高新技術(shù)工程生物醫(yī)學(xué)模型的最新發(fā)展概要知識(shí)分享

1、高新技術(shù)工程生物醫(yī)學(xué)模型的最新發(fā)展概要 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是生物科學(xué)等基礎(chǔ)研究及生物高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是生物科學(xué)等基礎(chǔ)研究及生物高技術(shù)研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用的重要支撐和保證條件。技術(shù)研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用的重要支撐和保證條件。隨著現(xiàn)代高新科學(xué)技術(shù)的發(fā)展隨著現(xiàn)代高新科學(xué)技術(shù)的發(fā)展, ,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)已實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)已從過(guò)去注重于動(dòng)物的飼養(yǎng)管理和實(shí)驗(yàn)操作的宏從過(guò)去注重于動(dòng)物的飼養(yǎng)管理和實(shí)驗(yàn)操作的宏觀向微觀方面發(fā)展。觀向微觀方面發(fā)展。 自自19801980年美國(guó)科學(xué)院院報(bào)年美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(PNAS,USA)(PNAS,USA)報(bào)道報(bào)道了了Dr.GozdonDr.Gozdon等人第一個(gè)生產(chǎn)了轉(zhuǎn)基因等人第一個(gè)生產(chǎn)了轉(zhuǎn)基因 小鼠以小鼠以來(lái)

2、來(lái), ,轉(zhuǎn)基因技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展迅速轉(zhuǎn)基因技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展迅速, ,人們稱(chēng)之為一人們稱(chēng)之為一場(chǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的革命。它使在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物活體場(chǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的革命。它使在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物活體內(nèi)集整體水平、細(xì)胞水平和分子水平為一體內(nèi)集整體水平、細(xì)胞水平和分子水平為一體, ,更更能體現(xiàn)生命整體的研究效果能體現(xiàn)生命整體的研究效果, ,從而為醫(yī)藥衛(wèi)生研從而為醫(yī)藥衛(wèi)生研究提供了新的強(qiáng)有力的研究工具。究提供了新的強(qiáng)有力的研究工具。 工程生物醫(yī)學(xué)模型是指通過(guò)生物技術(shù)工程工程生物醫(yī)學(xué)模型是指通過(guò)生物技術(shù)工程手段創(chuàng)立的具有生物醫(yī)學(xué)模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物手段創(chuàng)立的具有生物醫(yī)學(xué)模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。通過(guò)現(xiàn)代遺傳修飾手段模型。通過(guò)現(xiàn)代遺傳修飾

3、手段, ,包括轉(zhuǎn)基因技術(shù)包括轉(zhuǎn)基因技術(shù)( (transgenic, knock out/knock done) transgenic, knock out/knock done) 、細(xì)胞細(xì)胞核轉(zhuǎn)移核轉(zhuǎn)移 和細(xì)胞器轉(zhuǎn)移和細(xì)胞器轉(zhuǎn)移 , , 如線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)移如線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)移 等技術(shù)等技術(shù), , 改建的動(dòng)物模型改建的動(dòng)物模型, ,又統(tǒng)稱(chēng)為遺傳修飾模型又統(tǒng)稱(chēng)為遺傳修飾模型( (genetically modified models; GMM)genetically modified models; GMM)。這些這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和模型系統(tǒng)必將促進(jìn)人類(lèi)疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和模型系統(tǒng)必將促進(jìn)人類(lèi)疾病的研究研究, ,

4、并將全方位的促進(jìn)新藥的篩選、開(kāi)發(fā)和利并將全方位的促進(jìn)新藥的篩選、開(kāi)發(fā)和利用。用。 生物醫(yī)學(xué)模型實(shí)質(zhì)上就是人類(lèi)或人類(lèi)生物系生物醫(yī)學(xué)模型實(shí)質(zhì)上就是人類(lèi)或人類(lèi)生物系統(tǒng)的統(tǒng)的“替身替身”。應(yīng)用這種。應(yīng)用這種“替身替身”去理解從基因去理解從基因型型 (genetype) (genetype) 到表現(xiàn)型到表現(xiàn)型 (phenotype) (phenotype) 的正常的正常和非正常功能和非正常功能, , 從而對(duì)人類(lèi)疾病提供一個(gè)預(yù)防和從而對(duì)人類(lèi)疾病提供一個(gè)預(yù)防和治療的基礎(chǔ)。例如治療的基礎(chǔ)。例如, ,各種侏儒癥小鼠模型各種侏儒癥小鼠模型, ,通過(guò)對(duì)通過(guò)對(duì)其突變基因的克隆研究及比較人類(lèi)的遺傳圖譜其突變基因的克隆研

