隨機對照試驗和隨機化方法

1、12 觀察性研究 -不施加任何干預-調查設計以客觀真實的觀察為依據(jù),對觀察結果進行描述和對比。 實驗性研究-人為給予干預措施-實驗設計實驗室研究：以動物或標本為研究對象，實驗條件可以嚴格控制臨床試驗：以人為研究對象，試驗條件較難控制，必須經(jīng)過周密設計以控制誤差和偏倚 社區(qū)干預實驗 臨床療效實驗：臨床試驗3 最終對象是人 人的個體變異大，一致性差 先要進行動物實驗，不允許直接在人體進行試驗如何控制好誤差? 4 隨機誤差random error：由于一系列實驗或觀察條件的隨機波動造成的實測值與真實值之間的差異隨機的，呈現(xiàn)一定的規(guī)律性同一個人同一時間多次測定同一對象的血壓 系統(tǒng)誤差，偏倚bias非實

2、驗因素造成的實測值與真實值之差呈現(xiàn)一定的方向性選擇性偏倚：研究的初始階段或研究對象引入階段測量偏倚：正式研究的全過程中5 實驗設計三要素實驗設計三要素 受試對象subject 處理因素treatment 實驗效應effect受試對象實驗效應處理因素6 受試對象：根據(jù)研究目的確定的研究總體，同質性；嚴格界定、對處理因素敏感、反應穩(wěn)定 處理因素：欲施加或觀察的、能引起受試對象直接或間接效應的因素 分清處理因素和非處理(混雜)因素 保持處理因素恒定不變，標準化 實驗效應：處理因素作用與對象的反應和結局 主觀和客觀 有效 精確 靈敏和特異 穩(wěn)定7 實驗設計三原則實驗設計三原則 隨機 randomiza

3、tion 對照 control 重復 replication8 例: 云霧法治療青少年假性近視100名小學生, 配150度的老化鏡, 課間戴上遠眺20-25分鐘，視力恢復 ？9 是比較的基礎,說明假設是否正確： 有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達60%-70% 個體差異和影響因素不同 白細胞計數(shù)在一天中的波動5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個臨床試驗：有效率8%-85%病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉標準 疾病的自愈傾向 感冒、哮喘等10對照的意義:控制實驗過程中非研究因素的影響和偏倚,消除和減少實驗誤差：100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結論：該藥能有效

4、治療感冒，改善鼻塞流涕狀況11 按對照形式:組間平行對照配對對照 對照內容空白對照標準對照陽性對照等12 空白對照：試驗組用新藥（療法），對照組不給任何藥物或處理，易導致心理差異 安慰劑對照：試驗組用新藥（療法），對照組給安慰劑（與試驗藥性狀相同但不含有效成分 ） 標準對照：試驗組用新藥（療法），對照組給原有的有效藥物或療法（標準治療） 實驗對照：對照組僅施加與處理因素有關的實驗因素，試驗組在施加實驗因素的同時給予處理 其它：自身對照(前后：時間問題)；歷史對照、文獻對照（缺乏可比性：病人來源和試驗條件）13 Fisher在1935年首先提出隨機化概念并應用在農業(yè)實驗中。 含義含義 樣本是隨機

5、抽取，總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計（這里的總體是符合根據(jù)假設規(guī)定的入選標準的有限總體） 受試對象被隨機分配，各處理組間均衡 受試對象有同等的機會進行分組，接受不同的試驗順序/處理。14 隨機化的目的： 隨機化是統(tǒng)計分析的基礎 通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，控制試驗誤差 避免主觀安排帶來的偏性；15 隨機隨機隨便隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論

6、和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結果無效學檢驗結果無效16200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解 隨 機服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計學意義治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析分析：設計設計：結論結論：17 隨機化分組抽簽隨機數(shù)字 產(chǎn)生隨機數(shù)手工方法利用隨機數(shù)字表統(tǒng)計軟件利用數(shù)學方法在計算機中隨機生成-偽隨機數(shù)18 排序法步驟：編號、取隨機數(shù)、排序、分組19 區(qū)組（block）：由若干特征相似的試驗對象組成 區(qū)組隨機：每個區(qū)組內的處理順序要隨機 受試對象按區(qū)組因

7、素排序、編號：動物體重由輕到重，時間由前到后20 同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等 區(qū)組大小（長度）是處理數(shù)的倍數(shù) 區(qū)組大小可變：過小-容易預測；過大-中期分析時造成區(qū)組斷裂21n以三種處理為例：對每個區(qū)組內的隨機數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對應ABC組22 分層目的：使某些對結果影響較重的因素在各組分布盡可能相同（均衡） 基本思想：對各層分別制作隨機安排表 一般用于各層樣本量比較大 分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等23 分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難 分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機 分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪

8、一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。24 重復：在相同的試驗條件下進行試驗全程的重復樣本含量的大小重復次數(shù)的多少 目的：減少非處理因素的影響25 受試對象的重復：要有足夠的樣本含量（sample size） 樣本含量的估計第一類錯誤概率的大小第二類錯誤概率 或檢驗效能1-處理組間的差別總體標準差 ，常用s估計26 盲法的必要性 病人：心理、配合程度、病情影響 治療醫(yī)師：處置態(tài)度和暗示 反應評定者：客觀評價 偏 性 一個輻照食品的試驗 27 減少偏性 客觀評價不良事件：安慰劑組的病人也會報告不良事件 關于減少偏性 設計階段： 隨機化-評價：均衡性 實施階段 盲法 實驗條件的統(tǒng)一 28 雙盲病人臨床觀

9、察者和評定者 三盲病人臨床觀察者和評定者統(tǒng)計分析師291安慰劑的制備： 要求：安慰劑除不含有效成分外，在各方面與所用試驗藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)生無法區(qū)別。一般片劑、膠囊易做，液體制劑較難 制備：資格單位，需要經(jīng)過檢驗安慰劑使用的一些問題：倫理問題2編制隨機數(shù)字表：第三方統(tǒng)計師3根據(jù)隨機數(shù)字表進行藥物編碼和包裝：不參加實驗的第三方304. 隨機數(shù)字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存 5.病人篩選：篩選號，進行篩選評價6.符合方案的病人進入隨機化，按順序 分配隨機號，發(fā)給相應藥物7. 開始臨床觀察 8. 臨床觀察完成 9. 數(shù)據(jù)整理和分析3110. 雙盲試驗的揭盲 打開隨機數(shù)字表信封 輸入隨機數(shù)字并完成分