-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用課件

1、-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第六章電離輻射對造血(zo xu)系統(tǒng)的作用第一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第一節(jié)造 血 系 統(tǒng) 正常(zhngchng)結(jié)構(gòu)與功能第二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、造血(zo xu)的發(fā)育 來源(liyun)：胚外中胚層的間充質(zhì)細(xì)胞1、卵黃(lunhung)囊造血 遷徙：卵黃囊2W肝臟6W，脾12W骨4月后定居 卵黃囊造血時期主要是紅系造血；粒系和巨核系細(xì)胞很少。第三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、肝臟(gnzng)造血 妊娠40天以后，卵黃囊造血趨向衰竭(shuiji)，肝臟開始造血(zo xu)，稱第二代造血(zo x

2、u)。 肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之： 原因：胚胎需要紅細(xì)胞運(yùn)送氧以滿足迅速發(fā)育的需要母體可以代為執(zhí)行免疫功能，胎兒并不亟需粒系細(xì)胞。第四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、脾臟(pzng)造血 在肝臟(gnzng)造血時期，人胚胎約12周開始，脾也開始造血，生成紅系細(xì)胞、粒系細(xì)胞和淋巴系細(xì)胞等。 生成粒系細(xì)胞的功能(gngnng)持續(xù)時間短，紅系保持到出生前，淋巴系造血維持終生。4、骨髓造血、骨髓造血 妊娠5周開始，胚胎4個月后，肝脾造血功能明顯減弱，骨髓成為體內(nèi)最主要的造血器官。第五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血(zo xu)器官與實(shí)質(zhì)細(xì)胞造血器官 骨髓(

3、 su)：紅黃造血索，內(nèi)分各細(xì)胞系造血區(qū) 胸腺：1315歲，最重；30歲后萎縮 脾：胚胎5月，造血；以后免疫(miny)為主 淋巴結(jié)：散在分布第六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)實(shí)質(zhì)細(xì)胞1.造血(zo xu)干細(xì)胞 具有高度自我(zw)維持或自我(zw)更新能力，進(jìn)一步分化為各系祖細(xì)胞潛能的低分化細(xì)胞。 分為：全能、多潛能、多能干細(xì)胞等。特點(diǎn)1)低分化細(xì)胞；主要存在于造血組織，少數(shù)在外周血(1%)；2具有多向分化潛能，在適宜環(huán)境下，可向各類成熟血細(xì)胞分化，產(chǎn)生和分化為各種血細(xì)胞；3具有自我更新能力，產(chǎn)生與親代相同的子代造血干細(xì)胞；490以上處于G0期，強(qiáng)勁的增殖潛能

4、。第七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)器官中干細(xì)胞數(shù)量比較造血(zo xu)組織紅骨髓肝 臟脾 臟胚胎(piti)4-5個月7.8 1056.0 1066.0 105成體4.4 107251.0 106第八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.造血(zo xu)祖細(xì)胞(hemopoieticprogenitor cell) 造血(zo xu)干細(xì)胞造血(zo xu)祖細(xì)胞各系幼稚血細(xì)胞 分為：紅系、粒系、巨核和淋巴系造血祖細(xì)胞等。 分化途徑及條件見以下圖：第九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三、造血(zo xu)微環(huán)境(hemopoietic in

5、ductive microenviroment, HIM) 造血(zo xu)組織和器官內(nèi)：支持造血(zo xu)干細(xì)胞定居、增殖和分化的微小(wixio)區(qū)域； 分細(xì)胞性、細(xì)胞外以及細(xì)胞因子； 不同組織、不同性質(zhì)者支持不同種類的造血。第十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細(xì)胞(xbo)性基質(zhì)：是造血(zo xu)組織中非造血(zo xu)實(shí)質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞成份。是在細(xì)胞水平調(diào)控造血的根底。包括：網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血竇內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等?；|(zhì)(j zh)干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。不僅參與構(gòu)成造血細(xì)胞生存、生長的微環(huán)境，且其干細(xì)胞在特定條件下和特異因子的誘導(dǎo)下，可向各類基質(zhì)細(xì)胞

6、、內(nèi)外中胚層由來組織轉(zhuǎn)化。意義重大。造血基質(zhì)細(xì)胞種類繁多、功能復(fù)雜。它們既可通過細(xì)胞與細(xì)胞間近距離進(jìn)行誘導(dǎo)影響；又能通過分泌釋放體液因子作用于造血干祖細(xì)胞的增殖及分化。第十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM) ：構(gòu)成：糖蛋白(dnbi)、蛋白(dnbi)多糖和膠原等；膠原：HIM主要(zhyo)大分子，供造血細(xì)胞黏附；蛋白多糖：供造血因子黏附等。功能：細(xì)胞外基質(zhì)主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠原組成。它們積極參與造血細(xì)胞生長、分化、粘附、移動以及增殖的調(diào)控過程。甚至有人提出(t ch)細(xì)胞外基質(zhì)是造血微環(huán)境的核心。第十二頁，共八十