5、究及比較人類(lèi)的遺傳圖譜, ,已使科學(xué)家了解人類(lèi)侏儒癥的發(fā)生條件已使科學(xué)家了解人類(lèi)侏儒癥的發(fā)生條件, , 并提出并提出對(duì)其治療的建議。對(duì)其治療的建議。 生物模型并不需要是一個(gè)完全的人類(lèi)疾病生物模型并不需要是一個(gè)完全的人類(lèi)疾病的復(fù)制品。例如的復(fù)制品。例如, ,帶有人類(lèi)帶有人類(lèi) Duhenne-Becker Duhenne-Becker 肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙同物系基因的突變小鼠肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙同物系基因的突變小鼠, ,它就不它就不象人類(lèi)那樣對(duì)小鼠本身有很大的影響象人類(lèi)那樣對(duì)小鼠本身有很大的影響, ,而且還而且還能再生退化的肌肉能再生退化的肌肉(Anderson, 1988)(Anderson, 1988)。但這

6、類(lèi)但這類(lèi)模型已成功的用在對(duì)這種肌肉衰退性疾病的肌模型已成功的用在對(duì)這種肌肉衰退性疾病的肌肉種植治療實(shí)驗(yàn)上。許多肉種植治療實(shí)驗(yàn)上。許多KnockoutKnockout突變小鼠突變小鼠, , 并不顯示出其表現(xiàn)型并不顯示出其表現(xiàn)型, ,但仍能顯示出其基因的但仍能顯示出其基因的作用。作用。 比較醫(yī)學(xué)的研究在發(fā)展、創(chuàng)造生物醫(yī)學(xué)模比較醫(yī)學(xué)的研究在發(fā)展、創(chuàng)造生物醫(yī)學(xué)模型方面起到一個(gè)舉足輕重的作用。比較醫(yī)學(xué)型方面起到一個(gè)舉足輕重的作用。比較醫(yī)學(xué) (comparative medicine)(comparative medicine)是研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人是研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類(lèi)生命現(xiàn)象的關(guān)系類(lèi)生命現(xiàn)象的關(guān)系, ,其主

7、要目的就是對(duì)不同種系其主要目的就是對(duì)不同種系動(dòng)物與人類(lèi)之間的生理、病理作出有意義的比動(dòng)物與人類(lèi)之間的生理、病理作出有意義的比較較, ,建立各種人類(lèi)疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及模型系建立各種人類(lèi)疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及模型系統(tǒng)統(tǒng), ,去了解人類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展去了解人類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展, ,用于診斷、用于診斷、治療及病理、生理、藥理等實(shí)驗(yàn)治療及病理、生理、藥理等實(shí)驗(yàn), ,為保護(hù)和增進(jìn)為保護(hù)和增進(jìn)人類(lèi)健康服務(wù)。人類(lèi)健康服務(wù)。 如下幾方面將成為如下幾方面將成為2121世紀(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型發(fā)世紀(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型發(fā)展、應(yīng)用的焦點(diǎn)。展、應(yīng)用的焦點(diǎn)。一、功能基因組一、功能基因組 (functional genomics) (f

