中藥冠心病心絞痛指導(dǎo)原則參考模板

1、指導(dǎo)原則編號: 【Z】中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二七年三月目 錄一、概述二、試驗?zāi)康模ㄒ唬┎煌制跊Q定不同試驗?zāi)康模ǘ┎煌R床定位決定不同試驗?zāi)康娜?、臨床試驗設(shè)計要求（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）受試者的選擇（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)（四）對照藥的選擇（五）療程設(shè)計的考慮（六）觀察時點(diǎn)的設(shè)計（七）有效性評價（八）安全性評價（九）合并用藥（十）試驗的質(zhì)量控制（十一）統(tǒng)計方法（十二）隨訪四、名詞解釋五、參考文獻(xiàn)六、附錄（一）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）分度、分級診斷標(biāo)準(zhǔn)（三）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（四）運(yùn)動平板試驗的判定標(biāo)準(zhǔn)（五）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)（六）治療心絞痛速效藥物評定標(biāo)準(zhǔn)七、著者起草

2、說明（另附）中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述冠心病心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌暫時性缺血缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。通常分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，亦有按照勞累性心絞痛和自發(fā)性心絞痛分類。中醫(yī)認(rèn)為，冠心病心絞痛按其癥狀表現(xiàn)當(dāng)屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩，長期起居不當(dāng)，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛引起心脈閉阻，胸陽不振出現(xiàn)胸悶、胸痛等證。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證、陰寒凝滯證、氣陰兩虛證、心腎陰虛證、陽氣虛衰證等。本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥、天然藥物

3、治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗設(shè)計。從中醫(yī)學(xué)角度，其適用范圍包括胸痹心痛，但不包括真心痛的范疇。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，適用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的中藥、天然藥物的臨床研究。該指導(dǎo)原則提倡研究者應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥、天然藥物的臨床組方特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定臨床試驗?zāi)康?。根?jù)試驗?zāi)康?，依?jù)臨床研究一般原則,結(jié)合研究藥物及冠心病心絞痛的適應(yīng)癥特點(diǎn)，確定藥物的有效性、安全性觀察重點(diǎn)，進(jìn)行臨床試驗設(shè)計。應(yīng)以有效性和安全性為綱，貫穿整個適應(yīng)癥研究的始終，使新藥的研究整體性增強(qiáng)，使藥品研發(fā)的綜合理念得以充分體現(xiàn)。二、試驗?zāi)康闹兴?、天然藥物新藥臨床試驗的主要目的是通過臨床試驗評價新藥在一個或幾個方面

4、的作用。但是，由于不同藥物藥理特點(diǎn)的不同，研究基礎(chǔ)、研究背景（如有無臨床資料）、研究階段、研究分期的不同，臨床試驗?zāi)康氖遣煌?。為了解決不同試驗?zāi)康男杌卮鸬膯栴}，臨床試驗設(shè)計也應(yīng)有所不同。因此，臨床試驗前，充分了解藥物處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點(diǎn)和臨床實際，在充分考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗?zāi)康摹Ｈ缓蟾鶕?jù)試驗?zāi)康拇_定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗方案。通常，一個好的新藥臨床試驗方案多是由多個不同試驗?zāi)康牡呐R床試驗組成，不同的臨床試驗回答不同的問題，最終得出藥物對擬選適應(yīng)癥有效性和安全性的證據(jù)。（一）不同分期決定不同試驗?zāi)康呐R床研究

5、是一個認(rèn)知未知事物的過程，分期研究的基本目的就是分階段的探索和驗證藥物的藥理特性，因此不同的試驗分期，試驗?zāi)康牟煌?。試驗設(shè)計要充分利用已知的信息，結(jié)合不同分期的基本目的，探索、發(fā)現(xiàn)和驗證藥物安全性、有效性信息，體現(xiàn)藥品研發(fā)的整體思路和規(guī)律。I期臨床試驗：該類藥物預(yù)期用于冠心病患者，故一般認(rèn)為可能具有心血管活性。在進(jìn)行一般項目觀察的同時，建議重點(diǎn)進(jìn)行心血管系統(tǒng)活性的觀察。若試驗結(jié)果出現(xiàn)難以解釋的現(xiàn)象，必要時，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，增加安慰劑對照，采用隨機(jī)雙盲試驗設(shè)計，進(jìn)行比較性試驗，以獲得更準(zhǔn)確的信息。應(yīng)詳細(xì)觀察心率、血壓、心電圖，必要時可考慮心臟超聲圖以及凝血時間、血流動力學(xué)等各項指標(biāo)的觀

