藥代動(dòng)力學(xué)試題

1、1 影響藥物代謝的因素有哪些及評(píng)價(jià)藥物代謝的方法？2 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括哪些？闡明各個(gè)參數(shù)的意義？1. 影響藥物代謝的因素：(1)給藥途徑的影響一種藥物可以制成多種劑型，因此可以有不同的給藥途徑和方法。給藥途徑和方法影響藥物代謝進(jìn)而影響療效，因而引起了人們對(duì)給藥方法研究的重視。這與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。由于肝臟和胃腸道存在眾多的藥物代謝酶，“首過(guò)效應(yīng)”是導(dǎo)致口服藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。給藥劑量和劑型的影響(任何藥物代謝反應(yīng)都是在酶參與下完成的。體內(nèi)的酶都是有一定量的，當(dāng)體內(nèi)藥物量超過(guò)酶的代謝反應(yīng)能力的時(shí)候，代謝反應(yīng)往往會(huì)出現(xiàn)飽和的現(xiàn)象。在硫酸結(jié)合和甘氨酸結(jié)合

2、的代謝反應(yīng)中，用較少的劑量就能達(dá)到飽和的作用)。劑量對(duì)代謝的影響 機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在飽和現(xiàn)象。劑量過(guò)大時(shí)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。 劑型對(duì)代謝的影響 對(duì)口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大。如：口服含1g水楊酰胺的溶液、混懸液、和顆粒劑后，測(cè)得尿中硫酸酯的量，服用顆粒劑比溶液劑和混懸劑多，這是因?yàn)轭w粒劑吸收前需要溶解，吸收較慢 ，不會(huì)出現(xiàn)硫酸結(jié)合反應(yīng)的飽和狀態(tài)，生產(chǎn)硫酸酯的量就多，這是劑型對(duì)代謝影響的結(jié)果。藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，導(dǎo)致不同異構(gòu)體顯示明顯的代謝差異。酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用藥物重復(fù)應(yīng)用或與其他藥物合并

3、應(yīng)用時(shí)，藥物代謝發(fā)生了變化。這種變化可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是某些藥物的代謝被另外一些藥物所促進(jìn)（誘導(dǎo)），另一類(lèi)是某些藥物代謝被其它藥物所抑制，促進(jìn)代謝的物質(zhì)叫做誘導(dǎo)劑，抑制代謝的物質(zhì)叫做抑制劑。有的藥物對(duì)某一藥物來(lái)說(shuō)是誘導(dǎo)劑，對(duì)另一藥物來(lái)說(shuō)可能是抑制劑。酶抑制作用某些藥物能抑制肝微粒體中酶的作用，使其它藥物代謝速率減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加，這些具有酶抑制作用的藥物稱(chēng)酶的抑制劑。酶抑制作用包括不可逆抑制（抑制劑+P450活性部位結(jié)合，阻止其與氧結(jié)合而失活，常見(jiàn)藥物：乙炔雌二醇、炔諾酮、安體舒通等）和可逆抑制（-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯）。酶誘導(dǎo)作用酶誘導(dǎo)劑也可加速本身的代謝，可導(dǎo)致藥物臨床療效降

4、低，產(chǎn)生耐受性。如：苯巴比妥：自身酶誘導(dǎo)劑，開(kāi)始幾天有效，連續(xù)服用代謝速度加快，安眠作用下降。保泰松：自身酶誘導(dǎo)劑，開(kāi)始幾天血濃高，副作用大，連續(xù)服用后，副作用減小。生理性因素對(duì)藥物代謝的影響性別機(jī)體對(duì)藥物感受性有時(shí)有性別的差異，一般情況下，雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對(duì)藥物的耐受性強(qiáng)，人也不例外。年齡胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量?jī)H為成人的2040%，第II相酶無(wú))，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量減少，肝腎功能下降，致使藥物代謝減慢。種族和個(gè)體人種及同人種中不同的個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)常常有顯著地差異，這種差異，大多數(shù)情況下由于藥物代謝酶活性差異引起的。若所給藥物本身有藥理活