8、unctional genomics) 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型動(dòng)物模型 本世紀(jì)遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)及分子生物本世紀(jì)遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)及分子生物 學(xué)學(xué)都得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展?；蚺c人類(lèi)健康之間都得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展。基因與人類(lèi)健康之間的關(guān)系已引起人類(lèi)的關(guān)注。的關(guān)系已引起人類(lèi)的關(guān)注。 “ “人類(lèi)基因組計(jì)劃人類(lèi)基因組計(jì)劃”完成。完成。2121世紀(jì)的醫(yī)學(xué)、生物學(xué)的研究、重大疾世紀(jì)的醫(yī)學(xué)、生物學(xué)的研究、重大疾病的預(yù)測(cè)、診斷和防治必將集中在研究基因的病的預(yù)測(cè)、診斷和防治必將集中在研究基因的功能上。科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)很少有人類(lèi)的疾病是由功能上?？茖W(xué)家已發(fā)現(xiàn)很少有人類(lèi)的疾病是由一種單一基因作用的結(jié)果一種單一基因作用的結(jié)果, ,

9、因此因此, ,了解基因的相了解基因的相互作用將成為互作用將成為2121世紀(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。世紀(jì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。 功能基因組的概念功能基因組的概念, ,就是研究基因如何控制就是研究基因如何控制人類(lèi)自我。要從基因組的破譯轉(zhuǎn)向功能基因組人類(lèi)自我。要從基因組的破譯轉(zhuǎn)向功能基因組的分析的分析, ,實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯⑹且粋€(gè)十分關(guān)鍵的問(wèn)題?？蓪?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯⑹且粋€(gè)十分關(guān)鍵的問(wèn)題?？梢哉f(shuō)在高等生物體中沒(méi)有一個(gè)基因是單獨(dú)活動(dòng)以說(shuō)在高等生物體中沒(méi)有一個(gè)基因是單獨(dú)活動(dòng)的?；蚬δ艿脑u(píng)估的?；蚬δ艿脑u(píng)估, ,唯一的辦法是從分子生物唯一的辦法是從分子生物學(xué)本身移到對(duì)整體模型動(dòng)物的分析。在整體動(dòng)學(xué)本身移到對(duì)整體模型動(dòng)物的分析

10、。在整體動(dòng)物的基因相互使用下物的基因相互使用下, ,所產(chǎn)生的表現(xiàn)型或疾病所產(chǎn)生的表現(xiàn)型或疾病, ,只有通過(guò)整體動(dòng)物的試驗(yàn)才能理解。功能基因只有通過(guò)整體動(dòng)物的試驗(yàn)才能理解。功能基因組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型將是組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型將是2121世紀(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的世紀(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)的“核心模型核心模型”。 科學(xué)家認(rèn)為科學(xué)家認(rèn)為, ,小鼠、斑馬魚(yú)小鼠、斑馬魚(yú)(Zebeafish)(Zebeafish)及非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物是研究人類(lèi)功能基因組最及非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物是研究人類(lèi)功能基因組最好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。 由于小鼠的生命周期短由于小鼠的生命周期短, ,繁殖力強(qiáng)繁殖力強(qiáng), ,在飼在飼養(yǎng)、管理方面相對(duì)較為經(jīng)濟(jì)養(yǎng)、管理方

11、面相對(duì)較為經(jīng)濟(jì), ,加之目前對(duì)小加之目前對(duì)小鼠的遺傳圖譜的分析最為詳細(xì)鼠的遺傳圖譜的分析最為詳細(xì), ,到目前為止到目前為止, ,人們發(fā)現(xiàn)小鼠與人類(lèi)大約有人們發(fā)現(xiàn)小鼠與人類(lèi)大約有100 100 種以上的同種以上的同源基因。小鼠的遺傳基因組及組織解剖結(jié)構(gòu)源基因。小鼠的遺傳基因組及組織解剖結(jié)構(gòu)與人類(lèi)十分類(lèi)似；在疾病表現(xiàn)型上與人類(lèi)也與人類(lèi)十分類(lèi)似；在疾病表現(xiàn)型上與人類(lèi)也十分近似十分近似, ,因此認(rèn)為小鼠作為人類(lèi)健康研究因此認(rèn)為小鼠作為人類(lèi)健康研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型為最佳候選者。的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型為最佳候選者。 有兩種途徑去了解這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基因功有兩種途徑去了解這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基因功能就是通過(guò)基因的表達(dá)分析和誘