7、七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血微環(huán)境(hunjng)的功能與特點(diǎn) 1、HIM的發(fā)育(fy)是個體發(fā)育(fy)和種屬進(jìn)化中或造血組織(zzh)損傷后重建時造血干細(xì)胞種植的前提； 2、HIM的誘導(dǎo)是影響造血干細(xì)胞向不同方向分化的條件； 3、體外復(fù)制不同的HIM條件，可獲得不同系列的造血祖細(xì)胞集落； 4、造血系統(tǒng)損傷和恢復(fù)過程中都伴有HIM結(jié)構(gòu)和功能的變遷。第十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)微環(huán)境的調(diào)節(jié) 血細(xì)胞生成(shn chn)的早期階段，即造血干細(xì)胞階段，造血微環(huán)境主要(zhyo)在細(xì)胞水平給以調(diào)節(jié)。 中間階段：即造血祖細(xì)胞和稍后階段，主要在分子水平進(jìn)行造

8、血微環(huán)境調(diào)節(jié)。 晚期階段：即成熟血細(xì)胞貯存、釋放階段，造血微環(huán)境主要在組織水平參與調(diào)控。第十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用細(xì)胞因子是HIM的重要(zhngyo)造成；體內(nèi)存在著正、負(fù)調(diào)控因子的調(diào)節(jié)(tioji)網(wǎng)絡(luò)；分類(fn li)：1.集落刺激因子(coloby stimulating factor,CSF)凡能夠刺激某種細(xì)胞集落生長者，包括M-CSF、G-CSF、EPO等；第十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.趨化因子(chemotactic factor, CF)具有趨化特殊類型細(xì)胞并參與免疫(miny)及變態(tài)反響的細(xì)胞因子超家族。對多種細(xì)胞具趨化作用且對造

9、血細(xì)胞具有調(diào)控作用。3.血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激(cj)因子(vascular endothelialcell stimulating factor)局部對早期HSC有調(diào)控作用：誘導(dǎo)早期造血細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化、與造血生長因子協(xié)同、發(fā)動內(nèi)皮細(xì)胞與骨髓( su)造血干細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)并參與外周血管形成以及抑制造血細(xì)胞凋亡等。第十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4.干細(xì)胞生長因子(stem cell growthfactor,SCGF)協(xié)同其他造血因子刺激造血細(xì)胞(xbo)增殖，在早期HSC發(fā)育中起重要(zhngyo)作用。5.基質(zhì)細(xì)胞衍生(yn shn)因子(stromal cell deriv

10、edfactor, SDF)對HSC的黏附和遷移性能，特別是對HSC的歸巢具非常重要作用；同時，對造血細(xì)胞的增殖具刺激作用；還可以和多種細(xì)胞因子對造血細(xì)胞起協(xié)同作用。第十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血因子(ynz)的結(jié)構(gòu)和功能特性 1、多為低分子量的糖蛋白家族(jiz)，分子量多介于1080KD； 2、信息含量(hnling)豐富，構(gòu)象特征明顯，一個氨基酸殘基的改變即導(dǎo)致功能改變； 3、主要作用方式為旁分泌和自分泌； 4、作用靈敏，有效濃度為10-12Mol/L； 5、通過靶細(xì)胞外表受體，影響細(xì)胞的增殖分化； 6、作用有相對的系專一系和階段性 7、刺激因子間有協(xié)同作用； 8、

11、同一細(xì)胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同細(xì)胞因子的同源性、同功性和同靶性并存； 9、形成反響系統(tǒng)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。第十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用四、血細(xì)胞的更新(gngxn)系統(tǒng)(blood renewal system) 粒系細(xì)胞(xbo)：祖細(xì)胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒 桿狀核多葉核成熟(chngsh) 紅系細(xì)胞：祖細(xì)胞原紅早幼紅中幼紅晚幼紅網(wǎng)織紅成熟 巨核系：祖細(xì)胞原巨核幼巨核顆粒型(成熟型)血小板第十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血細(xì)胞生成(shn chn)動力學(xué) 根據(jù)各類細(xì)胞的功能特征、將血細(xì)胞生成的動力學(xué)過程歸納成分裂增殖池、成熟貯存(zhcn)池和功能細(xì)

12、胞池三池。1、分裂增殖池：中幼粒、中幼紅、幼巨核以前的發(fā)育階段。(可細(xì)分為造血(zo xu)干細(xì)胞分裂池、造血(zo xu)祖細(xì)胞分裂池和骨髓分裂細(xì)胞池；2、成熟貯存池：分裂增殖池其后發(fā)育階段細(xì)胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成熟釋入血循環(huán)；3、機(jī)能池：各類成熟細(xì)胞。第二十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1.中性(zhngxng)粒細(xì)胞更新系統(tǒng)由HSC到晚幼粒約140h、到成熟(chngsh)粒細(xì)胞并出現(xiàn)在外周血約236284h干細(xì)胞池46d,增殖(zngzh)池3.55.5d,0.4d,原、早、中晚、幼粒成熟儲存池晚幼粒、桿狀、分葉功能池第二十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作

13、用2.紅系細(xì)胞(xbo)更新系統(tǒng)干細(xì)胞池祖細(xì)胞來源于HSC增殖(zngzh)分化池原/早/中晚幼紅,140功能(gngnng)池成熟，40h3.血小板更新系統(tǒng)干、祖細(xì)胞池有絲分裂，受SCF等調(diào)節(jié)分化池分裂形成巨核細(xì)胞2.5d機(jī)能池成熟4.淋巴細(xì)胞更新系統(tǒng)干、祖細(xì)胞池T:自胸腺/淋巴結(jié)和脾臟再循環(huán)池胸腺 血循環(huán) 胸腺轉(zhuǎn)化池遇抗原時：B:骨髓成熟的小淋巴細(xì)胞T:免疫淋巴B:漿細(xì)胞第二十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用干細(xì)胞池增殖(zngzh)池成熟(chngsh)貯存池機(jī)能(jnng)池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周血保持干細(xì)胞數(shù)量恒定繼續(xù)分裂桿狀核分葉核根據(jù)需要而變化保證血液中足夠的細(xì)

