第八章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides

1、第八章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides本章要求本章要求1. 1. 掌握核苷酸的生理功能掌握核苷酸的生理功能2. 2. 掌握機(jī)體所需核苷酸主要通過細(xì)胞自身合成，掌握機(jī)體所需核苷酸主要通過細(xì)胞自身合成， 核苷酸不是營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)的概念核苷酸不是營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)的概念3. 3. 掌握體內(nèi)核苷酸的合成的兩條途徑：從頭合成掌握體內(nèi)核苷酸的合成的兩條途徑：從頭合成 和補(bǔ)救合成和補(bǔ)救合成4 4. . 掌握掌握脫氧核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸的生成的生成5. 5. 掌握核苷酸的抗代謝物掌握核苷酸的抗代謝物6. 6. 掌握尿酸是人體嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物掌握尿酸是人體嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物 7.

2、7. 掌握嘧啶核苷酸分解代謝產(chǎn)生掌握嘧啶核苷酸分解代謝產(chǎn)生COCO2 2、NHNH3 3和某些和某些 - -氨基酸氨基酸 8. 8. 掌握核苷酸代謝異常與疾病相關(guān)掌握核苷酸代謝異常與疾病相關(guān) 核苷酸的生理功能核苷酸的生理功能l核苷酸是構(gòu)成核酸的基本單位核苷酸是構(gòu)成核酸的基本單位l核苷酸是體內(nèi)主要的能量物質(zhì)核苷酸是體內(nèi)主要的能量物質(zhì)l核苷酸參與合成活性代謝中間物核苷酸參與合成活性代謝中間物l核苷酸參與輔酶組成核苷酸參與輔酶組成l環(huán)核苷酸可以作為細(xì)胞內(nèi)信使環(huán)核苷酸可以作為細(xì)胞內(nèi)信使lATPATP作為磷酸基團(tuán)的供體參與物質(zhì)磷酸化修飾作為磷酸基團(tuán)的供體參與物質(zhì)磷酸化修飾核苷酸不是營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)核苷酸不是

3、營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸合成一、嘌呤核苷酸合成 從頭合成從頭合成 (de novo synthesis) 補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成 (salvage synthesis) （一）（一）嘌呤核苷酸的從頭合成嘌呤核苷酸的從頭合成 1. 從頭合成嘌呤核苷酸的原料從頭合成嘌呤核苷酸的原料2. 2. 嘌呤核苷酸從頭合成的過程嘌呤核苷酸從頭合成的過程 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán) 首先合成IMP，再由IMP分支分別合成AMP和GMP（1）IMP合成IMP的合成經(jīng)歷11步反應(yīng)完成。反應(yīng)在胞質(zhì)中進(jìn)行第一步反應(yīng)生成的

4、磷酸核糖焦磷酸是所有核苷酸生物合成所需核糖-5-磷酸的供體磷酸核糖焦磷酸合成酶和磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶是嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶，是代謝調(diào)節(jié)的位點(diǎn)IMP合成途徑合成途徑（2） AMP和GMP合成 IMP生成后，進(jìn)入分支階段，分別生成AMP和GMP。 在IMP向AMP轉(zhuǎn)化的反應(yīng)過程中，消耗GTP，由IMP轉(zhuǎn)化為 GMP的過程則消耗ATP，保證兩種嘌呤核苷酸平衡生成（3） ATP與GTP合成 由由IMP合成合成AMP和和GMP途徑途徑腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶由由AMP合成合成ADP和和ATP途徑途徑2 A

5、TP2 ADP2 ATP氧化磷酸化氧化磷酸化底物水平底物水平磷酸化磷酸化AMPAMP激酶激酶+ATPAMP由由GMP合成合成GDP和和GTP途徑途徑GTPGMPATPGMPGMP激酶激酶GDPADPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶嘌呤核苷酸從頭合成途徑嘌呤核苷酸從頭合成途徑PRPP合成酶合成酶PRAPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPR-5-PATP+腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶GTPATP（二）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)（二）嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié) 反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)磷酸核糖酰