6、察。并與臨床試驗前數(shù)據(jù)相對照，以明確試驗藥物的藥理學(xué)特性。期臨床試驗：作為探索性試驗階段，可有多個研究目的，進(jìn)行不同的臨床試驗。由于藥物研究背景、研究基礎(chǔ)及類別等不同，期臨床試驗的目的可能不同，如可以進(jìn)行中醫(yī)證候探索性研究，劑量探索性研究等。臨床試驗的有效性研究應(yīng)遵循由易到難的原則，在對試驗藥物的具體臨床療效不明確的情況下，參照其臨床前研究背景和資料，遵循方證一致的原則，可以首先考慮觀察病情較輕的患者，對藥物療效有初步認(rèn)知后，再納入病情較重的患者。期探索性試驗的合理設(shè)計對于期驗證試驗是否成功具有重要影響，并為期驗證性試驗納入合理的患者、應(yīng)用合理的劑量提供合理的依據(jù)。尤其是對于缺乏中醫(yī)理論以及人

7、用史支持的天然藥物，期的量效關(guān)系研究、藥物作用特點(diǎn)的探索研究對后期確證性研究起到至關(guān)重要的作用。期臨床試驗：期臨床確證性研究，應(yīng)根據(jù)臨床前的用藥經(jīng)驗或期臨床試驗的探索性研究結(jié)果，確定用法用量、人群、證候等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行藥物的有效性和安全性的研究，在適應(yīng)癥范圍確定的基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)擴(kuò)大人群的年齡、合并癥等試驗范圍。（二）不同臨床定位決定不同試驗?zāi)康牟煌幬锏难芯勘尘安煌?，臨床定位也不同。就冠心病心絞痛而言，其臨床治療和用藥的主要目的包括以下幾個方面：迅速緩解心絞痛的急性發(fā)作；減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候；防止病情的進(jìn)一步加重，防止心肌梗死和死亡等心血管事件發(fā)生（或血

8、運(yùn)重建）?；蛘哚槍χ匕Y患者驗證中藥在基礎(chǔ)治療下加載治療見名詞解釋1的輔助治療作用。其根本的目的為提高生存質(zhì)量、延長生存期、提高生存率。 作為用于冠心病心絞痛的中藥、天然藥物的臨床試驗，根據(jù)其研究背景、研究分期和試驗?zāi)康牡牟煌?，一般需要有以下考慮：1、對于試驗?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛的持續(xù)時間的試驗，應(yīng)在具有相應(yīng)急救措施，保證安全的條件下進(jìn)行。由于該類試驗?zāi)康膶儆诰徑庑慕g痛的急性發(fā)作，因此，需要藥物有足夠的作用強(qiáng)度。由于疾病的嚴(yán)重性，如果試驗藥物不能在較短的時間起效，需及時退出臨床試驗，改用合理的救治措施。本類試驗一般應(yīng)以速效硝酸酯類藥物為對照。該類試驗應(yīng)特別注意觀察指標(biāo)、觀察時點(diǎn)

9、和療效評價指標(biāo)的合理設(shè)計，觀察指標(biāo)應(yīng)以心絞痛的緩解時間為主，觀察時點(diǎn)應(yīng)相對密集，但療程設(shè)計可相對縮短。2、對于將試驗?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候的試驗，應(yīng)根據(jù)處方藥物的特點(diǎn)及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發(fā)作頻率的不同，設(shè)計足以支持其療效評價的試驗療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，可考慮采用安慰劑對照。3、若針對減少心血管事件或血運(yùn)重建等終點(diǎn)指標(biāo)，需要有足夠多的病例數(shù)和較長的試驗療程。穩(wěn)定型心絞痛若進(jìn)行以降低病死率為主要終點(diǎn)的臨床研究，病例數(shù)應(yīng)更多，療程應(yīng)更長。4、對于某些需要合并用藥治療的重癥患者，可采用加載試驗設(shè)計的方