14、胞量紅細(xì)胞骨髓骨髓無外周血輸送后代細(xì)胞將細(xì)胞培養(yǎng)成網(wǎng)織紅成熟為紅細(xì)胞血小板骨髓骨髓無外周血多能干轉(zhuǎn)化為巨核細(xì)胞巨核細(xì)胞分化產(chǎn)生血小板形成終末血小板淋巴C胸腺、淋巴結(jié)、同左無同左脾等增殖分化為小淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫監(jiān)視和防御發(fā)揮免疫功能第二十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第二節(jié)急性全身照射對造血系統(tǒng)(xtng)的影響第二十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用電離輻射對血液系統(tǒng)的損傷(snshng)效應(yīng)倍受重視：1、造血組織是輻射高度敏感(mngn)組織。受照后，血液系統(tǒng)很快就有十清楚顯的數(shù)量、形態(tài)、功能及特性(txng)的變化；2、診斷：臨床分類診斷的依據(jù)；3、治療：減輕造血系

15、統(tǒng)損傷和促進(jìn)造血重建是臨床治療的關(guān)鍵措施之一；4、病程和預(yù)后:在時相和程度上與血液變化密切相關(guān)；5、輻射遠(yuǎn)后效應(yīng):血液系統(tǒng)異常(貧血、白血病等為輻射的遠(yuǎn)后效應(yīng)之一。第二十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血液系統(tǒng)(xtng)輻射損傷特點(diǎn)1、受照后其損傷(snshng)早、重且恢復(fù)慢。 其輻射損傷的修復(fù)能力相對較弱，其劑量存活曲線的“肩較窄。損傷后需數(shù)周甚至數(shù)月方能恢復(fù),而造血組織承擔(dān)機(jī)體適應(yīng)防御及維持正常生命活動(hu dng)的重要功能，故功能受損，后果嚴(yán)重。2、造血干、祖細(xì)胞損傷使造血細(xì)胞增殖能力喪失或抑制 造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞是機(jī)體賴以生成血細(xì)胞、維持穩(wěn)態(tài)造血、保障生命活動正

16、常進(jìn)行的關(guān)鍵細(xì)胞，他們都具有較高的輻射敏感性。因此，造血干、祖細(xì)胞遭受輻射損傷、增殖分裂功能減弱或喪失及其以后能否恢復(fù)對骨髓型急性放射病的發(fā)生和開展以及結(jié)局起十分重要的作用。第二十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用血液(xuy)系統(tǒng)輻射損傷特點(diǎn)3、損傷程度(chngd)與照射劑量關(guān)系密切 根據(jù)一定(ydng)時間的損傷程度可以大致估計受照劑量，據(jù)此課制定初步的治療方案、措施。4、損傷有時相性，因此可作為臨床病程病情和預(yù)后判斷指標(biāo) 外周血象尤其是白細(xì)胞數(shù)的變化有明顯的時相性，且與臨床分期的時間一致，其變化程度與病情輕重相平行。5、并發(fā)癥 損傷后造血功能低下甚至衰竭，血細(xì)胞減少，誘發(fā)感染

17、、貧血、出血等并發(fā)癥，他們相互影響、彼此加重，從而形成惡性循環(huán)。第二十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、造血(zo xu)組織的輻射損傷急性(jxng)輻射損傷慢性(mn xng)輻射損傷(略)第二十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 造血(zo xu)組織的病理變化特點(diǎn)：照射后出現(xiàn)機(jī)能、代謝、形態(tài)(xngti)變化。 形態(tài)上出現(xiàn)三方面的根本(jbn)變化：細(xì)胞和組織的退行性變 ，包括變性和壞死。一方面射線的直接作用，另一方面神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)障礙，表現(xiàn)細(xì)胞核固縮、核碎裂、核溶解、核及胞漿空泡樣變以及組織結(jié)構(gòu)的壞死。循環(huán)障礙，包括血管及血竇充血、出血、組織水腫等。代償適應(yīng)性

18、反響 包括炎癥性反響(乏細(xì)胞炎癥為特征)吞噬去除反響異常。第二十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1、骨髓的輻射損傷(早、快、敏感。0.5min即有熒光標(biāo)記(bioj)的壞死灶)時間(shjin)變化(binhu)有核細(xì)胞總數(shù),有絲分裂指數(shù)初期階段 272 hr 骨髓中各系造血C的輻射敏感性順序：淋巴C紅系C(原紅、早幼粒系原粒、早幼粒、中幼粒單核C巨核C極期4d15d造血細(xì)胞根本消失，只有巨噬C和網(wǎng)狀C，造血功能接近停止恢復(fù)期 16d20d造血干C分裂增殖逐漸恢復(fù)。經(jīng)1421d后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血上升的前提第三十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、淋巴結(jié)、脾及胸

