糖尿病(李光偉)課件

1、糖尿病(李光偉)中日友好醫(yī)院 李光偉第一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病主要表現(xiàn)為高血糖主要表現(xiàn)為高血糖高血糖引起了大小高血糖引起了大小(dxio)血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥第二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l糖尿病患者中心血管疾病發(fā)生增加24倍l75的2型糖尿病患者死于心血管疾病l治療(zhlio)糖尿病的四塊錢中有三塊錢是用來治療(zhlio)糖尿病相關的心血管疾病的Kannel.AHJ.1990 Zegler.Dab Metab Rev 1994 NDDG. Diatestes im Amenca2nd ed NH.1995.H

2、ams.D Care 1998,Lowell.Dabetologa.2000第三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l糖尿病的診斷較晚：新診斷的糖尿病患者50己經(jīng)患有心血管疾病l在靜息性的心肌缺血和沒有診斷的心肌梗塞中，2型糖尿病的發(fā)生增加2倍l無癥狀的2型糖尿病患者經(jīng)頸動脈超聲和電子束CT檢查發(fā)現(xiàn)己經(jīng)有明顯的血管粥樣硬化(ynghu)l糖尿病患者的死亡率與非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近Kannel.AHJ.1990.NDDG.Diatestes in Amenca.2nd ed NH.1995.Hams.D care 1998 haFiner NE IM 1998 Bonore.Debet

3、ologa 2000 schugnn D Care 2001第四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l四個住院(zh yun)人中患心血管疾病的要占3個l住院以前的死亡率增加了兩倍以上l發(fā)生心梗以后五年以后的生存率是沒有糖尿病的心梗病人的50l發(fā)生心梗后，糖尿病患者的住院時間比沒有糖尿病的要長，并且再次入院機會更多NDDG. Diatestes im Amenca.2NDDG. Diatestes im Amenca.2ndnd ed NH. MH 1995. Mietnen. D Care 1998 Elezi JACC 1998 ed NH. MH 1995. Mietnen. D Care

4、1998 Elezi JACC 1998 Standell.Diabetologia 2000.Yu.Am J Car diol.2000 Lowel Diabetologia 2000 .Schofer Standell.Diabetologia 2000.Yu.Am J Car diol.2000 Lowel Diabetologia 2000 .Schofer JACC 2000JACC 2000第五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l多支病變(bngbin)多，血管彌漫性病變(bngbin)0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%多支病變多支病變彌漫病變彌漫病變糖尿病糖尿

5、病非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病第六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)why第十頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)2型糖尿?。罕叫吞悄虿。罕?bngshn)(bngshn)的頂峰的頂峰階段階段(jidun)III階段階段(jidun)II糖耐量異常糖耐量異常階段階段 I糖耐量正常糖耐量正常血糖血糖糖生成糖生成糖利用糖利用胰島素分泌缺乏胰島素分泌缺乏TGHDL高血壓高血壓胰島素抵抗胰島素抵抗高胰島素血癥高胰島素血癥糖尿病基因糖尿病基因腰臀比率腰臀比率脂肪生成脂肪生成肥胖肥胖2

6、型糖尿病型糖尿病微血管病微血管病大血管病大血管病第十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)NGT IGT DM 細胞功能細胞功能(gngnng)衰竭衰竭胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)胰島素抵抗胰島素抵抗第十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Insulin resistant 75% Insulin sensitive 25% Insulin resistant 64% Insulin sensitive 36% 第十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42)初訪初訪at basel

7、ineIAI-4.8549 0.5151-4.1677 0.0958-3.6653 0.2819年齡年齡(ninlng)（歲）（歲）43.34 8.1642.64 8.3340.95 9.30BMI（Kg/m2）25.29 3.1222.79 3.4423.15 2.56FPG(mmol/L)4.79 0.464.59 0.604.56 0.45PG1h(mmol/L)7.19 1.096.51 1.806.60 0.18PG2h(mmol/L)5.05 0.884.86 0.805.09 0.84FINS( IU/L)26.9 1.614.2 1.28.6 1.3INS1h( IU/L)11