12、發(fā)突變分析。能就是通過(guò)基因的表達(dá)分析和誘發(fā)突變分析。 其一就是用高新技術(shù)的轉(zhuǎn)錄圖譜其一就是用高新技術(shù)的轉(zhuǎn)錄圖譜(Transcript maps) (Transcript maps) 分析分析, ,如如ChipChip（芯片）技術(shù)（芯片）技術(shù)(Chree1997)(Chree1997)。這種這種 Chip Chip 技術(shù)可以進(jìn)行整體動(dòng)技術(shù)可以進(jìn)行整體動(dòng)物的功能分析。目前生物技術(shù)公司已投資于這物的功能分析。目前生物技術(shù)公司已投資于這種技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。種技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。 其二其二, ,就是通過(guò)大規(guī)模的誘發(fā)突變方法。通就是通過(guò)大規(guī)模的誘發(fā)突變方法。通過(guò)表現(xiàn)型分析去確定功能重要的基因及整體生過(guò)表現(xiàn)型

13、分析去確定功能重要的基因及整體生理分析。理分析。 世界小鼠的模型資源中有世界小鼠的模型資源中有97%97%保存在美國(guó)的保存在美國(guó)的JacksonJackson研究所。該所保存了研究所。該所保存了300 300 多種自發(fā)突變多種自發(fā)突變的小鼠模型及近的小鼠模型及近700700余種不同類(lèi)型的誘發(fā)突變小余種不同類(lèi)型的誘發(fā)突變小鼠模型鼠模型, ,特別是特別是TransgenicTransgenic和和Knock-outKnock-out轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)基因小鼠模型小鼠模型, ,該所已成為世界小鼠模型的中心。該所已成為世界小鼠模型的中心。 德國(guó)的德國(guó)的Max PlanckMax Planck研究所和美國(guó)麻省總醫(yī)

14、研究所和美國(guó)麻省總醫(yī)院已承擔(dān)斑馬魚(yú)大規(guī)模誘發(fā)突變的篩選工作。院已承擔(dān)斑馬魚(yú)大規(guī)模誘發(fā)突變的篩選工作。迄今迄今, ,已在已在20002000多種突變品系中有多種突變品系中有500500多種基因多種基因在胚胎發(fā)育中被確認(rèn)。西方國(guó)家已投入大量資在胚胎發(fā)育中被確認(rèn)。西方國(guó)家已投入大量資金支持對(duì)小鼠和斑馬魚(yú)的基因圖譜的研究。因金支持對(duì)小鼠和斑馬魚(yú)的基因圖譜的研究。因此此, ,這方面的研究將有效地促進(jìn)人類(lèi)生物醫(yī)學(xué)研這方面的研究將有效地促進(jìn)人類(lèi)生物醫(yī)學(xué)研究的許多領(lǐng)域。究的許多領(lǐng)域。二、衰老的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型二、衰老的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 由于環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、公共衛(wèi)生保健和疾病控由于環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、公共衛(wèi)生保健和疾病控制等方面有

15、很大改善制等方面有很大改善, ,使人類(lèi)平均壽命有明顯的使人類(lèi)平均壽命有明顯的提高。人類(lèi)期盼著長(zhǎng)壽提高。人類(lèi)期盼著長(zhǎng)壽, ,需要回答衰老的原因需要回答衰老的原因, ,如何確定控制衰老的速度如何確定控制衰老的速度, ,如何進(jìn)一步改進(jìn)生命如何進(jìn)一步改進(jìn)生命的質(zhì)量等問(wèn)題。可通過(guò)衰老的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型開(kāi)的質(zhì)量等問(wèn)題?？赏ㄟ^(guò)衰老的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型開(kāi)展這方面的研究。展這方面的研究。 目前目前, ,科學(xué)家已認(rèn)識(shí)到很多方面的表現(xiàn)型和科學(xué)家已認(rèn)識(shí)到很多方面的表現(xiàn)型和基因型都影響和限制壽命的長(zhǎng)短及衰老過(guò)程?；蛐投加绊懞拖拗茐勖拈L(zhǎng)短及衰老過(guò)程。發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始利用小鼠及其它啃齒類(lèi)動(dòng)物、發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始利用小鼠及其它啃齒類(lèi)

