硝甘使用的專家共識

1、硝酸甘油專家共識中山市中醫(yī)院作用機制 硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。 硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。 硝酸酯的血管舒張效應(yīng)呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴張靜脈血管、大中動脈和阻力小動脈。作用硝酸酯的主要作用機制：(1)降低心肌氧耗量：擴張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負(fù)荷和室壁張力下降；擴張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。(2)擴張冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)血管，使冠狀動脈

2、血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動脈擴張，可避免“冠狀動脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。(3)降低肺血管床壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠狀動脈內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性、降低主動脈收縮壓等機制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。藥代動力學(xué) 長效 硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯(亦稱二硝酸異山梨酯)硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1 h，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期45 h。 5-單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯在胃腸道吸收完

3、全，無肝臟首過清除效應(yīng)，生物利用度接近100短效硝酸甘油口服給藥，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10硝酸甘油在肝臟被迅速代謝為兩個幾乎沒有活性的中間產(chǎn)物臨床應(yīng)用急性冠狀動脈綜合征 冠心病 一、急性冠狀動脈綜合征 劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至SBP110mmHg以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25。 連續(xù)靜脈滴注24 h可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時，應(yīng)盡可能加用改

4、善預(yù)后的受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。 當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停用硝酸酯，為受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間 若患者存在進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量510ug/min(聚氯乙烯輸液器1020ug/min)，每35 min以510 ug/min遞增劑量，限劑量一般不超過200 ug/min 。臨床應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛二、慢性穩(wěn)定性心絞痛 慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。 而在長期抗缺血治療時，應(yīng)選用受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。 臨床實踐中，受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補短

5、。 硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧的作用，而受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)。 受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧最，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服 受體阻滯劑的這一不利因素。臨床應(yīng)用無癥狀性心肌缺血 無癥狀性心肌缺血臨床實踐中，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分（研究表明，80100的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血），大部分缺血事件均是隱匿

6、性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。制定診斷和治療策略時，應(yīng)重點考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療。例如即使患者已實施經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用受體阻滯劑、硝酸酯鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期的抗缺血治療。臨床應(yīng)用PCI 在PCl手術(shù)中的應(yīng)用 鑒別冠狀動脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動脈痙攣所致，若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致，因為硝酸甘油擴張了正常冠狀動脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴(yán)重。臨床應(yīng)用心力衰竭 心力衰竭急性心力

7、衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者慢性心力衰竭：在受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量臨床應(yīng)用高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 從5 ugmin起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100 ugmin，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者45ml NS25mg 硝甘

8、500ug/ml 300ug/h起至6mg/h走速0.6ml/h30ml/h硝酸酯的耐藥性問題 一、定義、分類和發(fā)生機制 硝酸酯的耐藥性是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。 分為假性耐藥、真性耐藥亦稱血管性耐藥以及交叉性耐藥三類。 1、假性耐藥發(fā)生于短期(1 d)連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛周酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān) 2、血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期(3 d以上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供體性血管擴張劑及內(nèi)源性NO等的作用，后兩者發(fā)生機制相似，可能與血管內(nèi)

9、過氧化物生成過多以及生物活化轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而導(dǎo)致耐藥。預(yù)防耐藥性的常用方法 任何劑型的硝酸酯連續(xù)應(yīng)用24 h后可發(fā)生耐藥，硝酸酯耐藥現(xiàn)象呈劑量和時間依賴，以及短時間內(nèi)易于恢復(fù)等特點?？朔退幮猿２捎萌缦缕慕o藥方法：(1)小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供812 h的無藥期。(2)每天使用12 h硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保證812 h的無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期，給藥方法可參考表2。 有研究表明，巰基供體類藥物、 受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性

10、有益，同時其又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物。 在無硝酸酯覆蓋的時段加用受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油等予以終止。硝酸酯的不良反應(yīng)(1)頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥1-2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見皮疹。(7)長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。禁用(1)對硝酸酯過敏。 (

11、2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓90 mmHg的嚴(yán)重低血壓 。 (4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄。 (6)心臟壓塞或縮窄性心包。(7)限制性心肌病。 (9)顱內(nèi)壓增高。(8)已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)。硝酸酯的禁忌證慎用(1)循環(huán)低灌注狀態(tài)。(2)心室率110次min。(3)青光眼。(4)肺心病合并動脈低氧血癥。(5)重度貧血。小結(jié)(1)使用需要規(guī)范：適應(yīng)癥、劑型、劑量、使用方法。(2) 長期使用必須采用偏心給藥方法，保證提供每天812 h的無硝酸酯或低硝酸濃度期，期間可加用受體阻滯劑等預(yù)防心絞痛反跳的發(fā)生。同一天中不應(yīng)采用長、短效硝酸酯混合使用的方法給藥