5、性，其代謝物無(wú)藥理活性時(shí)，那么藥物代謝酶活性高的人種或個(gè)體，引起藥物毒副作用的危險(xiǎn)性小，若將適于代謝酶活性低的人的劑量給予這種人時(shí)，往往得不到預(yù)期的療效。有研究表明，藥酶的性質(zhì)或活性強(qiáng)度是由遺傳因子所決定的。藥物代謝酶活性異常低的人通常稱(chēng)作藥物過(guò)敏癥，這是個(gè)體差別的極端例子。飲食關(guān)于飲食對(duì)藥物代謝的影響主要來(lái)自糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和金屬元素等。a.糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響。磷脂和蛋白質(zhì)對(duì)藥物代謝有較重要的影響。蛋白質(zhì)缺乏，引起肝細(xì)胞分化減慢，代謝酶活性降低。b金屬元素的影響。鈣、磷、鋅等缺乏，細(xì)胞色素P450減少而影響藥物的代謝。c維生素的影響。對(duì)藥物代謝的影響僅在嚴(yán)重缺乏時(shí)才表現(xiàn)出來(lái)。不同

6、的遺傳背景人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性是由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的，所以存在很大的個(gè)體差異，導(dǎo)致相應(yīng)的藥物代謝基礎(chǔ)速率的個(gè)體差異。異煙肼在人體內(nèi)主要通過(guò)乙酰化代謝失活， 這一代謝反應(yīng)進(jìn)行的速度有較大的個(gè)體差異。出于用藥安全的理由，對(duì)于那些主要代謝途徑具有多態(tài)性的藥物，多劑量用藥前應(yīng)對(duì)用 藥者進(jìn)行表現(xiàn)型檢驗(yàn)。不同的生理與病理?xiàng)l件。 A.肝功能失常的影響肝是藥物代謝的主要器官，肝功能失常就會(huì)導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化能力下降，表現(xiàn)為如下特征 a.體內(nèi)藥物的血漿消除半衰期顯著延長(zhǎng)。b.一些藥物的首過(guò)代謝被解除，血藥濃度異常升高。 c.多劑量給藥后藥物在體內(nèi)蓄積，穩(wěn)態(tài)血藥濃度有超過(guò)中毒量的危險(xiǎn)。其作用機(jī)制包

7、括：肝血流量下降、藥物的肝攝取程度下降、肝藥酶活性降低、肝組織對(duì)藥物 的結(jié)合能力改變、血漿蛋白結(jié)合率下降等。B.腎功能失常的影響評(píng)價(jià)藥物代謝的方法有：1.肝臟代謝的研究方法肝臟代謝的研究方法中有肝微粒體溫孵法、肝細(xì)胞體外溫孵法、肝臟灌流技術(shù)、肝組織切片法、基因重組P450酶系、微透析技術(shù)等。肝微粒體溫孵法-肝微粒體法是由制備的肝微粒體輔以氧化還原型輔酶，在模擬生理溫度及生理環(huán)境條件下進(jìn)行生化反應(yīng)的體系，一般采用差速離心法獲得肝微粒體。此法制備簡(jiǎn)單，代謝時(shí)間短，易于重現(xiàn)，方便大量操作以積累代謝樣品供結(jié)構(gòu)研究；同時(shí)，該方法可用于對(duì)藥酶的抑制及體外代謝清除等方面的研究，因而應(yīng)用較為普及。肝細(xì)胞體外溫

8、孵法-本法同肝微粒體法相似，即以制備的肝細(xì)胞輔以氧化還原型輔酶，在模擬生理溫度及生理環(huán)境條件下進(jìn)行生化反應(yīng)，適于研究蛋白及mRNA水平藥物代謝酶誘導(dǎo)及酶活性，在評(píng)估藥物代謝過(guò)程中藥物間的相互作用時(shí)，該方法得到廣泛的應(yīng)用。肝臟灌流技術(shù)-該技術(shù)使肝臟具有獨(dú)立并接近于生理?xiàng)l件的循環(huán)體系，在嚴(yán)格控制的條件下，藥物與灌流肝臟接觸，然后通過(guò)肝靜脈液與門(mén)靜脈液分析、肝臟生化指標(biāo)的測(cè)定以及肝臟縱切片檢查，以確定藥物在肝臟發(fā)生的變化以及對(duì)肝臟的效應(yīng)。肝臟灌流技術(shù)大體上可分為3大類(lèi)：離體肝灌流、在體肝灌流及在體腸-肝灌流技術(shù)，又同時(shí)分為：循環(huán)型和一過(guò)型。肝組織切片法-肝組織切片法不破壞肝臟的細(xì)胞構(gòu)成和組織結(jié)構(gòu)，不

