丙硫氧嘧啶致粒細(xì)胞缺乏患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、丙硫氧嘧啶致粒細(xì)胞缺乏患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 摘要 1 例 78 a 女性患者，20 年前因甲狀腺功能亢進(jìn)給予甲巰咪唑片及左甲狀腺素片治療。2006 年復(fù)查甲狀腺功能正常，逐漸減少甲巰咪唑片用量至停用。2008 年 11 月，該患者的甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)急性房顫，再次口服甲巰咪唑片治療, 并加用- 受體阻滯劑控制心率。因效果不明顯，換用丙硫氧嘧啶片。治療過(guò)程中患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，遂給予升高白細(xì)胞的藥物。2008 年 12 月 30 日，實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。2009 年 1 月 1 日，患者因“粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱”再次入院后給予抗感染和升白細(xì)胞治

2、療等。結(jié)合患者的感染程度及血常規(guī)檢查結(jié)果，臨床藥師建議給予美羅培南，并對(duì)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的劑量給予建議。4周后患者的血常規(guī)結(jié)果恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定出院。 關(guān)鍵詞 藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師；粒細(xì)胞缺乏；丙硫氧嘧啶；感染 中圖分類(lèi)號(hào) R969.3；R973+.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1672 8157(2010)05 0302 04粒細(xì)胞缺乏癥系外周血粒細(xì)胞絕對(duì)值減少至 0.5109L-1 以下時(shí)所引發(fā)的臨床癥狀。此時(shí)，因血中粒細(xì)胞極度減少甚至完全缺如，極易出現(xiàn)嚴(yán)重感染，病情危重，死亡率高，需積極搶救。甲巰咪唑（methimazole,MMI）及丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,

3、 PTU）均能引起粒細(xì)胞減少1-3。既往長(zhǎng)期服用 MMI患者，因甲狀腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)者換用 PTU 后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏的病例并不多見(jiàn)。作者擬通過(guò)對(duì) 1 例 PTU 致粒細(xì)胞缺乏患者實(shí)施的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行總結(jié)，探討臨床藥師對(duì)高齡患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。1 病例概況患者，女性，78 a，身高 154 cm，體重 52 kg，1990 年前無(wú)誘因出現(xiàn)乏力且進(jìn)行性加重，被診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)，給予 MMI 和左旋甲狀腺素片治療后，癥狀緩解。2006 年復(fù)查甲狀腺功能正常，逐漸減少 MMI 用量，最后停用；僅維持應(yīng)用左旋甲狀腺素片。2008 年 11 月 15 日復(fù)查甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)血清游離三碘甲腺

4、原氨酸（FT3）4.72 pgmL-1（參考范圍 2.34.2 pgmL-1），甲狀腺素（FT4）2.01 ngdl-1（參考范圍 0.89 1.76ngdl-1），血清促甲狀腺激素（TSH）0.04IUmL-1（參考范圍 0.35 5.5 IUmL-1），甲狀腺球蛋白抗體 500 UmL-1（參考范圍 0 60UmL-1），甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 1300 UmL-1（參考范圍 0 60UmL-1），未予及時(shí)治療。2008 年 11 月 21 日出現(xiàn)心悸、惡心、嘔吐，心電圖提示為急性房顫。2008 年 11 月 26 日入院后每天給予 MMI 2.5 mg，逐漸增加至15mg，同時(shí)給予- 受體

5、阻滯劑普萘洛爾片 20 mg，每日 1 次，患者癥狀無(wú)明顯改善。2008 年 12 月 6 日，改用 PTU 150 mg，每日 3 次。同時(shí)停用普萘洛爾，換用富馬酸比索洛爾片 5 mg，每日 2 次，控制心率。12 月 18 日出院時(shí)，WBC 3.04109L-1，RBC 2.89109L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）1.38109L-1。予利可君升高白細(xì)胞治療，并接受出院用藥指導(dǎo)?；颊叱鲈汉笠?guī)律用藥十余天無(wú)明顯不適，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。2008 年 12 月 30 日患者復(fù)查甲狀腺功能正常，但 WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。遵醫(yī)囑將PTU 減至每天 300 mg