19、腺的輻射損傷初期(chq)階段14d內(nèi)，小、幼淋巴細(xì)胞極期高度(god)萎縮，恢復(fù)期形成(xngchng)小生發(fā)中淋巴結(jié)脾胸腺核腫大、固縮、碎裂，巨噬細(xì)胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小結(jié)消失同上同上，但碎片去除較慢出血水腫，小結(jié)可見再生細(xì)胞同上少見細(xì)胞再生心，循環(huán)障礙消失恢復(fù)晚、慢第三十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血(zo xu)細(xì)胞的輻射損傷 造血細(xì)胞對輻射(fsh)敏感性一般規(guī)律：幼稚階段的細(xì)胞分裂活動強(qiáng)那么敏感；成熟者敏感性低，是因?yàn)槌墒旒?xì)胞不再分裂之故。 對于(duy)淋巴細(xì)胞，與其它系統(tǒng)胞不同，從幼稚到成熟各發(fā)育階段都敏感。 淋巴細(xì)胞幼紅細(xì)胞幼單細(xì)胞幼粒細(xì)胞巨核細(xì)胞

20、各系成熟血細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞與脂肪細(xì)胞等。第三十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用第三十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 造血(zo xu)干細(xì)胞的輻射損傷第三十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用脾結(jié)節(jié)形成(xngchng)單位或脾集落形成(xngchng)colony forming unit-spleen, CFU-S： 給致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內(nèi)注入一定數(shù)量的正常同系小鼠的骨髓細(xì)胞后，受體小鼠脾外表出現(xiàn)肉眼(ruyn)可見的圓形結(jié)節(jié)，即脾結(jié)節(jié)，每一個脾結(jié)節(jié)稱為一個CFU-S。每一個脾結(jié)節(jié)來源于單個細(xì)胞。 截止目前為止還是(hi shi)據(jù)此來判斷造血干細(xì)胞的

21、數(shù)量。因?yàn)樯袩o直接觀察HSC的方法。第三十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用脾結(jié)節(jié)(ji ji)形成有兩種方法內(nèi)源性脾結(jié)節(jié)(ji ji)CFU-S：利用自身的造血細(xì)胞形成的脾結(jié)節(jié)。即小鼠局部造血組織用鉛屏蔽，如：股骨、脛骨，其余局部進(jìn)行致死劑量照射，存活的少量造血干細(xì)胞在脾臟中增殖和分化(fnhu)，最后生成一定數(shù)量大小的脾結(jié)節(jié)，稱為內(nèi)源性脾結(jié)節(jié)。外源性脾結(jié)節(jié)CFU-S：小鼠受到致死性劑量照射，然后將正常小鼠造血干細(xì)胞骨髓或外周血輸入小鼠體內(nèi)，使其在脾內(nèi)增殖、分化、逐漸形成造血細(xì)胞集落，外表突起，成為肉眼可見的結(jié)節(jié)，稱為脾結(jié)節(jié)或脾集落。第三十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作

22、用1.造血造血(zo xu)干細(xì)胞的放射敏感性干細(xì)胞的放射敏感性體內(nèi)(t ni)、外CFU-S的放射敏感性：體內(nèi)CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5體外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同發(fā)育階段及不同周齡小鼠的CFU-S的放射敏感性：胎肝CFU-S抗輻射能力(nngl)是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。倍。不同細(xì)胞周期中的放射敏感性：CFU-S在在M和和G2期放射性較高，期放射性較高，S較低較低。第三十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 不同能量及LET射線(shxin)照射時CFU-S放射敏感性的影響: 在射線不同、能量不同時，在一定范圍內(nèi)，隨能量增大RBE

23、也會增加，但是超過一定劑量，相對生物效應(yīng)隨之減少。低劑量照射(zhosh)時的放射敏感性：不均一。亞致死劑量照射(zhosh)時的放射敏感性：變化不大。第三十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)干細(xì)胞增殖與分化特點(diǎn) a造血干細(xì)胞數(shù)輕度減少時，可通過(tnggu)增殖和分化兩種進(jìn)行修復(fù)其中(qzhng)分化增殖 b當(dāng)干細(xì)胞遭到嚴(yán)重?fù)p傷時，數(shù)量急劇下降，此時干細(xì)胞的增殖速率分化 c當(dāng)干細(xì)胞池繼續(xù)縮小到一定程度時，以自身更新為主。 d造血干細(xì)胞向各系分化是不均等的，向紅系分化粒系，與數(shù)量有關(guān)。第三十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用對造血干細(xì)胞的輻射(fsh)敏感

24、性的認(rèn)識： 劑量(jling)存活曲線一般呈S形， 體內(nèi)、外放射敏感性相近(xin jn)，D0介于0.61.3Gy，平均0.9Gy； 骨髓CFU-S的n值介于12.5，脾接近1； D0值和n值隨射線能量的增加而降低，中子偶有例外； 不同發(fā)育階段及不同細(xì)胞周期敏感性不同。第四十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.造血干細(xì)胞的放射(fngsh)損傷與修復(fù)損傷(snshng) 1即刻效應(yīng)：照射后造血干細(xì)胞因壞死和凋亡而數(shù)量迅速死亡； 2輻射后效應(yīng)：大劑量電離輻射照射后，干細(xì)胞損傷或死亡致數(shù)量減少，殘存者增殖分裂(fnli)能力的抑制在射線作用停止后，其數(shù)量仍進(jìn)一步減少，下降程度與照射劑量

