多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2019)

1、多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2019 ）、多粘菌素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性多黏菌素是一組堿性多肽類抗生素的總稱，主要有A、B、C、D和E 5種。多黏菌素B、E僅有一個(gè)氨基酸的差異（見圖1）。多黏菌素B常用劑型為硫酸 多黏菌素B，多黏菌素E常用劑型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸鹽（colistinmethanesulfonate，CMS)。CH3yI/Et-CH- (CH2)4CO-L-Dab-L- Thj L-Dab -L-DabII、NHNHRiRi多黏菌素 B ；R 產(chǎn)D P1K;多黏菌素 E ； Rt=HtR 產(chǎn) DLeu ；黏菌素甲磺酸鹽：R,=-CHrSO3HtR2= D-Leu圖

2、 1 多黏菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式V 佳扇看霆屁藥物代謝動(dòng)力學(xué)：多黏菌素B主要通過非腎途徑清除（圖2A），尿中的原型藥物 2不動(dòng)桿菌屬A 2腸桿菌科W2 2CLS1 : 2019年美國臨床和實(shí)驗(yàn)塞標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)；EUCAST:歐洲抗菌 藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)；對(duì)產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、 肺炎克雷伯菌，CLSI因臨床和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）數(shù) 據(jù)不足-無法設(shè)置基于PK/PD的折點(diǎn).故引用了基于MIC分布數(shù)*17 n- 旨gif據(jù)的流行病學(xué)cutoff值（ECV）2 mg/L一、劑量、用法硫酸多黏菌素B 1 mg相當(dāng)于10 000單位；多黏菌素E以黏菌素活性基質(zhì)（colistin base

3、activity, CBA）計(jì)算劑量，1 mg CBA=2.4 mg CMS；1 mgCMS=12 500單位CMS。多黏菌素的臨床應(yīng)用劑量，目前尚無國內(nèi)研究數(shù)據(jù)。2.1腎功能正?；颊叩膭┝?、用法多黏菌素B的負(fù)荷劑量為2.02.5 mg/kg(相當(dāng)于22.5萬單位/kg),輸注時(shí)間1 h;在1224 h后給予維持劑量2.53mg/(kgd)，分兩次給藥持續(xù)輸注1 h以上，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。多黏菌素E負(fù)荷劑量為5 mg/kg CBA，最大劑量不超過300 mg CBA，持續(xù) 靜脈輸注0.51 h以上；在1224 h后給予維持劑量2.55 mg/(kgd) CBA，分24次給藥。根據(jù)腎

4、功能調(diào)整每日給藥劑量。2.2腎功能不全患者腎功能不全患者的建議劑量，見表2。2.3透析患者接受腎臟替代治療的患者不需調(diào)整多黏菌素B的負(fù)荷劑量或維持劑量，多黏菌素E的調(diào)整劑量見表3。2.4特殊給藥方式霧化吸入：對(duì)于多重 耐藥菌(multi-drug resista nt, MDR)或廣泛耐藥菌(extensivelydrug-resistant, XDR)感染引 起的醫(yī) 院獲得性肺炎(hospitalHAP）或呼 吸機(jī)相 關(guān)肺炎（ventilator associated pneumonia,VAP)acquired pn eum onia患者，建議霧化吸入多黏菌素， 多黏菌素B 50 mg溶于

5、5 mL無菌注射用水中，每12 h一次；多黏菌素E3060 mg CBA溶于24 mL生理鹽水中， 每812 h一次，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。腦室注射/鞘內(nèi)注射：對(duì)于全身用藥4872 h仍未取得預(yù)期效果的碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌(特別是不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌)所致的腦 室炎或腦膜炎，建議 每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射5 mg(5萬單位)多黏菌素B或12.5萬單位CMS(約4.1 mg CBA)。首選腦室注射；鞘內(nèi)注射時(shí)應(yīng)注意采用按摩注射法緩慢推注，注意發(fā)生局部刺激的可能。2. 5血藥濃度監(jiān)測(cè)多黏菌素B穩(wěn)態(tài)時(shí)AUC024 h為50100( mgh)/L，穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在24 mg/L;多黏菌素E穩(wěn)態(tài)時(shí)

6、AUC024 h為50(mgh)/L，穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在2 mg/L。多黏菌素血藥濃度高低和抗菌效果、腎毒性緊密相關(guān)，重癥患者體內(nèi)多黏菌素藥動(dòng)學(xué)變化較大，血藥濃度監(jiān)測(cè)不僅能保證治療效果，也能降低腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。三、臨床應(yīng)用專家意見1:不建議多黏菌素單獨(dú)應(yīng)用，根據(jù)不同感染部位、不同病原菌及藥敏 情況聯(lián)合其他抗菌藥物。3.1肺部感染專家意見2:對(duì)于MDR的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的HAP/VAP患者，建議靜脈應(yīng)用抗菌藥物聯(lián)合霧化吸入多黏菌素輔助治療；對(duì)于XDR的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的HAP/VAP患者，建議多黏菌素靜脈聯(lián)合霧化吸入治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較靜脈注射和霧化吸入