6、，繼續(xù)服用利可君。2009 年 1 月 1 日患者因粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)燒，并有咳嗽、咳痰，最高體溫上升至 39.6 ，再次入院治療，聽(tīng)診雙下肺可及濕啰音。入院診斷為彌漫性毒性甲狀腺腫、甲亢性心臟病、粒細(xì)胞缺乏癥、發(fā)熱原因待查、呼吸道感染可能性大。2 主要治療過(guò)程和藥學(xué)監(jiān)護(hù)入院后停用 PTU，給予升白細(xì)胞、抗感染和對(duì)癥治療：（1）給予利可君、升白胺及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）升白細(xì)胞治療；（2）先后使用阿莫西林克拉維酸鉀、美羅培南、甲硝唑磷酸二鈉、頭孢克洛緩釋片、氟康唑等抗感染治療；（3）同時(shí)給予補(bǔ)液、祛痰等對(duì)癥治療。患者體溫升至 39.6 ，物理降溫體溫不退，吲哚美辛栓 33 mg塞肛

7、后，體溫降至 36.5 。2009 年 1 月 8 日 14 日，患者體溫波動(dòng)在37.5 39.6 。1 月 12 日心率波動(dòng)在 112 136 次min-1。給予富馬酸比索洛爾片早 5 mg，晚 2.5 mg 口服。1 月 13 日患者體溫正常，心率控制在 60 70 次min-1。1 月 15 日患者病情平穩(wěn)，未發(fā)熱。1 月 16 日血常規(guī)：WBC8.92109L-1，NEUT 5.89109L-1，HGb 110.0 gL-1，粒細(xì)胞恢復(fù)至正常水平，故停用 G-CSF。心電監(jiān)護(hù)儀顯示患者出現(xiàn)房顫心律，心率波動(dòng)在 112 136 次min-1。先后臨時(shí)給予氨酰心安片 12.5 mg 及富馬

8、酸比索洛爾片 2.5mg，心率稍有下降，為 90 105 次min-1。1 月 17 日，將富馬酸比索洛爾片調(diào)整為早 5 mg，晚 2.5 mg 口服，心率逐漸降至 60 70 次min-1。1 月 19日，患者體溫已正常 5 d，白細(xì)胞恢復(fù)正常水平，臨床藥師建議停用美羅培南及氟康唑，改用阿莫西林克拉維酸鉀。因不宜再口服抗甲亢藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)，故請(qǐng)核醫(yī)學(xué)科會(huì)診擬行放射碘治療。17 22 日出現(xiàn)數(shù)次房顫，心率在 110 144 次min-1，逐漸增加富馬酸比索洛爾片用量至 7.5 mg，每日 2次，將心率控制至 60 70 次min-1。1 月 24 日，患者體溫正常，竇性心律，心率 55

9、 65 次min-1，血常規(guī) WBC 4.1109L-1，NEUT2.3109L-1，出院準(zhǔn)備行放射碘治療。囑其定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及甲狀腺功能。治療期間轉(zhuǎn)氨酶及腎功能均在正常水平?；颊?WBC 和 NEUT 情況及所用藥品如表 1 所示。2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：對(duì)粒細(xì)胞缺乏患者的治療建議中性粒細(xì)胞缺乏患者是感染的高危人群，主要的感染部位為呼吸道、消化道及黏膜軟組織，常見(jiàn)的病原菌為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性桿菌及霉菌，經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)遵循“廣譜、高效、足量”的原則4。該患者在用藥前先后做了咽拭子、血液、尿液等細(xì)菌培養(yǎng)，最高體溫39.6 ，并伴有咳嗽、咳痰，陣發(fā)性房顫，病情危重，使用注射用阿莫西林克拉維