25、有關(guān)，劑量越大，下降越明顯；輻射后效應(yīng)與劑量有關(guān)，但比例關(guān)系不明確。第四十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用修復(fù)(xif) 1、照后干細(xì)胞池中的造血干細(xì)胞可分為兩局部：一局部遭致死性損傷，在分裂過程(guchng)中死亡；一局部仍具增殖潛能，是損失后恢復(fù)的根底。 2、干細(xì)胞的增殖和分化互相制約處于(chy)相對穩(wěn)定狀態(tài)，維持干細(xì)胞池的大小的動態(tài)平衡。 3、大劑量，自我更新分化，干C； 小劑量，分化增殖，干C數(shù)恢復(fù)第四十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二造血(zo xu)祖細(xì)胞的輻射損傷第四十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用1、組成(z chn)不均一的細(xì)胞群體

26、(qnt)，有系列、年齡結(jié)構(gòu)(jigu)的不同 CFU-GM體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類體外培養(yǎng)可見致密型、松散型及混合型三類形態(tài)不同的細(xì)胞集落； 紅系隨時間和形態(tài)的不同，亦有三型CFU-E、preBFU-E、BFU-E； 巨核系的集落亦有細(xì)胞數(shù)量和核部比等的差異。第四十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、輻射(fsh)敏感性 CFU-GM劑量劑量(jling)存活曲線形狀與存活曲線形狀與CFU-S的頗相似，其影的頗相似，其影響因素也相似；輻射敏感性略低于CFU-S；不同的亞群之間輻射敏感性有異； 紅系祖細(xì)胞有早、晚之分，BFU-E與CFU-GM所處分(chfn)化階段接

27、近； CFU-MK輻射敏感性略低輻射敏感性略低第四十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、祖細(xì)胞的輻射損傷和恢復(fù)CFU-GM集落的變化趨勢特點(diǎn)： 1照后即刻三類集落數(shù)均明顯(mngxin)減少，但程度不同。致密型混合型松散型； 2開始恢復(fù)時間不同。松散型2d致密型3d混合型(7d； 3恢復(fù)速率不同。致密型15d松散型慢的多其他二系報道較少，但規(guī)律與CFU-GM 相似，經(jīng)歷(jngl)了減少上升恢復(fù)的過程。第四十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三血細(xì)胞的輻射損傷第四十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血各類血細(xì)胞數(shù)量(shling)的變化1、白細(xì)胞的變化(bi

28、nhu) 1延緩(ynhun)期：粒細(xì)胞數(shù)早期升高至明顯減少，一般為79d 2首次下降期：延緩期后，粒細(xì)胞繼續(xù)下降，至9d左右達(dá)最低值 3暫時上升期：10d左右開始，最高值15d 4第二次下降期： 5恢復(fù)期第四十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2、 淋巴細(xì)胞數(shù)的變化(binhu)(1)淋巴細(xì)胞最敏感，照射淋巴細(xì)胞最敏感，照射(zhosh)后淋巴細(xì)胞的數(shù)量迅速后淋巴細(xì)胞的數(shù)量迅速下降、持續(xù)(chx)減少(2)極期時淋巴細(xì)胞數(shù)量最少，降至正常值的極期時淋巴細(xì)胞數(shù)量最少，降至正常值的10以下。(3)早期淋巴細(xì)胞下降過快，并迅速消失，那么反映早期淋巴細(xì)胞下降過快，并迅速消失，那么反映劑量過

29、大，預(yù)后不良。第四十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3、紅細(xì)胞的變化(binhu) 照射后，紅細(xì)胞數(shù)量減少一直(yzh)很輕。早期可有一時增多；40天左右才出現(xiàn)(chxin)貧血； 貧血原因：干細(xì)胞和增殖池細(xì)胞來源一時斷絕；血管破壞出血；紅細(xì)胞損傷及衰老。第五十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4、血小板數(shù)的變化(binhu) (1)骨髓骨髓( su)巨核細(xì)胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒為低，血小巨核細(xì)胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒為低，血小板數(shù)量下降(xijing)要與巨核細(xì)胞相似，晚于淋巴、粒系。 (2)血小板的壽命為9-10天，成熟的巨核細(xì)胞在照射后的早期仍產(chǎn)生血小板，當(dāng)

30、巨核細(xì)胞減少，又無來源時血小板數(shù)量嚴(yán)重缺乏，發(fā)生出血。 (3)骨髓巨核細(xì)胞開始再生1-3天后，血小板也開始上升。 血小板的變化動態(tài)與白細(xì)胞的時相大致類似，但下降起始較晚，恢復(fù)較慢。 劑量越大血小板進(jìn)行性減少越早、越快亦越明顯。第五十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血中各類血細(xì)胞形態(tài)(xngti)的變化 1.中性(zhngxng)粒細(xì)胞： 核左移，分葉過多，胞漿中有毒性顆粒(毒性物質(zhì)使胞漿蛋白凝固(nngg)而形成的堿性顆粒)，核固縮、核碎裂、核溶解、胞漿和核內(nèi)有空泡。 2.嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞：可出現(xiàn)核溶解、細(xì)胞溶解等變化。 3.紅細(xì)胞：初期有異型和多染型紅細(xì)胞，貧血時見濃染和有