8、1.2 1.575.6 1.777.8 1.8INS2h( IU/L)68.15 2.053.2 2.2 42.3 1.76年后年后after 6-yearPG2h(mmol/L) 7.56 2.666.11 1.206.34 1.62IGT14/41(34.15%) 5/42(11.9%)4/42(9.52%)第十六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 糖尿病高血糖治療的途徑糖尿病高血糖治療的途徑改善機體的胰島素敏感性改善機體的胰島素敏感性 MF,羅格列酮羅格列酮,吡格列酮吡格列酮提高體內胰島素濃度提高體內胰島素濃度(nngd) SU,格列奈格列奈,胰島素胰島素,胰島移植胰島移植減輕胰島減輕胰島

9、細胞的負荷細胞的負荷 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 第十七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)高血糖高血糖高血壓高血壓血脂代謝紊亂血脂代謝紊亂血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài)過度氧化過度氧化 經(jīng)降糖、調脂和降壓經(jīng)降糖、調脂和降壓(jin y)綜合治療，使胰島素綜合治療，使胰島素抵抗綜合征這座抵抗綜合征這座冰山冰山全面融化，才能真正達到阻全面融化，才能真正達到阻止或延緩并發(fā)癥的目的。止或延緩并發(fā)癥的目的。第十八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第十九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)HbA1c6.07.08.09.0Mean glucose137172208244AM-pre139166193220AM-

10、post189222255287Lunch-pre112144176208Lunch-post145181217253Dinner-pre124160197234Dinner-post143182221260Bedtime127164201238第二十頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)0 01 12 23 34 45 5RelativeRelativeRiskRisk577Total MortalityTotal MortalityCVD MortalityCVD Mortality第二十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)動物動物(dngw)胰島素胰島素雙胍類雙胍類純化純化(chn hu)胰島素

11、胰島素人胰島素和半合人胰島素和半合成胰島素成胰島素磺脲類磺脲類甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproGlargineAspart-糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑劑阿卡波唐阿卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲雙胍二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s第二十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l降血糖藥降血糖藥 胰島素 胰

12、島素促泌劑（胰島素促泌劑（SU ,格列奈）格列奈）l抗高血糖藥抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物改善胰島素敏感性藥物 格列酮，二甲格列酮，二甲(r ji)雙呱雙呱 ？，減肥藥（賽尼可）？，減肥藥（賽尼可）？ 減輕減輕細胞負荷藥物 -葡萄糖酶抑制劑葡萄糖酶抑制劑第二十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l空腹血糖(xutng)下降50-70mg/dllHbA1C下降1.0-1.5%第二十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 非肥胖非肥胖(fipng)(fipng)大有文章大有文章BMI21 BMI23BMI21 BMI23BMI25 BMI25 BMI28BMI28BMI30?BMI30?第二十五頁，

13、共八十二頁。糖尿病(李光偉)促胰島素分泌劑應用促胰島素分泌劑應用(yngyng)(yngyng) 降糖作用強是優(yōu)點降糖作用強是優(yōu)點 也是缺點也是缺點 特別要警惕低血糖特別要警惕低血糖 第二十六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 只要診斷糖尿病，就用降糖作用很強的只要診斷糖尿病，就用降糖作用很強的磺脲類藥物，這種磺脲類藥物，這種治療有時比不治療更糟糕。治療有時比不治療更糟糕。 在僅輕度高血糖的初診在僅輕度高血糖的初診2型糖尿病人（如型糖尿病人（如餐后餐后2小時血糖剛超過小時血糖剛超過11.1mmol/l), 服用強的服用強的降糖藥會發(fā)生低血糖降糖藥會發(fā)生低血糖, 病人病人(bngrn)頭暈頭暈 、

