卵巢癌研究進(jìn)展

1、卵巢癌相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路研究進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院婦產(chǎn)科 程玉珊 張震宇 劉崇東【摘要】 隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對(duì)卵巢癌細(xì)胞內(nèi)外復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其對(duì)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等的作用及影響有了更進(jìn)一步的了解，必將促進(jìn)卵巢癌診斷與治療的革新?！娟P(guān)鍵詞】卵巢癌；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Expression of the signal pathway in ovarian cancerYu shan cheng,zhenyu zhang，chongdong liu( Beijing chaoyang Hospital,The capital medical universit

2、y,Beijing,China)Abstract:The regulation of cell growth and survival can be subverted by a variety of genetic defects that alter transcriptional programs normally responsible for controlling cell number.As the study of the signal pathway in varian cancer becomes more and moer deeper,people know much

3、about signal pathways, occurrence, development,metastasis and recurrence role of ovarian cancer, it will promote the innovation of diagnosis and treatment in ovarian cancer .Key words: ovarian neoplasms signal pathway細(xì)胞外各種刺激通過(guò)細(xì)胞因子等介質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為發(fā)生改變，由此構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。信號(hào)通路異常可刺激細(xì)胞快速增殖、無(wú)限

4、生長(zhǎng)或凋亡抑制而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。現(xiàn)在比較公認(rèn)的癌變發(fā)生模式是多基因突變、多因素、多途徑、多步驟的過(guò)程，這一復(fù)雜的過(guò)程涉及到多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常。因此，研究和闡明腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路具有重要的意義。本文就現(xiàn)階段與卵巢癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)、Notch等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。1.Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路主要參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡與抗凋亡等。目前, 大量研究表明Wnt信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)1。當(dāng)Wnt信號(hào)調(diào)控異常時(shí)，正常細(xì)胞將發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此途徑的改變?cè)诖竽c癌中的作用已較

5、明確，在其他惡性腫瘤如乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、原發(fā)性肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等中的改變也顯示出其重要意義2。1.1 Wnt信號(hào)通路的作用機(jī)制 Wnt作用機(jī)制有兩種：經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典Wnt途徑, 即Wnt-catenin/TCF(T-cell factor)信號(hào)通路,是最常見(jiàn)且研究得較為透徹的Wnt信號(hào)通路。-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)積累并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi), 繼而與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF相結(jié)合, 激活Wnt信號(hào)通路3。在正常成熟細(xì)胞中，Wnt通路處于關(guān)閉狀態(tài)。在沒(méi)有Wnt信號(hào)刺激的情況下-catenin維持細(xì)胞內(nèi)低水平狀態(tài)4。至今非經(jīng)典Wnt途

6、徑在癌癥中的具體作用并不清楚5。1.2 Wnt信號(hào)通路與卵巢癌 Wnt信號(hào)通路的異常活化多見(jiàn)于生殖系統(tǒng)腫瘤，研究表明，Wnt/-catenin通路不僅在卵巢發(fā)育過(guò)程中起到了關(guān)鍵性的作用6，而且對(duì)正常卵泡的發(fā)育以及卵巢的功能可以產(chǎn)生影響7。人們?cè)谠S多卵巢癌中觀察到-catenin漿核累積現(xiàn)象，提示在卵巢癌中存在-catenin/TCF通路的異常活化。已有研究結(jié)果表明，約三分之一的內(nèi)膜型卵巢癌有-catenin的胞核累積。Rask8等的研究表明，-catenin的異位表達(dá)在卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的比例顯著高于正常卵巢及上皮源性良性腫瘤，并且在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺癌中也檢測(cè)到不同比例的-cateni

7、n胞核累積。2.絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen_activated protein kinase ,MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，參與細(xì)胞的多種生物學(xué)行為, 包括基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的分化及增殖、細(xì)胞周期調(diào)控以及導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲及化療耐藥等有重要關(guān)系9。有報(bào)道指出，一些惡性腫瘤中MAPK呈高度活化：MAPK活性在結(jié)直腸腺瘤和癌中均下調(diào)，但癌中MAPK的活性高于腺瘤，說(shuō)明MAPK可能參與腫瘤進(jìn)展10。Hsiao通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明，在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，MAPK信號(hào)通路可能是起重要作用的

8、信號(hào)通路11。2.1絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是非常保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在真核細(xì)胞已經(jīng)確定出4條MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，ERK(extra cellular signal regulated kinase)，JNK (c-Jun-N-terminal kinase),p38(p38 mitogen activated protein kinase),和ERK5(extra cellular regulated kinase 5)。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中, 3種MAPK ( ERK、JNK 和p38 )信號(hào)通路所調(diào)節(jié)的細(xì)胞反應(yīng)有所不同：持續(xù)活化的ERK1/2途徑有助于