6、胺轉(zhuǎn)移酶 腺苷酸代琥珀酸合成酶， IMP脫氫酶PRPP合成酶 嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸從從頭頭合合成成的的調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)R-5-P_+_+_負(fù)反饋負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)正反饋正反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)+GTPPRPP合成酶合成酶PRAPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶IMPATP+腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶ATPR-5-P_（三）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（三）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑 補(bǔ)救合成 (salvage synthesis ) 1. 嘌呤堿補(bǔ)救合成嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 2. 嘌

7、呤核苷補(bǔ)救合成嘌呤核苷酸 腺苷激酶3. 嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成具有重要生理意義 （1） 可以節(jié)省從頭合成時(shí)所消耗的能量和一些氨基酸； （2） 體內(nèi)某些組織器官，由于缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的 酶系，只能依賴補(bǔ)救合成提供嘌呤核苷酸。 AAMPPRPPPPiAPRT腺腺嘌嘌呤呤補(bǔ)補(bǔ)救救合合成成腺腺苷苷酸酸PRPPPPiHGPRT次次黃黃嘌嘌呤呤補(bǔ)補(bǔ)救救合合成成腺腺苷苷酸酸IIMPPRPPPPiHGPRT鳥鳥嘌嘌呤呤補(bǔ)補(bǔ)救救合合成成腺腺苷苷酸酸GGMPATPADP腺苷激酶腺苷激酶腺腺苷苷補(bǔ)補(bǔ)救救合合成成腺腺苷苷酸酸腺苷腺苷AMP（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物為嘌呤、葉酸或者氨基酸 類似物

8、1. 嘌呤類似物 6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 6-巰基鳥嘌呤 8-氮雜鳥嘌呤 2.葉酸類似物 氨蝶呤（aminopterin） 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）氨蝶呤甲氨蝶呤3. 氨基酸類似物 6-重氮-5-氧正亮氨酸 氮雜絲氨酸二、嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸從頭合成的原料1.嘧啶核苷酸從頭合成的過程 嘧啶核苷酸從頭合成是在先合成的嘧啶環(huán)上磷酸核糖化而成的 （1）嘧啶環(huán)的合成 氨基甲酰磷酸合成酶 天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（2）嘧啶核苷酸的合成 CTP（3）UTP和CTP的合成 UMPUDPUTPCTPCTP合成酶合成酶 谷氨酰谷氨酰胺胺谷

9、氨酸谷氨酸ATPADP + Pi（二）嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（三）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑1. 嘧啶堿基生成嘧啶核苷酸2. 嘧啶核苷轉(zhuǎn)變?yōu)猷奏ず塑账幔ㄋ模┟撗鹾颂呛塑账岬暮铣桑ㄋ模┟撗鹾颂呛塑账岬暮铣蓧A基堿基NADPH + H+NADP+ + H2O核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶ATP激酶激酶ADP（五）脫氧胸腺嘧啶核苷酸生成 dTTPdTMPCTPUDPdUDPdUMPC

10、DPdCDPdCMPdTDPNADP+TMPTMP合酶合酶 N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶 FH4NADPH + H+（六）嘧啶核苷酸的抗代謝物1.嘧啶類似物 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil, 5-FU）2.葉酸類似物3.改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物 一. 嘌呤核苷酸的分解代謝（一）人類嘌呤堿的最終降解產(chǎn)物為尿酸 四步完成 在第二步反應(yīng)中生成的核糖-1-磷酸可以異構(gòu)為核 糖-5-磷酸，再用于合成PRPP 黃嘌呤氧化酶 催化第三步和第四步反應(yīng)，是別嘌 醇治療痛風(fēng)的作用位點(diǎn)第二節(jié)第二節(jié) 核苷酸的分解代謝核苷酸的分解代謝AMPIMPGMP腺苷腺苷次黃苷次黃苷鳥苷鳥苷1 11 11 1次黃嘌呤次黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸2 22 2