14、心慌、心慌、煩躁不安，度日如年煩躁不安，度日如年. 第二十七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 低血糖誘發(fā)的高血糖又常掩蓋用藥過量的事實低血糖誘發(fā)的高血糖又常掩蓋用藥過量的事實 醫(yī)生或病人又會增加另外的降糖藥醫(yī)生或病人又會增加另外的降糖藥使使這種錯誤長期得不到糾正這種錯誤長期得不到糾正(jizhng)。 更危險的是在有心腦血管病的老年型糖尿病人更危險的是在有心腦血管病的老年型糖尿病人低血糖低血糖還可能誘發(fā)腦梗塞還可能誘發(fā)腦梗塞,心肌梗塞心肌梗塞 第二十八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 絕大多數(shù)絕大多數(shù)T2DM都有胰島素抵抗的背景和胰島素缺乏都有胰島素抵抗的背景和胰島素缺乏 在在輕型輕型2型糖尿

15、病型糖尿病者者(如如 FPG8.9mmol/l 胰島素抵抗在高血糖形成中起極為重要的作用胰島素抵抗在高血糖形成中起極為重要的作用 僅用改善胰島素敏感性的藥物僅用改善胰島素敏感性的藥物, 就可能使血糖就可能使血糖 恢復正常恢復正常, 從而避免應用從而避免應用(yngyng)刺激胰島素分泌的藥物刺激胰島素分泌的藥物 誘發(fā)低血糖的危險。誘發(fā)低血糖的危險。 第二十九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 中重度中重度2型糖尿病型糖尿病, 胰島素抵抗在高血糖胰島素抵抗在高血糖形成中起重要作用形成中起重要作用,但但胰島素缺乏對血糖升高胰島素缺乏對血糖升高(shn o)的貢獻更大的貢獻更大 這類病例如果這類病例如

16、果不應用胰島素刺激劑不應用胰島素刺激劑(或補或補充外源胰島素充外源胰島素)難以糾正難以糾正胰島素的絕對不足胰島素的絕對不足 在不用胰島素增敏劑治療的情況下在不用胰島素增敏劑治療的情況下, 所需胰島素刺激劑所需胰島素刺激劑(或補充外源胰島素或補充外源胰島素)的劑量必然較大的劑量必然較大 同時同時聯(lián)合應用胰島素增敏劑和胰島素刺激劑聯(lián)合應用胰島素增敏劑和胰島素刺激劑才能取得才能取得理想療效。理想療效。 第三十頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第三十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第三十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 長效制劑(zhj)：格列美脲緩釋劑型：達美康 瑞易寧第三十三頁，共八十二頁。糖尿

17、病(李光偉)l療效 空腹血糖(xutng)下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%第三十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)基線基線(jxin) = 1 周周胰島素胰島素 AUC從基線的變化從基線的變化(binhu) (012 小時小時)p0.05 格列本脲及那格列奈與安慰劑比較格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p0.05 格列本脲和那格列奈比較格列本脲和那格列奈比較30025020015010050050胰島素胰島素 (pmol/L)時間時間(shjin) (小時小時)0123456789101112那格列奈那格列奈 120 mg (n=51)格列本脲格列本脲10 mg (n=50

18、)Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355)雙盲，安慰劑對照，平行分組，雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名名2型糖尿病型糖尿病患者，共治療患者，共治療8周周安慰劑安慰劑 (n=51)第三十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)平均(pngjn)BMI:27.BMI:27.8 8Uchino H, et al； ；Endocr J： ：47:639-41, 2000血糖血糖(xutng)水平水平胰島素水平胰島素水平(shupng)那格列奈那格列奈組組安慰劑組安慰劑組0 01515 3030606090901201

19、20150150180 (min)180 (min)0 0100100200200300300(mg/dL)(mg/dL)BSBS*(n=10)(n=10)( (U/mL)U/mL)0 0303060609090120120150150180 (min)180 (min)0 0404060608080IRIIRI20201515*(n=10)(n=10)第三十六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l可用于有腎損害的病人可用于有腎損害的病人(bngrn)Ccr80ml/分分 40ml/分分 Ccr 80ml/分分連續(xù)連續(xù)5天治療藥物動力學不變。天治療藥物動力學不變。Ccr 40ml/分分 適當調整劑