10、法。申報中藥制劑的有效部位或有效成分制劑，建議進(jìn)行證候探索性試驗；對于不符合中醫(yī)理論以及缺乏人用史，沒有臨床用藥量經(jīng)驗支持的藥物，建議進(jìn)行劑量、適應(yīng)癥、療程等探索性研究。三、臨床試驗設(shè)計要求（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)需要結(jié)合病史、典型的心絞痛癥狀、典型的心電圖ST-T缺血型改變者可確定冠心病診斷。若沒有典型的心電圖ST-T缺血型改變則需要進(jìn)行運(yùn)動試驗或冠脈造影。冠狀動脈造影確診為冠心病的患者，既往無心肌梗死史，亦可診斷為冠心病。需明確疾病分型、分級和分度。選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要權(quán)威、公正?？蓞⒖紘H心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)見附錄（一

11、）。分度分級診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病心絞痛、心律失常研究座談會標(biāo)準(zhǔn)（1979年9月，上海）見附錄（二）。2、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中藥新藥應(yīng)有明確的中醫(yī)證候觀察。中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證合一的基本原則。按照權(quán)威、公認(rèn)的原則選擇。亦可根據(jù)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥特點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)理論自行制定，但應(yīng)提供科學(xué)性、合理性依據(jù)，并具有臨床實際可操作性。一般情況下，目前中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)仍可參考2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)見附錄（三）。（二）受試者的選擇1、納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)試驗?zāi)康?，處方特點(diǎn)及臨床前試驗結(jié)果選擇合適的納入病例標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的分型、分級和分度、中醫(yī)證候。所有的病例選擇應(yīng)符合倫

12、理學(xué)要求。應(yīng)注意患者的年齡要求，冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學(xué)的情況下，期臨床試驗適當(dāng)向老年放寬年齡限制也是允許的。由于穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛的病理機(jī)制有很大區(qū)別，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預(yù)后也均有很大區(qū)別，故臨床試驗應(yīng)分別觀察。如臨床試驗?zāi)康氖茄芯糠€(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，出于對安全性的考慮，建議首先研究試驗藥物對穩(wěn)定型心絞痛的療效，可在期臨床試驗的初期進(jìn)行研究。穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛的嚴(yán)重程度與患者活動量有密切關(guān)系，若試驗前與試驗時患者活動量有較大的變化，則可影響對患者病情的客觀判斷。同時該類患者通常在試驗前服用其他治療冠心病心絞痛的藥物。故在符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，建議設(shè)計

13、導(dǎo)入期見名詞解釋2，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。2、排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素的合理制定。若以穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛作為研究對象，下列幾類病人應(yīng)排除于研究之外:在實驗前數(shù)月有過心肌梗塞(至少三個月);有梗塞前癥狀;靜息時有心絞痛發(fā)生;有冠狀動脈疾病以外的病變引起的胸痛;任何可能使研究結(jié)果無效的疾患存在；經(jīng)檢查證實為其他心臟疾病、神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、甲亢、頸椎病、膽心綜合癥、胃及食管反流、食道裂孔疝、主動脈夾層等所致胸痛者。不穩(wěn)定型心絞痛除排除以上人群外，尤其應(yīng)鑒別心肌梗死前期的癥狀。（三）中止/退出標(biāo)