16、動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)和小型非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物作為研究衰老問(wèn)鳥(niǎo)類(lèi)和小型非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物作為研究衰老問(wèn)題的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型題的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型, ,這些模型將推動(dòng)這些模型將推動(dòng)2121世紀(jì)對(duì)這世紀(jì)對(duì)這個(gè)問(wèn)題的研究。個(gè)問(wèn)題的研究。 日本日本Kyoto大學(xué)的大學(xué)的Toshio Takeda 博士利用從博士利用從美國(guó)美國(guó) Jackson 研究所引人的研究所引人的 AKR/J 小鼠小鼠,通過(guò)培通過(guò)培育和遺傳選擇的方法育和遺傳選擇的方法,培育了一種快速衰老的小培育了一種快速衰老的小鼠模型鼠模型(senescence-accelerated Mouse,SAM)。 SAM小鼠外觀上少毛小鼠外觀上少毛,生長(zhǎng)慢生長(zhǎng)慢,皮膚粗劣皮膚粗

17、劣,眼圍損傷眼圍損傷,壽命短。在病理上表現(xiàn)了衰老的淀粉樣變性壽命短。在病理上表現(xiàn)了衰老的淀粉樣變性,喪喪失學(xué)習(xí)記憶和腦萎縮、衰老性的骨質(zhì)疏松癥、白失學(xué)習(xí)記憶和腦萎縮、衰老性的骨質(zhì)疏松癥、白內(nèi)障、聽(tīng)力衰退、免疫應(yīng)答系統(tǒng)的損傷、肺膨脹內(nèi)障、聽(tīng)力衰退、免疫應(yīng)答系統(tǒng)的損傷、肺膨脹過(guò)度、腎縮小等。從外觀癥狀和表現(xiàn)與人類(lèi)衰老過(guò)度、腎縮小等。從外觀癥狀和表現(xiàn)與人類(lèi)衰老癥狀基本一致。在癥狀基本一致。在 Kyoto 大學(xué)已有大學(xué)已有12種近系品種近系品系作為原種系作為原種,有有 9 種作為有希望的品系種作為有希望的品系(SAMP)和和3種抗衰老的品系種抗衰老的品系(SAMR)。 由于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的應(yīng)用,科學(xué)家正在

18、研究創(chuàng)造很多小鼠模型,可望應(yīng)用在衰老的研究上。據(jù)文獻(xiàn)記載,以下幾種轉(zhuǎn)基因小鼠可望應(yīng)用： (1)GLUT4： 一種攜帶人類(lèi) GLUT4 (11.5kb) 的轉(zhuǎn)基因小鼠。這種 GLUT4 基因表達(dá)在小鼠的脂肪組織、心臟和骨髓肌上，并顯示了低的血漿葡萄糖水平。 (2)APP 轉(zhuǎn)基因小鼠：其攜帶著不同編碼淀粉前體蛋白的突變基因。APP 轉(zhuǎn)基因表達(dá)這種淀粉狀蛋白沉積在轉(zhuǎn)基因小鼠的腦中，可作為研究 Alzheimer 疾病 (AD)，淀粉狀蛋白沉積的病理作用。 (3)CRH knockout小鼠： 這種小鼠的前皮質(zhì)甾酮擇致激素基因的全部序列被刪除。 這種純合子 (CRE )小鼠顯示了正常的皮質(zhì)甾酮的水平，

19、但在飲食限制的情況下，沒(méi)能顯示出血漿皮質(zhì)甾酮的水平增加。因此，這類(lèi)小鼠可作為研究糖 ( 腎上腺 ) 皮質(zhì)激素在衰老過(guò)程的作用之應(yīng)用。 (4)Sod2+/-，雜合子 Knockout 小鼠：這 類(lèi)小鼠的 Mn- 過(guò)氧化物歧化酶基因 (Mn-SOD)的第三外顯子被刪除。這種雜合的 Knockout 小鼠的 Mn-SOD 活性被減低 50%，因此可以研究衰老中的氧化應(yīng)力理論。三、行為和生物學(xué)模型三、行為和生物學(xué)模型 基礎(chǔ)行為方面的研究基礎(chǔ)行為方面的研究, ,雖然有很強(qiáng)的傳統(tǒng)研雖然有很強(qiáng)的傳統(tǒng)研究方式，但是有關(guān)這類(lèi)研究的工具和技術(shù)近年來(lái)究方式，但是有關(guān)這類(lèi)研究的工具和技術(shù)近年來(lái)才開(kāi)始應(yīng)用于行為細(xì)胞、分