20、量適當調整劑量第三十七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第三十八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l空腹(kngf)血糖下降 59-78mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo第三十九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) l增加機體胰島素敏感性，減少肝糖輸出增加機體胰島素敏感性，減少肝糖輸出l減少腸道糖吸收減少腸道糖吸收l輕度輕度(qn d)抑制食欲抑制食欲* 每日每日1.5g提高胰島素介導的葡萄糖代謝率提高胰島素介導的葡萄糖代謝率18%。* 空腹血糖空腹血糖250mg%也可單用此藥，使血糖正常。也可單用此藥，使血糖正常。第四十頁

21、，共八十二頁。糖尿病(李光偉)0-20-40-60-80-1005001,0001,5002,0002,500Dosage (mg)*Adjustedmeandifference from placebo (mg/dL)*P=0.054P0.01P0.001C第四十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)雙呱類降糖藥劑應用雙呱類降糖藥劑應用 預先告知預先告知 諸多諸多(zhdu)(zhdu)優(yōu)點優(yōu)點 如減肥如減肥 可能的副作用可能的副作用 腹瀉腹瀉 胃不適胃不適 惡心惡心 以利合作以利合作第四十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第四十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) l空腹血糖(xutng)下降2

22、0-35mg/dllHbA1C下降0.6-1.0%第四十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 提高體內胰島素濃度 No! 改善機體(jt)的胰島素敏感性? Yes or No 減輕葡萄糖毒性? GLP-1? 減輕胰島細胞的負荷 Yes! 葡萄糖吸收減慢第四十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)*P0.01; P0.019; P150 mg/天）天）,但膽紅但膽紅質不升高質不升高(第一年每三個月查一次)第五十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) -葡萄糖苷酶抑制劑降血糖作用不強于其他(qt)口服抗糖尿病藥物作用方式有其特色它在糖尿病治療中的獨特的位置,為其他糖藥物不能代替 第五十二頁，共八十二頁。糖尿

23、病(李光偉) -葡萄(p to)糖苷酶抑制劑 作用獨特 老少胖瘦兩型咸宜 豁達大度 最佳搭檔非它莫屬 第五十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l空腹血糖下降40-50mg/dllHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能(cinng)達到最大療效）l抗高血糖藥，不誘發(fā)低血糖第五十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Pioglitazone monotherapy (45 mg/d) 1.665Previously treated1.459Previously untreated2.680Combination therapySulfonylurea + pioglitazone (30

24、mg/d) 1.358Insulin + pioglitazone (30 mg/d) 1.049Metformin + pioglitazone (30 mg/d) 0.838HbA1c (%)FBG (mg/dL)Mean Change From PlaceboC第五十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)8 mg/d (N=175)病人用羅格列酮病人用羅格列酮 8 mg QD或或 4 mg BID治療治療(zhlio)至少至少36個月。個月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline

25、.HbA1c (%)第五十六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)(ITT, LOCF, Error Bars = SE)治療治療(zhlio)周數(shù)周數(shù)024681216263852平均游離脂肪酸平均游離脂肪酸 (mmol L-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅文迪雅 4 mg 文迪雅文迪雅 8 mg 格列本脲格列本脲Data on file. SmithKline Beecham第五十七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)-12-10-8-6-4-20246Mean Change from Baseline(% conc. relative to water)PlaceboN = 16 1

26、2Baseline 28 22RSGp=0.692p=0.036-45%Carey et al. EASD, 2000 RSG 4 mg bd第五十八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Diabetes Care 26:3194 2003第五十九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)n = 45HDL基線(jxin) = 46.6 mg/dl文迪雅治療后的患者 8 mg/天治療治療(zhlio)時間時間(周周)平均平均(pngjn) HDL (mg/dl)0122840526476 88100042444648505254565860誤差線 = SE20 %GlaxoSmithKline. Data o

27、n file.第六十頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)，p0.001羅格列酮可預防2型糖尿病患者(hunzh)發(fā)生冠脈再狹窄第六十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)100806040200% of in-stent restenosis after 6 months % of stents with lesions after 6 monthsCONCONN = 45stents = 56stents = 60N = 48RSG*RSG*Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82 - oralDouble-blind placebo-controlled stud