14、準(zhǔn)由于冠心病心絞痛疾病特點(diǎn)，如果藥物療效過低也是造成臨床研究不安全的重要因素，應(yīng)制定嚴(yán)格的試驗中止標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施。急性心絞痛一般在應(yīng)用硝酸酯類制劑后35分鐘內(nèi)緩解。在緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究中，應(yīng)密切觀察患者服藥后的反應(yīng)，如不能及時緩解，應(yīng)考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀。必要時退出試驗，并進(jìn)行相應(yīng)的緊急處理，保證受試者安全。在這段時間是否可以重復(fù)給藥以及藥物的劑量是否恰當(dāng)，需要根據(jù)藥物的研究資料進(jìn)行判斷。如為穩(wěn)定型心絞痛藥物的研究，也應(yīng)設(shè)計無效退出或出現(xiàn)安全性退出的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)臨床試驗觀察病例的統(tǒng)計學(xué)處理原則。（四）對照藥的選擇根據(jù)臨床試驗?zāi)康慕Y(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，可選擇

15、安慰劑或陽性藥對照。使用安慰劑應(yīng)符合倫理學(xué)的要求。不同的試驗?zāi)康幕蚍制诳梢圆捎貌煌膶φ疹愋?。對于緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，需要以硝酸酯類制劑作為陽性對照藥。陽性對照藥應(yīng)為已知的有效藥物，可在國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用。建議選擇經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的藥物。（五）療程設(shè)計的考慮應(yīng)根據(jù)臨床試驗?zāi)康?，藥物處方特點(diǎn)和給藥途徑，設(shè)定合理的療程。對于試驗?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛緩解時間的試驗，可以考慮短期研究。對于將試驗?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候和/或改善生活質(zhì)量的試驗，應(yīng)根據(jù)心絞痛發(fā)作次數(shù)、頻率選擇合理的療程

16、，一般研究可持續(xù)數(shù)周。若針對減少心血管事件發(fā)生等終點(diǎn)指標(biāo)，應(yīng)有足夠長的療程。（六）觀察時點(diǎn)的設(shè)計冠心病心絞痛為發(fā)作性的疾病，故觀察時點(diǎn)的合理設(shè)計對于評價試驗藥品的有效性和安全性至關(guān)重要。如緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，一般應(yīng)用硝酸酯類制劑后應(yīng)在35分鐘內(nèi)緩解，評價時點(diǎn)應(yīng)在發(fā)作開始的5分鐘內(nèi)以分鐘為單位作為觀察時點(diǎn)。對于評價穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作頻率，一般以周為單位作為觀察時點(diǎn)。（七）有效性評價應(yīng)根據(jù)臨床試驗的目的確定臨床試驗的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。對于試驗?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛的持續(xù)時間的藥物，一般應(yīng)重點(diǎn)評價用藥后心絞痛緩解時間，并配合心絞痛發(fā)作持續(xù)時間、心絞痛疼痛程度、心電

17、圖改善情況等觀察。對于將試驗?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候的試驗，冠心病心絞痛發(fā)作頻率和誘發(fā)心絞痛的強(qiáng)度可以作為有效性的主要指標(biāo)。具體可包括心絞痛發(fā)作的頻率，疼痛的次數(shù)、程度、持續(xù)時間。其余為心電圖的改善，誘發(fā)因素，體力活動的大小、程度，速效硝酸酯類制劑的用量等相關(guān)癥狀或指標(biāo)。疾病分度分級的變化亦可作為療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)文獻(xiàn)報道，通過運(yùn)動負(fù)荷試驗的多項評價指標(biāo)，如運(yùn)動時間、最大代謝當(dāng)量（METs）、ST段壓低持續(xù)時間等結(jié)果可以初步推測冠心病病變程度。以穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛為適應(yīng)癥的臨床試驗應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷試驗的運(yùn)動耐受量及抗心肌缺血效果的評價。運(yùn)動平板試驗陽性或假陽性