31、核紅細(xì)胞。 4.網(wǎng)織紅細(xì)胞：照射后網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、右移，反映紅細(xì)胞生成受抑制；晚期那么數(shù)多、左移，再生增強(qiáng)。 5.淋巴細(xì)胞：核固縮、核碎裂、核溶解、細(xì)胞溶解、雙核和多核淋巴。另可見非典型淋巴細(xì)胞。 6.單核細(xì)胞：胞質(zhì)及核的溶解；核及胞漿的濃縮。 7.血小板：照射后血小板偽足消失、致密體(5-HT)減少，透明區(qū)和顆粒區(qū)界線不清。第五十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用外周血細(xì)胞的變化與造血(zo xu)器官功能的關(guān)系 骨髓和淋巴組織的病變或造血功能(gngnng)狀態(tài)，可以在外周血得到(d do)反映； 據(jù)外周血細(xì)胞的變化可判定造血器官的功能狀態(tài)，但需結(jié)合患者的代償能力、各類造血細(xì)胞的

32、放射敏感性和細(xì)胞周期、各類血細(xì)胞的功能池壽命和造血功能調(diào)節(jié)規(guī)律； 注意骨髓型急性放射病各期均有不同程度、不同形式的組織和體液反響多有利于造血器官和機(jī)體的恢復(fù)。第五十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用(四)造血(zo xu)微環(huán)境的輻射損傷第五十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)微血管系統(tǒng)的輻射損傷 微血管的損傷(snshng)是導(dǎo)致急性放射病出血綜合癥的重要原因(yunyn)之一； 形態(tài)結(jié)構(gòu)：血管的充血和通透性增高、周圍細(xì)胞浸潤、血竇破壞，等； 微血管損傷是造血細(xì)胞二次損傷的根底。 造血功能的恢復(fù)，不僅取決于造血細(xì)胞的再生，也有賴于骨髓微循環(huán)的修復(fù)。第五十

33、五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)基質(zhì)細(xì)胞的輻射損傷 造血(zo xu)基質(zhì)細(xì)胞更新慢，輻射敏感性高； CFU-F:輻射(fsh)敏感性較造血干/祖細(xì)胞為低；損傷與受照劑量相關(guān)。第五十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用造血(zo xu)細(xì)胞因子的輻射效應(yīng)(略略)第五十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用(五) 造血系統(tǒng)(xtng)輻射損傷效應(yīng)(略)第五十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 第三節(jié)造血(zo xu)系統(tǒng)重建第五十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 骨髓移植(Bone Marrow Transplatation,BM

34、T)：人們(rn men)認(rèn)為供體和受體之間主要(zhyo)組織相容性復(fù)合物(MajorHistocompatibility Complex, MHC)和人的白細(xì)胞抗原(HumanLeucocyte Antigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要(zhngyo)條件。 骨髓移植嵌合體(Bone Marrow TransplatationCnimera,BMTC)：指把正常機(jī)體的骨髓細(xì)胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體，使其受體的造血組織和免疫組織全部被供體細(xì)胞所代替。這樣的個體即為“骨髓移植嵌合體，“輻射嵌合體，“骨髓嵌合體，“淋巴造血系統(tǒng)嵌合體等。 嵌合體機(jī)體內(nèi)的淋巴組織對供體和受體M

35、HC具有雙重的免疫耐受性。第六十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、細(xì)胞(xbo)來源1.骨髓造血干細(xì)胞 自身(zshn)骨髓造血干細(xì)胞 同種骨髓造血干細(xì)胞a.同基因移植：如同(rtng)卵孿生兄妹；b.HLAhuman leukocyte A system相合：即主要組織相容性相合，無血緣關(guān)系者比例小于0.01%；c.HLA不全相合局部位點(diǎn)及HLA單倍體相合有一個單倍體相合，父母與子女均為、同胞間有50%；d.HLA表現(xiàn)型相合：各位點(diǎn)相合，但在染色體上的分布不一致。效果次于HLA相合，優(yōu)于HLA單倍體相合或不全相合者；e.HLA不相合：易致嚴(yán)重的GVHD。第六十一頁，共八十七頁。-

36、電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 從19501956年間，由Jacobson和Lorenz分別證實(shí)，屏蔽脾臟和骨髓或注入同系骨髓細(xì)胞可使致死劑量照射(zhosh)小鼠免于死亡。 第一時期：19501970 大量動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)移植后710 天，外周血白細(xì)胞開始上升(hushng)，20天可達(dá)照前的50%，50天接近正常。 第二時期：發(fā)現(xiàn)(fxin)人的主要組織相容性抗原HLA人白細(xì)胞抗原第六十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2. 胎肝造血(zo xu)干細(xì)胞胎肝CFU-S骨髓( su)CFU-S紅、粒、巨核系脾結(jié)節(jié)比例(bl)輻射敏感性增殖能力植入率多抗性強(qiáng)弱少敏感較強(qiáng)強(qiáng)第六十三頁，共八十七