28、yCRP60% CRP60% % of patients第六十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第六十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)OAD + basal insulinOAD + multiple daily insulin injectionsDietOAD monotherapyOAD combinationsOADs uptitrationDuration of diabetes 7698HbA1c (%)10第六十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)*P0.001 P0.001 glyburide-metformin vs glyburideP0.001 metformin vs

29、glyburideP0.01 metformin vs glyburide40Change infasting plasmaglucose (mg/dL)Diet + placeboDiet + metforminMetforminMetformin + glyburideGlyburideWeek200-20-40-800591317212529Week0591317212529200-20-40-60*-60C第六十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l某女 64歲 糖尿病10年 INS 6.7 9.2 29.5 26.2 uu/ml 迪沙片2.5mg Tid + MF 0.25 Tid20

30、04-9-14 FPG 9.5mM PG2H 10.3mM 迪沙片 2.5mg Tid + MF 0.5 Tid2004-10-19 FPG 8.5mM PG2H 11mM 出汗(ch hn) 餐前哆嗦2004-11-16 文迪亞 4mg + MF 0.5 PG2H 4.3mM 出汗 餐前哆嗦 一一個個月月第六十六頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)l某女 43歲 1.75M 80kgl 新診糖尿病 饅頭餐：空腹血糖饅頭餐：空腹血糖290mg 餐后餐后2小時小時427mg 亞莫利 2mg QD + MF 0.5 Tid 五天來診訴： 饑餓，頭暈饑餓，頭暈(tu yn)大汗淋漓，衣服濕透，加餐緩解大

31、汗淋漓，衣服濕透，加餐緩解 自行自行停藥一日后自改停藥一日后自改 亞莫利亞莫利 1mg QD + MF 0.5 Tid FPG 6.3mM 改為 MF 0.5 Tid2004-10-19 FPG 8.5mM PG2H 11mM 出汗 餐前哆嗦2004-11-16 文迪亞 4mg + MF 0.5 PG2H 4.3mM 出汗 餐前哆嗦 第六十七頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善改善血糖血糖(xutng)控制控制 一定的胰島素增敏作用 主要(zhyo)降低肝糖原輸出進入血液 直接針對胰島素抵抗 增加葡萄糖攝?。ㄖ饕课唬杭∪猓?/p>

32、第六十八頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)Time (months)06121824Mean insulin resistance (HOMA analysis)0123456789101112RSG (8 mg/day) plus metformin (2.5 g/day)Patients completing 24 months, n = 77*Error bars = SE*Data on .第六十九頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第七十頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)關于關于(guny)難治性糖尿病的處理難治性糖尿病的處理 第七十一頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 臨床實踐中我們會遇到許

33、多臨床實踐中我們會遇到許多難治性難治性糖尿病，經(jīng)多種抗糖尿病藥物大劑量聯(lián)合治糖尿病，經(jīng)多種抗糖尿病藥物大劑量聯(lián)合治療，餐后血糖療，餐后血糖(xutng)仍在仍在16.6mmol/l以上（高以上（高血壓也很難控制）血壓也很難控制）,原因各有不同。原因各有不同。第七十二頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)第七十三頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉) 肥胖肥胖 有些有些(yuxi)病人糖尿病治療前很肥胖病人糖尿病治療前很肥胖 有些病人糖尿病治療過程中有些病人糖尿病治療過程中越來越胖越來越胖 減肥減肥治療常有治療常有釜底抽薪釜底抽薪之效。之效。 國際上有人提出將減肥藥物納入抗糖尿病國際上有人提出將減肥藥物納入抗糖尿病 藥物之列是藥物之列是不無道理的不無道理的; 第七十四頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)適 應 證禁忌(jnj)和慎用經(jīng) 濟 負 擔第七十五頁，共八十二頁。糖尿病(李光偉)1型糖尿病+肥胖 首選聯(lián)合應用胰島素+雙呱雙呱類類(有條件者可用格列酮類)1型糖尿病+非肥胖 首選聯(lián)合應用胰島素+ -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 (或或雙呱雙呱類類?!)1型或2型糖尿病 因因各種各種( zhn)原因原因不能應用口服抗糖尿病藥