18、判斷標(biāo)準(zhǔn)可參考附錄（四）。病例數(shù)應(yīng)達(dá)到符合統(tǒng)計學(xué)的要求。運(yùn)動平板試驗可能出現(xiàn)一定的假陽性或假陰性，在分析結(jié)果時應(yīng)注意除外可能的影響因素。申報中藥制劑的復(fù)方、有效部位或有效成分的臨床研究，應(yīng)對中醫(yī)證候療效進(jìn)行評價。基于中醫(yī)理論，通常可選擇能用證候代表的一系列癥狀、體征進(jìn)行評價，這類癥狀和體征通常包括了冠心病心絞痛疾病概念下的一組具有關(guān)聯(lián)性的亞組。這種對納入人群的選擇體現(xiàn)了合理用藥的理念。因此，應(yīng)進(jìn)行中醫(yī)證候的療效評價，這也是中醫(yī)特色的體現(xiàn)。提倡根據(jù)不同的試驗?zāi)康?，進(jìn)行中醫(yī)證候療效評價方法學(xué)的研究。目前中醫(yī)證候的研究多采用量表的方式進(jìn)行。這種研究方法在中醫(yī)證候療效評價方面具有積極的作用。但是由于中

19、醫(yī)證候研究的復(fù)雜性以及量表學(xué)的基本要求，建議盡量選擇經(jīng)過信度、效度驗證的中醫(yī)證候評價量表。癥狀、體征的療效可采用積分或程度等級的組間或組內(nèi)前后比較來評價。中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)仍可采用2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則的療效評價標(biāo)準(zhǔn)見附錄（五）。速效藥物的療效評價可采用2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則的療效評價標(biāo)準(zhǔn)見附錄（六）。速效硝酸酯類制劑停減率的評價可根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的方法進(jìn)行比較。生活質(zhì)量是一個全面反映藥物作用的綜合指標(biāo)?？筛鶕?jù)研究目的的不同，采取不同的量表。但是目前冠心病心絞痛治療領(lǐng)域尚缺乏適合中國國情的生活質(zhì)量評定量表。根據(jù)文獻(xiàn)資料，西雅圖心絞痛調(diào)查量表（Seattle Angina Q

20、uestionnaire ,SAQ）是冠心病心絞痛特異性功能狀態(tài)及生活質(zhì)量自測量表，此量表已進(jìn)行了信度、效度、反映度的評價，目前已廣泛應(yīng)用于冠心病心絞痛生活質(zhì)量的評價研究。其內(nèi)容主要包括軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面。此量表在中國也曾進(jìn)行過信度、效度和反映度的研究，初步表明在中國也具有一定的適用性，因此可根據(jù)試驗?zāi)康倪x用。提倡可根據(jù)不同的試驗?zāi)康?，進(jìn)行中醫(yī)生活質(zhì)量量表的研制、驗證和應(yīng)用。（八）安全性評價除血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床前毒理試驗結(jié)果、適應(yīng)癥特點(diǎn)等選擇具有針對性的安全性評價指標(biāo)。如處方

21、中含有活血化瘀的藥物，應(yīng)設(shè)計有對凝血機(jī)制影響的指標(biāo)；如臨床前研究提示對某個臟器有損害，則應(yīng)注意設(shè)計具有針對性的安全性指標(biāo)；同時，考慮到心血管藥物的特點(diǎn)，也應(yīng)設(shè)計針對性強(qiáng)的安全性檢測指標(biāo)。特殊劑型應(yīng)設(shè)計相應(yīng)的安全性評價項目，如中藥注射劑尤其應(yīng)注意觀察過敏反應(yīng)和局部刺激性等。建議運(yùn)用中醫(yī)理論指導(dǎo)中藥的安全性評價研究，著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)。由于冠心病心絞痛有發(fā)生急性心肌梗死和猝死等嚴(yán)重不良事件的可能，故需密切觀察病情，及時妥善處理并上報有關(guān)部門。雖然運(yùn)動負(fù)荷試驗作為一項可靠、易行的輔助檢查手段對評價冠狀動脈病變程度具有重要的指導(dǎo)意義。但是，運(yùn)動負(fù)荷試驗也具有較高的風(fēng)險性，可能誘發(fā)急性心肌梗死，甚