20、子和遺傳等方面。才開(kāi)始應(yīng)用于行為細(xì)胞、分子和遺傳等方面。 在行為方面的重要研究領(lǐng)域包括生物精神病在行為方面的重要研究領(lǐng)域包括生物精神病學(xué)、發(fā)育生物學(xué)及特殊的精神紊亂。如焦慮不安、學(xué)、發(fā)育生物學(xué)及特殊的精神紊亂。如焦慮不安、抑郁癥、精神分裂癥及學(xué)習(xí)、記憶識(shí)別能力的衰抑郁癥、精神分裂癥及學(xué)習(xí)、記憶識(shí)別能力的衰退。這方面有一系列心理免疫學(xué)與抗病、康復(fù)之退。這方面有一系列心理免疫學(xué)與抗病、康復(fù)之間的關(guān)系。水生生物，如斑馬魚(yú)間的關(guān)系。水生生物，如斑馬魚(yú), ,是一個(gè)極好的是一個(gè)極好的發(fā)生學(xué)模型發(fā)生學(xué)模型, , 特別是用在行為發(fā)育及行為遺傳的特別是用在行為發(fā)育及行為遺傳的研究上研究上, , 將可能推動(dòng)胚胎學(xué)

21、、神經(jīng)生物學(xué)和其方將可能推動(dòng)胚胎學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和其方面的研究進(jìn)展。面的研究進(jìn)展。 實(shí)踐證明實(shí)踐證明, ,在帶有雙光子探測(cè)器的鏡下在帶有雙光子探測(cè)器的鏡下, ,利利用熒光器探針標(biāo)記用熒光器探針標(biāo)記, , 可以觀察斑馬魚(yú)的胚胎成可以觀察斑馬魚(yú)的胚胎成熟過(guò)程熟過(guò)程, ,建立突變分析程序和定位決定建立突變分析程序和定位決定 行為的行為的基因。可見(jiàn)基因?？梢?jiàn), , 在發(fā)育、神經(jīng)病理學(xué)的基在發(fā)育、神經(jīng)病理學(xué)的基 礎(chǔ)研礎(chǔ)研究方面究方面 , , 斑馬魚(yú)是一個(gè)較好的模型。其次斑馬魚(yú)是一個(gè)較好的模型。其次, ,如如海洋軟體動(dòng)物海洋軟體動(dòng)物 , , 如如 Aplysia Aplysia，具有較簡(jiǎn)單的，具有較簡(jiǎn)單的神

22、經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng), ,有利于行為、神經(jīng)方面的電生理學(xué)有利于行為、神經(jīng)方面的電生理學(xué)的研究。的研究。 自孟德?tīng)栠z傳法則建立后自孟德?tīng)栠z傳法則建立后, , 自發(fā)突變自發(fā)突變, , 一一向?yàn)檫z傳研究的對(duì)象向?yàn)檫z傳研究的對(duì)象, , 攜帶自發(fā)突變基因的小攜帶自發(fā)突變基因的小鼠鼠 , , 一向被廣泛的應(yīng)用于行為、神經(jīng)生物學(xué)一向被廣泛的應(yīng)用于行為、神經(jīng)生物學(xué)研究方面。研究方面。四、復(fù)合疾病四、復(fù)合疾病 (complex disease) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 隨著社會(huì)的進(jìn)步、環(huán)境的變化隨著社會(huì)的進(jìn)步、環(huán)境的變化, , 使人類(lèi)意識(shí)使人類(lèi)意識(shí)到許多人類(lèi)疾病的發(fā)生到許多人類(lèi)疾病的發(fā)生, , 包含著很強(qiáng)的社會(huì)因包