10、酸鉀 3 d 體溫?zé)o明顯降低。經(jīng)會(huì)診，建議：（1）進(jìn)行 X 光胸部檢查、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)明確病灶及病原菌；（2）加強(qiáng)抗感染治療，首選碳青酶烯類(lèi)抗生素，將注射用阿莫西林克拉維酸鉀換為美羅培南靜脈滴注。在細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)回報(bào)前，先經(jīng)驗(yàn)性使用抗感染藥物，特別兼顧針對(duì) G+ 球菌和 G- 桿菌的感染。待明確病原和藥物敏感情況后，再有針對(duì)性地選擇敏感抗感染藥物；（3）考慮粒細(xì)胞缺乏患者長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，有合并真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，在用藥第六天加用氟康唑預(yù)防真菌感染；（4）抗感染藥物用藥時(shí)間不宜過(guò)短，待體溫正常，感染控制，粒細(xì)胞開(kāi)始上升 1 周后，方可停藥，同時(shí)應(yīng)避免菌群失調(diào)；（5）防止患者出現(xiàn)新的感染

11、：如病人應(yīng)在單人病房，做好消毒隔離，謝絕探視，避免交叉感染，并對(duì)患者進(jìn)行口腔、肛門(mén)、外陰等易感部位的局部清洗；（6）使用促白細(xì)胞生成藥，必要時(shí)使用 G-CSF，刺激粒細(xì)胞生成；（7）對(duì)甲亢患者進(jìn)行全身支持治療，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充液體，保證足夠熱量。治療過(guò)程中，臨床醫(yī)師選擇了注射用美羅培南與甲硝唑磷酸二鈉聯(lián)合治療，用藥第 5 天患者體溫正常。美羅培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌抗菌活性強(qiáng)，對(duì)- 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)多種細(xì)菌，包括多重耐藥的腸桿菌感染有很好的療效；而甲硝唑磷酸二鈉對(duì)大多數(shù)厭氧菌具有較強(qiáng)的殺菌作用。以上兩種藥物抗菌譜重疊，這種聯(lián)合用藥值得商榷，其對(duì)厭氧菌強(qiáng)大的殺菌作用可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)

12、。2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：促白細(xì)胞治療中 G-CSF 的劑量選擇患者上次出院時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，近半月連續(xù)使用利可君升白細(xì)胞治療，白細(xì)胞及粒細(xì)胞仍呈下降趨勢(shì)。此次出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，考慮利可君效果不佳，建議使用 G-CSF。G-CSF 具有促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞前體細(xì)胞分化、增殖和釋放作用，并能增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能。有學(xué)者5 認(rèn)為 G-CSF 應(yīng)用時(shí)間越早效果越明顯，注射 G-CSF 4 24 h 復(fù)查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是觀察 G-CSF 是否有效的標(biāo)志。G-CSF 治療粒細(xì)胞缺乏癥應(yīng)用劑量目前尚不統(tǒng)一。據(jù)重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（惠爾血）說(shuō)明書(shū)記載：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 1109L-1 的成人與兒

13、童患者，給予本品靜脈滴注，每日 1 次，劑量因病而異。如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò) 5109L-1，應(yīng)減少劑量或終止給藥，并觀察病情。老年患者的生理機(jī)能比較低下，在本藥應(yīng)用過(guò)程中，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥。本例患者建議給予 G-CSF 300 g，每日 1 次，并進(jìn)行血液檢查，防止中性粒細(xì)胞（白細(xì)胞）過(guò)度增加。1 月 16 日，患者粒細(xì)胞恢復(fù)至正常水平，故停用 G-CSF。1 月 19 日白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值有所下降，1 月 24 日及 1 月30 日上述檢查值相對(duì)穩(wěn)定。1 月 30 日，WBC 3.99109L-1，NEUT2.30109L-1，HGb 100.0gL-1，R

14、BC 3.43109L-1?；颊甙准?xì)胞值接近參考值范圍的下限，NEUT 值在參考值范圍內(nèi)。2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn) 3：甲亢患者體溫升高處理本患者發(fā)熱時(shí)使用物理方法降體溫?zé)o顯著效果，吲哚美辛栓塞肛后體溫降至 36.5 。該藥可以避免胃腸道刺激及肝臟代謝，但其對(duì)造血系統(tǒng)有抑制作用，需慎用。甲亢患者體溫過(guò)高時(shí)應(yīng)從調(diào)節(jié)體溫中樞和周?chē)禍夭扇〈胧?。首選周?chē)禍兀缇凭猎?、冰袋降溫；必要時(shí)，可用中樞性解熱藥，如對(duì)乙酰氨基酚等，但應(yīng)避免使用水楊酸鹽類(lèi)藥物，因?yàn)樗畻钏猁}能置換蛋白質(zhì)結(jié)合的甲狀腺激素，使血中游離甲狀腺激素濃度升高而加重甲亢危象6。2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn) 4：患者用藥教育及注意事項(xiàng)患者需要長(zhǎng)期服