22、至發(fā)生心臟性猝死。因此，必須認(rèn)真評價運(yùn)動負(fù)荷試驗的適應(yīng)證，特別要注意運(yùn)動平板試驗的禁忌癥，以免發(fā)生意外。試驗過程中應(yīng)加強(qiáng)對受試者的保護(hù)。試驗過程中出現(xiàn)不良事件和實驗室指標(biāo)的異常后，應(yīng)及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復(fù)查、跟蹤，分析原因。注重合理地報告不良反應(yīng)。報告的方式可參考臨床試驗總結(jié)報告指導(dǎo)原則。應(yīng)根據(jù)不同分期的試驗結(jié)果，不斷的增加和完善安全性評價指標(biāo)。關(guān)注臨床試驗結(jié)束后，患者治療方案的合理設(shè)計，如應(yīng)關(guān)注后續(xù)的治療藥物和應(yīng)用劑量，了解試驗藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。（九）合并用藥冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)注意評價合并用藥對試驗藥物療效和安全性的影響。明確規(guī)定對有效

23、性和安全性評價有影響的不能應(yīng)用的藥物。若應(yīng)用受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等，則應(yīng)有相應(yīng)依據(jù)（如應(yīng)用于加載試驗），并分析合并藥物對試驗藥物有效性和安全性的影響。通常試驗過程中應(yīng)用短效硝酸酯類制劑，應(yīng)注意如實詳細(xì)進(jìn)行記錄，并考慮短效硝酸酯類制劑對于療效評價的影響。試驗中也可考慮服用統(tǒng)一來源的短效硝酸酯類制劑。（十）試驗的質(zhì)量控制如果適應(yīng)癥為穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛，其發(fā)作頻率和發(fā)作程度通常與患者活動量有密切關(guān)系。因此，在臨床試驗過程中，應(yīng)嚴(yán)格運(yùn)動量的控制，保證組間可比性，以避免活動量的不同而影響療效評價。對于需要主觀評價的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗前對評價

24、者進(jìn)行一致性的培訓(xùn)。若在試驗的某個階段（如探索性試驗階段）未采取盲法設(shè)計，應(yīng)著重注意保證評價者與數(shù)據(jù)分析者均處于盲態(tài)，降低偏倚性。（十一）統(tǒng)計方法 應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的一般要求。病例數(shù)的設(shè)計應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)和法規(guī)的要求推算。（十二）隨訪 根據(jù)試驗?zāi)康牡牟煌?，決定是否進(jìn)行隨訪以及隨訪的方式。若以心血管事件為主要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長期隨訪。四、名詞解釋（一）加載試驗：在使用安慰劑的對照試驗中，設(shè)計方案為所有受試者在接受標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上，試驗組加用試驗藥物，對照組加用模擬試驗藥的安慰劑。這種試驗稱為加載試驗（add-on）。（二）導(dǎo)入期：有些藥物研究，受試者在進(jìn)入臨床試驗前需有一個導(dǎo)入期。其目的在于消除已經(jīng)

25、服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。導(dǎo)入期的長短應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康?、試驗藥物、適應(yīng)病癥或已進(jìn)行藥代動力學(xué)研究藥物的半衰期來確定。導(dǎo)入期可使用安慰劑。五、參考文獻(xiàn)1.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則衛(wèi)生部 1993年2中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）中國醫(yī)藥科技出版社 2002年3不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中華心血管病雜志2000;28(6)409412.4陳可冀,雷燕.加強(qiáng)不穩(wěn)定型心絞痛的防治研究.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1996;16(10)579.5歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗指導(dǎo)原則6日本治療心絞痛藥品臨床試驗指導(dǎo)原則72002AHA慢性穩(wěn)定型心

26、絞痛治療指南8Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25(2): 333341 9劉同想，孔素平，廖忠友，等。西雅圖心絞痛調(diào)查量表對冠心病患者機(jī)體功能及生活質(zhì)量的評估研究【J】。中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，1997，6（2）：12712910劉靜，常改.西雅圖量