23、含著很強(qiáng)的社會(huì)因素和環(huán)境因素。同時(shí)多種疾病的發(fā)生是由于多素和環(huán)境因素。同時(shí)多種疾病的發(fā)生是由于多重基因重基因 (polygene) 與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。因此因此 ,Regeas 和和 Hixon, 在在 1997年率先提出了復(fù)年率先提出了復(fù)合疾病合疾病 (complex disease) 的概念。的概念。 復(fù)合疾病包括很多種復(fù)合疾病包括很多種 , 諸如：行為和系統(tǒng)的諸如：行為和系統(tǒng)的疾病疾病 (AID 病、病、Alzheimers 病、心理紊亂病、病、心理紊亂病、焦慮癥、沮喪癥和精神分裂癥焦慮癥、沮喪癥和精神分裂癥 ) ) 、糖尿病、糖尿病、 心血管病、腫瘤、高

24、血壓、心臟病及傳染病。心血管病、腫瘤、高血壓、心臟病及傳染病。 復(fù)合疾病的研究關(guān)鍵在于去尋找與復(fù)合疾病的研究關(guān)鍵在于去尋找與這些這些 疾病發(fā)生相關(guān)的敏感基因群。以疾病發(fā)生相關(guān)的敏感基因群。以及研究這些敏感基因群與社會(huì)、環(huán)境因及研究這些敏感基因群與社會(huì)、環(huán)境因素的關(guān)系。建立、發(fā)展復(fù)合疾病的實(shí)驗(yàn)素的關(guān)系。建立、發(fā)展復(fù)合疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的目的就是去驗(yàn)證、鑒定影響復(fù)合動(dòng)物的目的就是去驗(yàn)證、鑒定影響復(fù)合疾病、或有發(fā)生復(fù)合疾病危險(xiǎn)的基因。疾病、或有發(fā)生復(fù)合疾病危險(xiǎn)的基因。 有兩個(gè)途徑發(fā)展這一類(lèi)的動(dòng)物模型：其一有兩個(gè)途徑發(fā)展這一類(lèi)的動(dòng)物模型：其一 , , 根據(jù)遺傳損傷和選擇近親嚙齒類(lèi)動(dòng)物。其戰(zhàn)略根據(jù)遺傳損傷和

25、選擇近親嚙齒類(lèi)動(dòng)物。其戰(zhàn)略就是以最小的背景遺傳突變就是以最小的背景遺傳突變( ( 變異變異),),以便去確以便去確定單一基因的效力和其敏感性等位基因在表現(xiàn)定單一基因的效力和其敏感性等位基因在表現(xiàn)型上的功能。小鼠和犬的近交系將是研究人類(lèi)型上的功能。小鼠和犬的近交系將是研究人類(lèi)復(fù)合疾病的重要模型。復(fù)合疾病的重要模型。 其二其二 , , 就是用統(tǒng)計(jì)和分子生物學(xué)方法去研就是用統(tǒng)計(jì)和分子生物學(xué)方法去研究非近親系群體和自發(fā)遺傳突變究非近親系群體和自發(fā)遺傳突變 , , 從而確定基從而確定基因座位因座位 (gene loci) (gene loci) 的表現(xiàn)型效力的表現(xiàn)型效力 , , 弄清環(huán)弄清環(huán)境和其它基因

26、的作用。在這方面非人靈長(zhǎng)類(lèi)系境和其它基因的作用。在這方面非人靈長(zhǎng)類(lèi)系統(tǒng)可作為復(fù)合疾病的動(dòng)物模型。因?yàn)樗纳?、統(tǒng)可作為復(fù)合疾病的動(dòng)物模型。因?yàn)樗纳?、遺傳背景更近于人類(lèi)。遺傳背景更近于人類(lèi)。 由于嚙齒類(lèi)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物都具由于嚙齒類(lèi)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物都具 有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)有復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng) , , 利用這類(lèi)模型去研利用這類(lèi)模型去研究神經(jīng)細(xì)胞生理將存在一定的困難究神經(jīng)細(xì)胞生理將存在一定的困難 , , 而而水生生物水生生物 , , 如斑馬魚(yú)、海洋軟體動(dòng)物如斑馬魚(yú)、海洋軟體動(dòng)物 (Aplysia) (Aplysia) 是研究行為神經(jīng)復(fù)合疾病的良是研究行為神經(jīng)復(fù)合疾病的良好模型。好模型。 21 21 世

