物化學(xué)第五章_非甾體抗炎藥

1、第五章第五章 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents1. 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso 炎癥為機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制炎癥為機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制,主要表主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等現(xiàn)為紅腫、疼痛等.o 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥相對甾體抗炎藥相對甾體抗炎藥( (如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松) )而言而言. .o 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥( ( 阿司匹林阿司匹林 ) )也具有抗炎抗風(fēng)也具有抗炎抗風(fēng)濕作用濕作用( (苯胺類除外苯胺類除外), ), 但副作用較大但副作用較大

2、. .非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥的作用機(jī)制o 抑制抑制PG的合成酶的合成酶, 從而抑制從而抑制PG 的生物合成的生物合成.o 臨床用途臨床用途o 主要用于治療膠原組織疾病主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等脊椎炎等OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸環(huán) 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 藥 可 抑 制 此

3、 酶 ）血 栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 環(huán) 素 ,Prostacyclin)6-keto PGF1細(xì) 胞 膜 磷 脂 COX-1 COX-2 OOH2NSFFFCH3NN。NNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結(jié)合4-位以氟取代最佳此部分變化最大，多數(shù)為五元環(huán)，以平面結(jié)構(gòu)為多，且在環(huán)上連有一吸電基團(tuán)NH2. HClOOH2NSNHHOFFFOCH3CH3OOFFFOH3CCH3OOH2NSFFFCH3NNCH3ONaCH3OHCelebrex的合成的合成120位精氨酸亞鐵紅素120位精氨酸憎水區(qū)域憎水區(qū)域袋狀親水區(qū)385位酪氨酸COX-1C

4、OX-2+385位酪氨酸COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺側(cè)鏈的氮與513位精氨酸和90位組氨酸形成氫鍵COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)2.2.解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesicso 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞, ,使發(fā)熱的體溫降至正常使發(fā)熱的體溫降至正常o 對正常人的體溫沒有影響對正常人的體溫沒有影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機(jī)制是抑制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機(jī)制是抑制PG在下丘腦的生物合在下丘腦的生物合成成.(抑

5、制了抑制了PG環(huán)氧酶環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn)但發(fā)現(xiàn), 中樞的中樞的PG的合成和釋放并非引起機(jī)體發(fā)熱的唯的合成和釋放并非引起機(jī)體發(fā)熱的唯一原因一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細(xì)胞內(nèi)的在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活, ,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原性白細(xì)胞致熱原. . 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥嗎啡類鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制作用機(jī)制: 作用于阿片受體作用于

6、阿片受體 抑制抑制PG的生物合成的生物合成適應(yīng)癥適應(yīng)癥: 中樞鎮(zhèn)痛、中樞鎮(zhèn)痛、 外周鈍痛外周鈍痛 內(nèi)臟絞痛內(nèi)臟絞痛 副作用副作用: 麻醉、成癮、麻醉、成癮、 無成癮、無耐藥無成癮、無耐藥 耐藥、呼吸抑制耐藥、呼吸抑制o 外周鈍痛外周鈍痛: 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型解熱鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型o 水楊酸類水楊酸類: 阿司匹林阿司匹林o 苯胺類苯胺類: 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚o 吡唑酮類吡唑酮類: 安乃近安乃近一一. 水楊酸類水楊酸類:阿司匹林阿司匹林o 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 Salicylic AcidOOHOHOHOOO

7、理化性質(zhì)理化性質(zhì)1.性狀性狀:o白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶無臭或微帶醋酸臭味醋酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇中易溶在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶在水中或無水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解, 但但同時分解同時分解.o阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.3. 水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化 (酚羥基的還原性酚羥基的還原性):o 在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.o 水溶液變化

8、更快水溶液變化更快.o 堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng)堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng).o 分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì).HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黃色黃色或或藍(lán)至黑色藍(lán)至黑色4. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):o Aspirin的水溶液加熱的水溶液加熱,放冷后放冷后, 與三氯化鐵溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)反應(yīng)紫堇色紫堇色o Aspirin的碳酸鈉溶液加熱的碳酸鈉溶液加熱,放冷后放冷后,與稀硫酸反與稀硫酸反應(yīng)應(yīng)白色沉淀和醋酸臭氣白色沉淀和醋酸臭氣.OOHOH+ Fe3+