27、表測量冠心病患者生活質(zhì)量的評價。中國公共衛(wèi)生，2004，20（5）：59411劉淑紅.西雅圖心絞痛量表（SAQ）中文譯本的信度、效度、反映度。天津醫(yī)科大學(xué)碩士研究生2003年學(xué)位論文12李郁金.冠心病運(yùn)動平板試驗與冠狀動脈造影的對比研究。青島大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文13. 王永炎.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)【M】，上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1997：108117六、附錄（一）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn))1、勞累性心絞痛 勞累性心絞痛的特征是由于運(yùn)動或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛?？裳?/p>

28、速消失。勞累性心絞痛可分為3類： 初發(fā)型勞累性心絞痛：勞累性心絞痛病程在1個月以內(nèi)。 穩(wěn)定型勞累性心絞痛：勞累性心絞痛病程穩(wěn)定1個月以上。 惡化型勞累性心絞痛：同等程度勞累所誘發(fā)的胸痛發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度及持續(xù)時間突然加重。 2、自發(fā)性心絞痛 自發(fā)性心絞痛的特征是胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系。 與勞累性心絞痛相比，這種疼痛一般持續(xù)時間較長，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。 末見酶變化，心電圖常出現(xiàn)某些暫時性的ST段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨(dú)發(fā)生或與勞累性心絞痛合并存在。 自發(fā)性心絞痛患者的疼痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及疼痛程度可有不同的臨床表現(xiàn)，有時患者可有持續(xù)較長的胸痛發(fā)作，類似心肌

29、梗死，但沒有心電圖及酶的特征性變化。 某些自發(fā)性心絞痛患者在發(fā)作時出現(xiàn)暫時性的ST段抬高，常稱為變異型心絞痛。 但在心肌梗死早期記錄到這一心電圖圖型時，不能應(yīng)用這一名稱。 初發(fā)型勞累性心絞痛、惡化型勞累性心絞痛及自發(fā)性心絞痛常統(tǒng)稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。（二）分度、分級診斷標(biāo)準(zhǔn)(全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病、心絞痛、心律失常研究座談會修訂，1979年9月，上海)1、勞力型心絞痛 I級：較日?；顒又氐捏w力活動引起心絞痛，日?；顒訜o癥狀，如平地小跑，快速或的持重物上三樓、上陡坡等引起心絞痛。 級：日常體力活動引起心絞痛，日?；顒由允芟拗?。如在正常條件下常速步行34站(34華里)，上三樓、上坡等引起心絞痛

30、。 級：較日?；顒虞p的體力活動引起心絞痛，日?；顒用黠@受限。如在正常條件下常速步行12站(12華里)上二樓、小坡引起心絞痛。 級：輕微體力活動(如在室內(nèi)緩行)引起心絞痛，嚴(yán)重者休息時亦發(fā)生心絞痛。2、非勞力型心絞痛 輕度：有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作23次，或每日發(fā)作13次，但疼痛不重，有時需口含硝酸甘油。 中度：每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10分鐘左右，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油。 重度：每天有多次典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(例如大便、穿衣等)，每次發(fā)作持續(xù)時間較長，需多次口含硝酸甘油。（三）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照GB中醫(yī)臨床診

31、療術(shù)語證候部分1997年3月4日發(fā)布及高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)上?？萍汲霭嫔?，1985年10 月，第一版）1、心血瘀阻證胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧。唇舌紫暗，脈細(xì)澀。2、氣虛血瘀證胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脈弱而澀。3、氣滯血瘀證胸痛胸悶，胸脅脹滿，心悸，唇舌紫暗，脈澀。4、痰阻心脈證胸悶如窒而痛，或痛引肩背，氣短喘促，體胖多痰，身體困重。舌苔濁膩或滑，脈滑。5、陰寒凝滯證胸痛徹背，感寒痛甚，胸悶氣短，心悸，畏寒，四肢欠溫，面白。舌苔白，脈沉遲或沉緊。6、氣陰兩虛證胸悶隱痛，時作時止，心悸氣短，倦怠懶言，頭暈，失眠多夢。舌紅少苔，脈弱而細(xì)數(shù)。7、心腎陰虛證胸痛胸悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴。舌紅少津，脈沉細(xì)