9、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；而JNK和p38的活化則可引起腫瘤抑制, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活后可參與細(xì)胞的多種生物活性, 如調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄, 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或維持細(xì)胞存活、惡性轉(zhuǎn)變及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等12。目前已知這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以改變腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)13。該通路的激活在細(xì)胞增殖失控引起的腫瘤發(fā)生中起著重要的作用14。2.2絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與卵巢癌 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，與正常卵巢組織及良性卵巢病變相比，卵巢癌細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路明顯升高15。現(xiàn)已知90%的卵巢上皮性癌有雌激素(E)受體表達(dá)，E

10、可以降低卵巢腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)能力，但確切機(jī)制目前尚不清楚。阻斷MAPK信號(hào)通路，可抑制雌激素依賴性婦科腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌細(xì)胞的增殖。已有研究表明，在卵巢癌細(xì)胞中MAPK級(jí)聯(lián)可以被順鉑、TNF(腫瘤壞死因子) 和GnRH 促性腺激素釋放激素等激活和調(diào)節(jié)16。Suga17等應(yīng)用MEK抑制劑U0126阻斷Ras/ERK/ER通路后，卵巢癌細(xì)胞株增殖受到抑制產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。研究顯示，F(xiàn)SH 和LH可以通過(guò)ERK1/2通路的激活上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體，進(jìn)而促進(jìn)卵巢上皮腫瘤細(xì)胞的增殖和潛在致癌性的發(fā)展18-19。Kim等20以GnRH 處理卵巢癌細(xì)胞，結(jié)果也證實(shí)GnRH-II和GnRH-I與GnRH-I受

11、體結(jié)合抑制細(xì)胞增殖的作用與ERK1/2和p38通路的激活有關(guān)。以上這些實(shí)驗(yàn)均表明卵巢癌生長(zhǎng)、增值等均與MAPK信號(hào)通路的異?；罨嘘P(guān)。有研究表明卵巢癌患者的腹膜間皮細(xì)胞可以分泌自分泌調(diào)節(jié)子LPA(溶血磷脂酸)，它可以通過(guò)ERK1/2通路的活化從而促進(jìn)卵巢上皮性腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲21。腫瘤細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素1可以導(dǎo)致ERK1/2的磷酸化并觸發(fā)細(xì)胞的有絲分裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖22。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以參與雌激素及多種細(xì)胞因子對(duì)卵巢癌的發(fā)生、增殖及凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移作用。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化還可以誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，細(xì)胞因子被分泌后又可以作用于自身或其他細(xì)胞，細(xì)胞因子和MAPK的這

12、種循環(huán)作用可能在卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移方面有不同的調(diào)節(jié)作用。3. Hedgehog信號(hào)通路 Hedgehog(Hh)基因于1980年首先由Nusslein-Volhard C篩選可能引起果蠅突變的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)23。Hh信號(hào)通路在器官發(fā)育、胚胎的發(fā)育、成熟組織的穩(wěn)態(tài)及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義。在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，活化的Notch1可使正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，在一些常見(jiàn)的惡性腫瘤(如基底細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等)中發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也與此信號(hào)通路的異常激活密切相關(guān)24。3.1 Hedgehog信號(hào)通路作用機(jī)制 Hedgehog(Hh)可通過(guò)一系列

13、信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，影響細(xì)胞生長(zhǎng)和分化發(fā)育25。Hh信號(hào)通路可簡(jiǎn)明表述為Hh-PTCH-SMO-GLI信號(hào)軸，編碼Hh蛋白的基因存在3種基因：SonicHH(SHH)、Indian HH(IHH)及DesertHH(DHH)，分別編碼對(duì)應(yīng)蛋白SHH、IHH及DHH 26。目前研究主要集中于SHH，它對(duì)哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸及乳腺、前列腺等多器官的發(fā)育起重要作用；而IHH與胰腺、腸的發(fā)育以及長(zhǎng)骨中的軟骨分化、圍著床期的子宮著床準(zhǔn)備有關(guān)；DHH則與生殖系統(tǒng)的發(fā)育相關(guān)27。HH信號(hào)直接參與細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)，HH 基因在不同組織中過(guò)度表達(dá)以及靶基因突變，均可導(dǎo)致細(xì)胞特異性的組織增生，參與腫瘤