9、僅完整保留了所有肝藥酶及各種細(xì)胞器的活性，而且保留了細(xì)胞與細(xì)胞間的聯(lián)系及一定的細(xì)胞間質(zhì)，因而更能反映藥物在體內(nèi)生理?xiàng)l件下的實(shí)際代謝情況，代謝活性可保持824h，但因?yàn)榻M織切片機(jī)的價(jià)格昂貴，所以應(yīng)用受到限制。基因重組P450酶系-基因重組P450酶系具備分子生物學(xué)技術(shù)優(yōu)勢(shì)，因而具有分子水平的特點(diǎn)，較其他的體外肝代謝方法更能具體量化的研究藥物代謝，在藥酶誘導(dǎo)特異性和選擇性研究上優(yōu)于其他的體外方法，并可為藥物與酶在結(jié)合位點(diǎn)的相互作用研究提供更多的信息。微透析技術(shù)-微透析技術(shù)是一種在體取樣技術(shù)，可連續(xù)跟蹤體內(nèi)多種化合物隨時(shí)間的變化；取樣無(wú)需勻漿過(guò)程，可真實(shí)代表取樣位點(diǎn)化合物的濃度，且樣品因不含蛋白質(zhì)、

10、酶等大分子物質(zhì)，可不經(jīng)預(yù)處理直接用于測(cè)定；用于研究藥物代謝，可維持實(shí)際生理?xiàng)l件，消除了傳統(tǒng)藥物代謝研究中因組織均勻化破壞細(xì)胞隔室造成對(duì)代謝研究結(jié)果的影響，并可獲得有關(guān)藥物代謝中間過(guò)程的信息，而傳統(tǒng)方法只能了解代謝的最終產(chǎn)物，不能反映其中間過(guò)程。2. 胃腸道代謝的研究方法 胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，近年來(lái)隨著人類(lèi)對(duì)腸道菌不斷認(rèn)識(shí)，胃腸道作為藥物代謝的重要部位越來(lái)越引起研究者的重視。糞便溫孵法-該法目前應(yīng)用最廣泛的胃腸道代謝研究方法，由于腸道內(nèi)需氧菌只占腸道菌叢的極少部分，其絕大多數(shù)的厭氧菌是藥物代謝的主要角色，因此，糞便溫孵法主要就是制造適合厭氧菌生長(zhǎng)的厭氧環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)條件，在此條件下，加入藥物

11、與細(xì)菌混合、溫孵，然后檢測(cè)藥物原型成分和代謝產(chǎn)物的種類(lèi)和數(shù)量。單一菌種溫孵法-即用單一菌種與藥物共同進(jìn)行厭氧培養(yǎng)，然后檢查藥物代謝情況的方法。腸菌酶法-腸菌酶法即把由腸菌中分得的酶作用于藥物，間接地研究腸道菌對(duì)藥物作用的方法。2. 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（1） 吸收過(guò)程相關(guān)參數(shù)AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積，AUC是血藥濃度（C）隨時(shí)間（t）變化的積分值，曲線(xiàn)下面積（AUC）與吸收入體循環(huán)的藥量成比例，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。達(dá)峰時(shí)間Tmax：指單次服藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值的時(shí)間。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，血藥濃度最高。用來(lái)分析合理的服藥時(shí)間。峰濃度Cmax：系指血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)上的最大血藥濃度值，即用藥后

12、所能達(dá)到的最高血漿藥物濃度。它與給藥劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)及達(dá)到時(shí)間有關(guān).生物利用度F：指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速率，用F表示，F(xiàn)=（D/A）X100%。A為藥物直接進(jìn)入體循環(huán)的所能達(dá)濃度，D為口服相同藥物劑量后體循環(huán)所能達(dá)到濃度。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產(chǎn)工藝等，生物利用度是用來(lái)評(píng)價(jià)制劑吸收程度的指標(biāo)。穩(wěn)態(tài)血藥濃度-CSS:藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css.（2） 分布過(guò)程相關(guān)參數(shù)表觀(guān)分布容積 Vd：指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前