27、紀(jì)的復(fù)合疾病的研究將從定性世紀(jì)的復(fù)合疾病的研究將從定性分析轉(zhuǎn)為定量分析復(fù)合、多重基因的作用。分析轉(zhuǎn)為定量分析復(fù)合、多重基因的作用。這將預(yù)示著對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的要求更高這將預(yù)示著對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的要求更高 , ,比較醫(yī)學(xué)科學(xué)家必將面對(duì)這種挑戰(zhàn)。比較醫(yī)學(xué)科學(xué)家必將面對(duì)這種挑戰(zhàn)。五、傳染性疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型五、傳染性疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 近年來(lái)近年來(lái), , 從世界范圍內(nèi)從世界范圍內(nèi), ,傳染性疾病對(duì)人傳染性疾病對(duì)人類(lèi)的危害越來(lái)越引起重視。尤其是丙型肝炎和類(lèi)的危害越來(lái)越引起重視。尤其是丙型肝炎和結(jié)核病等的發(fā)病率逐年增加。有關(guān)傳染性疾病結(jié)核病等的發(fā)病率逐年增加。有關(guān)傳染性疾病和免疫系統(tǒng)的平衡研究已引起科學(xué)家的

28、注意。和免疫系統(tǒng)的平衡研究已引起科學(xué)家的注意。下面幾種模型是這方面研究的重點(diǎn)：下面幾種模型是這方面研究的重點(diǎn)： (1) (1)鼠類(lèi)模型去研究它的免疫系統(tǒng)。鼠類(lèi)模型去研究它的免疫系統(tǒng)。 (2) (2) 小鼠的免疫系統(tǒng)研究：小鼠的免疫系統(tǒng)研究： 近年來(lái)近年來(lái) , , 有有關(guān)小鼠的免疫基因自發(fā)突變模型在這方面研究關(guān)小鼠的免疫基因自發(fā)突變模型在這方面研究上作出很大貢獻(xiàn)。上作出很大貢獻(xiàn)。 (3) (3) 蚊子及類(lèi)似的其他動(dòng)物免疫系統(tǒng)研究：蚊子及類(lèi)似的其他動(dòng)物免疫系統(tǒng)研究： 蚊子及類(lèi)似的其它動(dòng)物是人類(lèi)感染性疾病的載蚊子及類(lèi)似的其它動(dòng)物是人類(lèi)感染性疾病的載體。研究它們的免疫系統(tǒng)將有利于提出防止、體。研究它們的免疫系統(tǒng)將有利于提出防止、治療有關(guān)傳染病的戰(zhàn)略。治療有關(guān)傳染病的戰(zhàn)略。 (4) (4) 從分類(lèi)學(xué)角度從分類(lèi)學(xué)角度 , , 廣泛研究不同門(mén)類(lèi)生廣泛研究不同門(mén)類(lèi)生物的免疫系統(tǒng)：可能發(fā)現(xiàn)控制脊椎動(dòng)物和人類(lèi)物的免疫系統(tǒng)：可能發(fā)現(xiàn)控制脊椎動(dòng)物和人類(lèi)免疫系統(tǒng)的高度保守的基因片段免疫系統(tǒng)的高度保守的基因片段, ,從而有利于遺從而有利于遺傳工程技術(shù)去調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡。傳工程技術(shù)去調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡。 (5) (5) 研究鱉魚(yú)的免疫系統(tǒng)：期望著尋找出新研究鱉魚(yú)的免疫系統(tǒng)：期望著尋找出新的控制感染性癌癥發(fā)生的免疫基因。的控制感染性癌癥發(fā)生的免疫基因。六、實(shí)