9、OOOHFe/3合成7075H2SO4OOHOOOOO+OOHOH體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝臨床用途臨床用途o Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.o 廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等.o Aspirin還能抑制血小板中血栓素還能抑制血小板中血栓素A2的合成的合成,具有強(qiáng)效的抑制血小板凝集作用具有強(qiáng)效的抑制血小板凝集作用.o 用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療. 預(yù)防血栓預(yù)防血栓的形成的形成.o 預(yù)防結(jié)腸癌預(yù)防結(jié)腸癌.不

10、良反應(yīng)不良反應(yīng)o 對胃粘膜的刺激對胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指腸出血等可引起胃和十二指腸出血等癥癥.o由于游離羧基的存在由于游離羧基的存在二二.苯胺類苯胺類:對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺NH2NOHOH理化性質(zhì)理化性質(zhì)1. 性狀性狀:oParacetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末性粉末,無臭無臭,味微苦味微苦.o在熱水或乙醇中易溶在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解在丙酮中溶解,在水中略溶在水中略溶.2. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性: oParacetamol在空氣中穩(wěn)定在空氣中穩(wěn)定.o水溶液的穩(wěn)定性與水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關(guān)值有關(guān). pH=6時最穩(wěn)定時最穩(wěn)定. 在

11、酸堿性條件下在酸堿性條件下, 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差, 易易水解水解3. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):oParacetamol的水溶液與三氯化的水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)鐵溶液反應(yīng)藍(lán)紫色藍(lán)紫色oParacetamol的稀鹽酸溶液與亞的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性的與堿性的-萘酚反應(yīng)萘酚反應(yīng)紅色紅色對氨基酚的重氮偶合反應(yīng)對氨基酚的重氮偶合反應(yīng)體內(nèi)代謝臨床用途臨床用途o Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.o 臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等經(jīng)等.o Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林

12、相當(dāng)當(dāng),但無抗炎作用但無抗炎作用:o Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成合成,對外周的對外周的PG合成無影響合成無影響.貝諾酯貝諾酯( Benorilate): :o 制成酯制成酯 ( 阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)o 又稱撲炎痛又稱撲炎痛.o 適宜兒童解熱適宜兒童解熱.HOOOONO氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o 阿司匹林羧基對位引入對氟苯基阿司匹林羧基對位引入對氟苯基OOOHOF二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o 水楊酸的羧基對位引入水楊酸的羧基對位引入2,4-二氟苯基二氟苯基OHOOHFF 。非甾體抗炎藥

13、的結(jié)構(gòu)類型非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.1.吡唑酮類吡唑酮類: :羥布宗羥布宗2.2.吲哚乙酸類吲哚乙酸類: :吲哚美辛吲哚美辛3.3.鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類: :甲芬鈉酸甲芬鈉酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類: :吡羅昔康吡羅昔康5.5.苯乙酸類苯乙酸類: :雙氯芬鈉酸雙氯芬鈉酸6.6.芳基丙酸類芳基丙酸類: : 布洛芬布洛芬發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-保泰松保泰松o 1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰 松松o 作用類似作用類似Aminophenazoneo 解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)o 臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛

14、風(fēng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)o 毒副作用較大毒副作用較大 胃腸道副作用及過敏反應(yīng)胃腸道副作用及過敏反應(yīng) 對肝臟及血象有不良的影響對肝臟及血象有不良的影響一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 理化性質(zhì)理化性質(zhì)o 酸性 3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系 二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性 易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液NHRRROOHX生物電子等排代換o 傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數(shù)的“外層電子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度） 構(gòu)象、電子分布 脂水分配系數(shù)、pKa 化學(xué)反應(yīng)活

15、性和氫鍵形成能力等等藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3HNHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)

16、5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的，篩選了合成得到的350350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)

17、5 5倍，比保泰松強(qiáng)倍，比保泰松強(qiáng)2.52.5倍，這引起了人們極大倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺素的合成。 。舒林酸的代謝舒林酸的代謝吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?；缺郊柞；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1

18、-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 將將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（甲酰基，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815

19、倍。人體口服吸收迅速完全，倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達(dá)血可達(dá)血漿峰濃度，漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN。CH3OCH3OHONH ClHNONaClO Diclofenac SodiumClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHH3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab

20、bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛

21、芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 。1. 1. 布洛芬布洛芬( (Ibuprofen): :2-(4-異丁基苯基異丁基苯基)丙酸丙酸*OOH理化性質(zhì)理化性質(zhì)1.性狀性狀:o白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末,有有異臭異臭,無味無味.o不容易水不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮及丙酮.2. 酸性酸性: o 溶于溶于NaOH, Na2CO3.合成OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl1.AgNO3,OH-2.H+OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH臨床用途臨床用途o Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.o Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥為臨床常用