7、CMS對(duì)VAP的療效，兩組患者均接受亞胺培南靜脈注射治療，治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但霧化吸入組急性腎功 能衰竭的發(fā)生率顯著降低。一項(xiàng)薈萃分析對(duì)CMS單藥霧化吸入治療呼吸道感染的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMS單藥霧化吸入可以作為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌或銅綠假單胞菌導(dǎo)致的呼吸道感染的治療方法，其療效不亞于靜脈應(yīng)用CMS。但另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于XDR鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎，多黏菌素靜脈治療聯(lián)合霧化吸入的生存率和臨床療效顯著優(yōu)于靜脈注射多黏菌素單藥治療組。3.2血流感染專家意見3:碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌的血流感染，建議多黏菌素聯(lián)合藥敏結(jié)果敏感的1個(gè)或多個(gè)抗菌藥物治療；若沒有敏感的藥物，建議聯(lián)合1種或2

8、種MIC靠近折點(diǎn)的抗菌藥物治療。高死亡風(fēng)險(xiǎn)患者中，多黏菌素聯(lián)合治療病死率低， 但在低死亡風(fēng)險(xiǎn)患者中未顯示優(yōu)越性。碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌血流感染的28 d病死率高達(dá)39%，其中多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療的28 d病死率為12.5%，而多黏菌素單藥治療的病死率為57.1%。與多黏菌素單藥治療相比，基于多黏菌素的聯(lián)合治療有更高的微生物清除率、治愈率和14 d存活率，以及更低的院內(nèi)病死率。一項(xiàng)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合利福平治療的微生物治愈率顯著提高，但聯(lián)合治療和單藥治療30 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)相似。在另一 項(xiàng)開放性、前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，94例碳青霉烯

9、類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者接受黏菌 素或黏菌素+磷霉素治療，聯(lián)合治療組的微生物清除率更高。3.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染專家意見4:對(duì)于全身用藥4872 h仍未取得預(yù)期效果的 碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌（特別是不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌）所致的腦 室炎或腦膜炎，建議多黏菌素腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尤其是顱腦手術(shù)后有腦室引流、腦部醫(yī)用裝置者，多黏菌素主要用于治療MDR的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的腦膜炎或腦室炎。建議療程至少2周，根據(jù)腦脊液常規(guī)、生化等指標(biāo)綜合判斷是否停藥。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，靜脈應(yīng)用多黏菌素后腦脊液中多黏菌素濃度僅為血清中的5%，建議腦室給藥或鞘內(nèi)注射，

10、建議同時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果繼續(xù)聯(lián)合靜脈使用其他藥物，如美羅培南、頭抱他啶、頭抱吡肟等。3.4泌尿系感染專家意見5:對(duì)于XDR的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的 泌尿系感染，建議應(yīng)用CMS。CMS經(jīng)腎臟代謝可轉(zhuǎn)化為有抗菌活性的多黏菌素E,故CMS可治療MDR或XDR的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌導(dǎo)致的下尿路感染。四、多粘菌素的異質(zhì)性耐藥 多黏菌素的異質(zhì)性耐藥機(jī)制目前尚未完全闡明。主要有以下外膜脂多糖；(LPS)結(jié)構(gòu)的修飾改造；(2)廣譜外排泵系統(tǒng)活化;(3)存在藥物降解蛋白；(4)細(xì)菌異質(zhì)性對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的多黏菌素敏感度也有影響。異 質(zhì)性耐藥是由于細(xì)菌的基因或染色體在長期的藥物選擇

11、性壓力下可能會(huì)發(fā)生變 異，從而改變表型，出現(xiàn)部分耐藥的亞群。因此，臨床上應(yīng)避免單獨(dú)使用多黏菌 素，更應(yīng)關(guān)注療效評(píng)估，以便及時(shí)調(diào)整治療。五、 禁忌癥及相對(duì)禁忌癥 禁忌證：對(duì)多黏菌素或本品含有的其他成份過敏者。相對(duì)禁忌證：因多黏菌素的常見不良反應(yīng)，下列情況屬于相對(duì)禁忌證，需謹(jǐn)慎使用：(1)孕婦避免應(yīng)用；(2)避免與筒箭毒堿肌肉松弛劑和其他神經(jīng)毒性藥物合用；(3)避免與氨基糖苷類、萬古霉素等其他腎毒性藥物合用。六、 不良反應(yīng)多黏菌素的主要不良反應(yīng)是腎毒性和神經(jīng)毒性，以腎毒性最常見，發(fā)生率小于53%。發(fā)生腎毒性時(shí)多黏菌素E需調(diào)整劑量，而多黏菌素B無需調(diào)整劑量，多數(shù)在停藥后腎功能可恢復(fù)。多黏菌素通過降低

12、肌酐清除率、增加腎血管阻力、降低腎血流量、降低抗氧化能力，引起腎臟線粒體障礙、自由基生成、腎皮質(zhì)小管 的擴(kuò)張和壞死，主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥。發(fā)生腎損害的高危因素 是高齡或/和同時(shí)使用其他腎損害的藥物。目前無腎損害與多黏菌素B的劑量相關(guān)的依據(jù)。多黏菌素E的急性腎損傷(acute kindy injury , AKI)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于多黏菌素B,且AKI發(fā)生的時(shí)機(jī)早于多黏菌素B,這可能與CMS給藥劑量大和兩藥在體內(nèi)的代謝差 異有關(guān)。多黏菌素的神經(jīng)毒性較腎毒性少見，主要是頭暈及共濟(jì)失調(diào)、面部潮紅、嗜睡、 外周感覺異常、胸痛 ；鞘內(nèi)給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊 液中細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白升高； 與神經(jīng)毒性藥物同時(shí)使用易導(dǎo)致呼吸困難、低氧血癥、呼吸暫停。多黏菌素B靜脈應(yīng)用后可導(dǎo)致色素沉著，發(fā)生率為