13、提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e。是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。（3） 消除過(guò)程相關(guān)參數(shù)半衰期：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時(shí)間。藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除（排泄、生物轉(zhuǎn)化及儲(chǔ)存等）的速度，表示了藥物在體內(nèi)的時(shí)間與血藥濃度間的關(guān)系，它是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)，半衰期長(zhǎng)的藥物說(shuō)明它在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時(shí)間就長(zhǎng)；反之亦然。總體清除率Cl：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除。指體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和。肝清除率CLH： 在單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃

14、度的比值。腎清除率CLR：在單位時(shí)間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。速率常數(shù)k：是描述速度過(guò)程的重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，過(guò)程進(jìn)行也越快。平均駐留時(shí)間（MRT）：另一表示消除過(guò)程的測(cè)量值，是指快速靜注后藥物分子滯留在體內(nèi)的平均時(shí)間。和清除率一樣，MRT值不依賴(lài)于用藥劑量。生物等效性：是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3. 生物藥劑學(xué)的名詞解釋?zhuān)眨植?，代謝，排泄，腸肝循環(huán)，首過(guò)效應(yīng)，速率常數(shù)，生物半衰期，表觀(guān)分布容積，清除率，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積，生物利

15、用度，達(dá)峰時(shí)間，峰濃度，隔室模型，單室模型，二室模型吸收：藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱(chēng)為藥物吸收。分布：指藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織間液和細(xì)胞內(nèi)液的過(guò)程。代謝：藥物在體內(nèi)吸收、分布的同時(shí)可能伴隨著藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過(guò)程，藥物代謝也叫生物轉(zhuǎn)化，它可以使藥物失去活性和無(wú)活性藥物活化。排泄：指吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物以及代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排出體外的過(guò)程，藥物的排泄與藥效、藥效維持時(shí)間及毒副作用等密切相關(guān)。腸肝循環(huán)：指由肝臟排泄的藥物，隨膽汁進(jìn)入腸道再吸收而重新經(jīng)肝臟進(jìn)人全身循環(huán)的過(guò)程。具有腸肝循環(huán)的藥物其作用時(shí)間一般較長(zhǎng)。首過(guò)效應(yīng)：是指口服藥物在消化道吸收后，首先進(jìn)入肝門(mén)靜脈系統(tǒng)；

16、部分藥物在通過(guò)腸黏膜和肝臟時(shí)，部分藥物可能被代謝失活，從而使進(jìn)入循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。隔室模型：藥物的體內(nèi)過(guò)程一般包括吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）和排泄過(guò)程。為了定量地研究這些過(guò)程的變化，需建立數(shù)學(xué)模型，稱(chēng)其為動(dòng)力學(xué)模型，而隔室模型是最常用的模型。單室模型：某些藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速向全身組織器官分布，并迅速達(dá)到分布動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室，依此建立的藥動(dòng)學(xué)模型稱(chēng)為單室模型。二室模型：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布，從速度論的觀(guān)點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即雙室模型。由中央室和周邊室組成，中央室一般由血

17、流豐富的組織、器官與血流組成。周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成。4.藥物通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，被動(dòng)擴(kuò)散的特征，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特征，影響藥物胃腸道吸收的生理因素，(1)藥物通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理藥物通過(guò)細(xì)胞膜的機(jī)制根據(jù)載體參與與否、透過(guò)過(guò)程中是否消耗能量及是否伴隨膜的變形分為三類(lèi)。第一類(lèi)是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)又分為單純擴(kuò)散（被動(dòng)擴(kuò)散）和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（濾過(guò)）兩類(lèi)。被動(dòng)擴(kuò)散是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制的過(guò)程。屬于順差轉(zhuǎn)運(yùn)，不需要載體，也不消耗能量，同時(shí)也不存在飽和性和競(jìng)爭(zhēng)抑制性。膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)就是藥物的微孔轉(zhuǎn)運(yùn)。是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過(guò)程?？讖酱笮『碗x子所帶電荷對(duì)微孔膜擴(kuò)散具有一定影響。第二類(lèi)是載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)。是指借助生物膜上的載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。它包括促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散）和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩類(lèi)。促進(jìn)擴(kuò)散是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過(guò)膜的過(guò)程是被動(dòng)的，即運(yùn)動(dòng)方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或電化學(xué)梯度決定的。該過(guò)程屬于