37、頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 1958年動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輸入(shr)胎肝可明顯促進(jìn)受致死劑量照射后小鼠造血(zo xu)功能的恢復(fù)。 照射劑量過大或合并癥嚴(yán)重的放射病病人作胎肝移植的療效不佳，中等偏重或重度急性骨髓型放射病人較為適宜； 胎肝移植不易長久植活，重建長久性造血(zo xu)；但短期重建造血和對免疫系統(tǒng)的刺激作用有利于平安度過極期，有益于機(jī)體恢復(fù)； 移植后除個別發(fā)生畏寒低熱外，未見嚴(yán)重毒副作用，亦無嚴(yán)重GVHR。 我國第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天輸注一個4.5個月胎肝懸液。由于病人較輕,無明顯不良反響，因胎兒性別與病人同為男性，無法以染色體查得胎肝造血干細(xì)胞是否成功

38、植入的直接證據(jù)。第六十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3. 外周血造血(zo xu)干細(xì)胞優(yōu)點(diǎn)(yudin) 可防止骨髓癌細(xì)胞的污染 采集(cij)方便，可屢次采集(cij) 重建造血功能和免疫功能比較快缺點(diǎn) 干細(xì)胞數(shù)量低，需要用發(fā)動劑 有時可被某些癌細(xì)胞污染 防止不了GVHR的危險第六十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用4. 臍帶血造血(zo xu)干細(xì)胞 移植性能(xngnng)近似骨髓、優(yōu)于外周血HSC； CD38亞群明顯(mngxin)高于骨髓和外周血占4%高于骨髓的1% ，CD34細(xì)胞一種高度糖基化的型跨膜糖蛋白，可選擇性地表達(dá)人類造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞及其亞群的增

39、值、分化能力也明顯高于骨髓和外周血，示可形成更多各系造血細(xì)胞集落和維持更久的造血活動。 量少：體外擴(kuò)增。第六十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 上?！?.25鈷源事故(shg)，有兩名分別受到12Gy及11Gy照射，臨床診斷為極重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植，12Gy者移植(yzh)失敗，照后25d死于敗血癥。 第二例11Gy照射的病人移植(yzh)成功，全身狀況良好，造血功能恢復(fù)，而后隨GVHR的發(fā)展，于照后90天即骨髓移植后83天因間質(zhì)性肺炎，感染并發(fā)癥而死亡。第六十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、造血重建(zhn jin)機(jī)制 造血重建：供體HS

40、C在受體造血組織內(nèi)定居，繼而增值、分化(fnhu)，使造血恢復(fù)并可以取代受體造血的過程。 必備條件：1.受體造血免疫系統(tǒng)功能完全缺陷(quxin)：不排斥為外來HSC提供定居、增值與分化場所；2.重建形成的免疫活性細(xì)胞對供體、受體的細(xì)胞和組織的MHC均具有免疫耐受性。 時機(jī)： 偏重的極重度骨髓型放射?。惠p度腸型放射病8Gy以上； 動物實(shí)驗(yàn)多在照后數(shù)小時至1天內(nèi)移植；人的病程較動物慢，可在照后510天內(nèi)進(jìn)行，不宜過遲，一般輸入細(xì)胞量以35X1078/Kg,總數(shù)不應(yīng)少于1.5X109。第六十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用三、骨髓移植的主要(zhyo)并發(fā)癥1.移植物抗宿主(szh)病

41、(反響)graft versus hostdisease(reaction)，GVHD(R)：骨髓移植后，由于骨髓供受體之間存在免疫遺傳學(xué)差異，注入受體內(nèi)的骨髓細(xì)胞中的免疫活性細(xì)胞T細(xì)胞被受體組織不相容性抗原所致敏，在受體內(nèi)增殖到一定程度時，攻擊(gngj)受體靶細(xì)胞而發(fā)生的受體免疫反響。 發(fā)生需要的特定條件 ：移植物中必需含有足夠數(shù)量能識別宿主移植抗原的免疫活性細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)； ：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷而無法去除植入的細(xì)胞； ：宿主與移植物間組織相容性不同。第六十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用主要(zhyo)表現(xiàn)： 植入的供者免疫(miny)活性細(xì)胞主要攻擊受者的

42、淋巴組織系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)、皮膚、肝臟及消化道上皮細(xì)胞。 皮膚：最常見、最早出現(xiàn)(chxin)。紅斑、斑丘疹等，耳后、手足心、面部和前胸等處常見； 肝臟：肝區(qū)腫大和疼痛，黃疸及肝功能損害等； 腸道：多見于急性GVHD。移植后病癥好轉(zhuǎn)后再度出現(xiàn)胃腸道病癥時應(yīng)予以考慮。 其它：消瘦、脫毛和貧血等第七十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 防止GVHR采取(ciq)的措施 A.組織(zzh)配型：MHC及HLA相合。 B.T細(xì)胞別離：T細(xì)胞是引起GVHR的主要(zhyo)效應(yīng)細(xì)胞，去除T細(xì)胞，減少GVHR發(fā)生。 C.T細(xì)胞滅活：用抗血清封閉或破壞骨髓細(xì)胞及外周血細(xì)胞中的外表受體，

43、再輸入到宿主體內(nèi)，使造血功能重建。 D.免疫抑制劑：大量免疫抑制劑的應(yīng) 用，可提高防治效果。第七十一頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.宿主抗移植物反響host versus graftreaction ,HVGR：即排斥(pich)反響。指臨床上進(jìn)行器官、組織移植時，受體排斥移植物的免疫反響。發(fā)生(fshng)HVGR的條件 供體的MHC與受體的不相合(xin h)； 受體本身仍具有一定的免疫能力； 感染。第七十二頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 宿主抗移植物反響(排斥(pich)反響):臨床上進(jìn)行器官或組織移植時,受體排斥(pich)移植物的免疫反響。 這是臨床上遇到的