14、的發(fā)生和發(fā)展。HH信號(hào)與腫瘤的關(guān)系最早在Glioma中被證實(shí)，另也有學(xué)者證實(shí)其與腦部神經(jīng)瘤的形成聯(lián)系密切28。3.2 Hedgehog信號(hào)通路與卵巢癌 在卵巢腫瘤中Hedgehog信號(hào)通路各信號(hào)分子高度表達(dá)，說(shuō)明在卵巢腫瘤中可能存在此信號(hào)通路的過(guò)度激活狀態(tài)。Hedgehog信號(hào)分子可以刺激果蠅卵巢體細(xì)胞的增殖，卵巢癌的發(fā)生與此信號(hào)的異常激活密切相關(guān)29。有研究采用RT-PCR和免疫組化方法檢測(cè)卵巢癌組織及正常卵巢組織中Hedgehog信號(hào)通路的信號(hào)分子SHH、IHH等的mRNA和蛋白表達(dá)情況，結(jié)果表明SHH、IHH等蛋白在卵巢腫瘤組織中均呈陽(yáng)性表達(dá)，在正常卵巢組織中不表達(dá)，證明在部分卵巢腫瘤中

15、有Hedgehog信號(hào)通路過(guò)度激活的現(xiàn)象30，Chen等31的報(bào)道也證實(shí)了這一點(diǎn)。4. Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Notch基因是1991年在人類急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）被鑒定出來(lái)的，首次提示該信號(hào)通路與腫瘤有關(guān)32。Notch信號(hào)在組織神經(jīng)發(fā)生，血管生成方面有著重要的調(diào)節(jié)作用，該通路中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都有可能導(dǎo)致病理狀態(tài)的發(fā)生。Notch信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用十分復(fù)雜，不僅影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、粘附及上皮細(xì)胞。間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)變等活動(dòng)，而且在胚胎發(fā)育、腫瘤形成和血管生成等方面也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。近期研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路有利于腫瘤干細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用33，進(jìn)而分

16、化成腫瘤細(xì)胞。Notch功能失常與一些發(fā)育紊亂、神經(jīng)退行性疾病和惡性腫瘤有關(guān)。作為致瘤因素，Notch信號(hào)通路與多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生相關(guān)，同時(shí)，它又在某些組織的腫瘤發(fā)生中起到抑瘤作用34。4.1 Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用機(jī)制 Notch信號(hào)通路的生理功能主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化與組織發(fā)育上。Notch信號(hào)通路由受體、配體、CSL-DNA結(jié)合蛋白3個(gè)部分構(gòu)成。Notch受體蛋白是一類結(jié)構(gòu)高度保守的I型跨膜蛋白，哺乳動(dòng)物共有4個(gè)Notch受體，即NotchNotch4。至少有3種Notch受體家族成員Tanl(Notehl)、Notch2和Int3(Notch4)與腫瘤相關(guān)35。4.2 Notch信

17、號(hào)通路與卵巢癌 研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞系中，均存在Notch受體及配體的異常表達(dá)36。Notch作為促癌基因，已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤中表達(dá)上調(diào)；Notch也可扮演抑癌基因的角色，在皮膚癌、食管癌、肝癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌中其表達(dá)下調(diào)，而在宮頸癌中Notch則表現(xiàn)為雙重作用37。Notch信號(hào)這種在不同的組織和器官的不同作用可能與細(xì)胞所在的微環(huán)境或Notch受體、配體等信號(hào)通路中相關(guān)分子的表達(dá)量不同有關(guān)38。有研究表明，Notch1mRNA在卵巢癌中有下降的趨勢(shì)，Hesl蛋白在卵巢交界性腫瘤和卵巢癌中高表達(dá)39。Notchl在卵巢癌

18、細(xì)胞系SKOV3、HO-8910、PM和3AO中均有表達(dá)，其中在HO-8910和PM卵巢癌細(xì)胞系中表達(dá)量較高40。最近研究表明，Notch在卵巢癌患組織過(guò)度表達(dá)Notch441。在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，活化的Notch1可使正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，并在人類許多實(shí)體瘤(如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和涎腺腫瘤)及血液系統(tǒng)腫瘤中有異常表達(dá)42-43。5. 結(jié)語(yǔ)與展望 在信號(hào)傳導(dǎo)通路中，通過(guò)一系列的磷酸化過(guò)程激活了細(xì)胞內(nèi)外的多種信號(hào)分子，并最終激活細(xì)胞的應(yīng)答，改變基因表達(dá)，這些基因就包括了很多的原癌基因及抑癌基因，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)行為，并最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。卵巢癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能是上述

19、信號(hào)途徑中的兩條或多條的共同參與引起的，因此，對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究有助于闡明卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，揭開(kāi)各種信號(hào)傳導(dǎo)通路在卵巢癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要作用，為卵巢癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶向藥物研究、為人類防治卵巢癌開(kāi)辟新的道路?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 CadiganKM, NusseR. Wnt signaling: a common theme in animal development. Genes Dev 1997;11:3286-3305.2 Giles RHVan EA JH，Clevers HCanght up in a Wnt storm：Wnt signaling in cancerJBi

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