓分壓p）,以提高傳熱和傳質(zhì)的推動力；以提高傳熱和傳質(zhì)的推動力； B 改善物料與空氣的改善物料與空氣的接觸情況接觸情況，提高空氣的流，提高空氣的流速濕物料表面氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的阻速濕物料表面氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的阻力力; C 改善物料的改善物料的分散程度分散程度，以促進內(nèi)部水分向表，以促進

33、內(nèi)部水分向表面擴散。面擴散。 而改變空氣的狀態(tài)及流速對干燥的影響不大。而改變空氣的狀態(tài)及流速對干燥的影響不大。 7、干燥方法與設(shè)備、干燥方法與設(shè)備w 干燥方法干燥方法 w按操作方式分類：間歇式、連續(xù)式。 w按操作壓力分類：常壓式、真空式。 w按加熱方式分類：傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥。 （五）干燥方法與設(shè)備v干燥設(shè)備 a 廂式干燥；廂式干燥； b 流化床干燥；流化床干燥； c 噴霧干燥器；噴霧干燥器； d 紅外干燥器；紅外干燥器； e 微波干燥器。微波干燥器。(2)干燥設(shè)備干燥設(shè)備1) 廂式干燥器廂式干燥器 w 廂式干燥器多采用廢氣循廂式干燥器多采用廢氣循環(huán)法和中間加熱法。環(huán)法

34、和中間加熱法。 w 廂式干燥器設(shè)備簡單，適廂式干燥器設(shè)備簡單，適應(yīng)性強，應(yīng)用于生產(chǎn)量少應(yīng)性強，應(yīng)用于生產(chǎn)量少的物料間歇式干燥中。的物料間歇式干燥中。 w 但勞動強度大，熱量消耗但勞動強度大，熱量消耗量大。量大。2) 流化床干燥器流化床干燥器 w 亦稱沸騰干燥器，構(gòu)造簡亦稱沸騰干燥器，構(gòu)造簡單，操作方便，有利于傳單，操作方便，有利于傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率；物料停留時間任意調(diào)率；物料停留時間任意調(diào)節(jié)，適宜于熱敏性物料。節(jié)，適宜于熱敏性物料。 w 但不適宜于含水量高，易但不適宜于含水量高，易粘結(jié)成團的物料，要求粒粘結(jié)成團的物料，要求粒度適宜。度適宜。3)噴霧干燥器噴霧干燥器w 噴霧干燥蒸發(fā)噴霧干燥蒸發(fā)表面積大，干燥速度非?？毂砻娣e大