44、重大難題。例如皮膚移植時的排斥反響:一般皮膚移植后67天出現(xiàn)淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞浸潤,皮片內(nèi)血管變形(bin xng)擴(kuò)張,血流緩慢,血管內(nèi)皮損傷并有血栓形成,導(dǎo)致局部缺血,15天皮片壞死脫落。 輻照250 Gy皮膚后，可延長時間。 排斥反響的類型 超急性排斥反響：指受體與供體在數(shù)分鐘或數(shù)小時產(chǎn)生抗原抗體反響。 急性排斥反響：一般在移植后610天出現(xiàn)。 慢性排斥反響：數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)。第七十三頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用3.放射性間質(zhì)性肺炎(fiyn)為早期的一種(y zhn)嚴(yán)重并發(fā)癥；發(fā)生率30%左右；是影響移植效果、導(dǎo)致(dozh)患者死亡的主要原因之一；病因及發(fā)病機(jī)制不詳：受

45、照劑量過大；巨細(xì)胞病毒；其它如免疫抑制過強(qiáng)、發(fā)生GVHD等。 臨床表現(xiàn)：中等程度干咳、呼吸急促或進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)熱、發(fā)紺等。 50%死亡率。多發(fā)生于骨髓移植后的第死亡率。多發(fā)生于骨髓移植后的第23個月內(nèi)，個月內(nèi)，重者更早。 治療目前尚無良法。第七十四頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用四、基因治療 廣義：在基因(jyn)水平進(jìn)行活細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改造以到達(dá)治療(zhlio)某疾病目的。1.造血(zo xu)干細(xì)胞以造血干細(xì)胞作為靶細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)： 目的基因產(chǎn)物可經(jīng)血循環(huán)達(dá)靶器官，利于所攜外源基因發(fā)揮作用； 目的基因能長期表達(dá)造血干細(xì)胞的自我更新能力； 凡與造血有關(guān)的疾病都可以試用； 技術(shù)的進(jìn)

46、步為該法的應(yīng)用逐漸鋪平了道路。第七十五頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用2.基質(zhì)(j zh)細(xì)胞 輸入骨髓( su)基質(zhì)細(xì)胞可防止發(fā)生GVHD； 在再生障礙性貧血(pnxu)等血液病及某些由微循環(huán)障礙性白血病的治療上可能有前景。第七十六頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用 第四節(jié)電離輻射所致(su zh)出血綜合癥第七十七頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用一、出血綜合癥的一般(ybn)特征出血(ch xi)程度 嚴(yán)重程度(chngd)與受照劑量密切相關(guān)； 四程度：1.實(shí)驗(yàn)室變化，創(chuàng)傷時可出血；2.散在粘膜出血；3.體表散在出血點(diǎn)或斑片狀出血；4.體表、體內(nèi)嚴(yán)重出血。發(fā)生時

47、間 極期到來前，后漸加重；至恢復(fù)期前漸輕、消退。早期出血由于微血管的結(jié)構(gòu)和功能障礙所致，嚴(yán)重者可致死。部位及范圍 皮膚及黏膜為好發(fā)部位。皮膚：胸、頸、背、肩和軀干等；黏膜：齒齦、顎、頰、舌等；臟器：胃腸、肺、心內(nèi)膜等。 范圍：多位點(diǎn)狀或斑狀?？捎写竺娣e甚至整個骨髓出血。可有衄血、咯血、便血等。第七十八頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用二、出血(ch xi)綜合癥的發(fā)病機(jī)制.血凝障礙(zhng i)1.血凝、抗凝和纖溶系統(tǒng)(xtng) 血凝：血漿成分、血液和組織等多方參與下而實(shí)現(xiàn)的復(fù)雜酶促反響。凝血因子p207。級聯(lián)酶促反響p208。 抗凝：血液流動、血漿中的抗凝物質(zhì)如抗凝血酶 、肝素、

48、蛋白C及蛋白S，等。 纖維蛋白溶解：多酶促反響。去除多余纖維蛋白凝塊、血栓以保持血流通暢。該系統(tǒng)4種成分：纖溶酶原、纖溶酶、激活物、抑制物。第七十九頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用.血凝障礙(zhng i)2. 急性(jxng)放射病時的凝血障礙凝血時間在照后先縮短后延長且持續(xù)時間長；隨受照劑量增大而延長；凝血各階段都有嚴(yán)重(ynzhng)障礙：.凝血前階段障礙：細(xì)胞壞死分解產(chǎn)物致血小板功能不全：黏附性和聚集力降低，最終使止血啟動過程失常；. 第一階段凝血酶原激活障礙：必要條件血小板第三因子在初期即顯著缺乏血小板數(shù)目降低，導(dǎo)致末期凝血酶原激活物形成明顯減少。抗凝力增加也可能發(fā)揮作用；第八十頁，共八十七頁。-電離輻射對造血系統(tǒng)的作用.第二階段(凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?障礙:凝血酶原激活物活性降低抗凝劑增高(znggo)血漿抗凝血酶物質(zhì)增高(znggo)、