15、用PTU，對(duì)其進(jìn)行用藥教育非常重要。本例患者出院后遵從建議每周都進(jìn)行血常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)及時(shí)就診。PTU 抑制甲狀腺素的合成，用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備。對(duì)使用 PTU 的患者進(jìn)行用藥教育時(shí)，應(yīng)注意：（1）提醒患者用藥期間定期檢查血象，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4109L-1 或中性粒細(xì)胞低于 1.5109L-1 時(shí)，應(yīng)遵醫(yī)囑停用或調(diào)整用藥；（2）在甲狀腺腫縮小、血管雜音消失、臨床癥狀消退、甲狀腺功能正常后應(yīng)停用 PTU，尤其應(yīng)在 TSH 受體抗體轉(zhuǎn)陰后停藥，病情持續(xù)緩解的可能性大，反之停藥易復(fù)發(fā)；（3）出現(xiàn)皮疹或皮膚瘙癢時(shí)需根據(jù)情況停藥或減量，并加用抗過(guò)敏藥物，待過(guò)敏反應(yīng)消失后換

16、藥，或再重新由小劑量開(kāi)始用藥。如出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或頸淋巴結(jié)腫大等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥觀察，改用放射碘治療，或用碘劑準(zhǔn)備后及時(shí)手術(shù)治療；（4）服用本藥期間應(yīng)避免攝入高碘食物或含碘藥物，以免病情加重，致抗甲狀腺藥效果減低、用藥量增加和/或用藥時(shí)間延長(zhǎng)。3 討論此患者為老年女性，Graves 病、甲亢心臟病、粒細(xì)胞缺乏診斷明確，此次住院主要進(jìn)行抗感染及升白細(xì)胞治療。分析粒細(xì)胞減少的原因：（1）藥物抑制骨髓造血功能；（2）甲亢本身是自身免疫性疾病，可通過(guò)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，考慮本患者粒細(xì)胞缺乏的原因與 PTU 使用關(guān)系更大。原因如下：（1）患者患甲狀腺功能亢進(jìn)多年未出現(xiàn)粒細(xì)

17、胞減少；（2）1 個(gè)月前因出現(xiàn)甲亢危象先兆換用 PTU 150 mg，每日 3次。在使用該藥后，出現(xiàn)白細(xì)胞下降趨勢(shì)，后發(fā)展為粒細(xì)胞缺乏合并感染?？辜谞钕偎幬锏牟涣挤磻?yīng)有皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等，少數(shù)患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛7-8。甲巰咪唑與 PTU 說(shuō)明書(shū)中記載粒細(xì)胞缺乏癥是這兩種藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，伴寒戰(zhàn)，急性咽峽炎，頜下及頸部淋巴結(jié)腫大，嚴(yán)重者有敗血癥、感染中毒性休克等。甲巰咪唑的不良反應(yīng)是劑量依賴(lài)性的，而 PTU 的不良反應(yīng)則是非劑量依賴(lài)性的，兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為 50%9。發(fā)生白細(xì)胞減少（ 4.0109L-1），通常不需要停藥

18、，可減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細(xì)胞藥物等。PTU 開(kāi)始劑量一般不超過(guò) 300 mg，每日最大量 600 mg。開(kāi)始使用 1 2 個(gè)月內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。口服升白藥或注射 G-CSF 對(duì)白細(xì)胞恢復(fù)可能是有效的，并可避免粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生10。 參考文獻(xiàn)1 金振波. 丙硫氧嘧啶致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏及急性肝損害J. 藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（4）：280-281.2 Sun MT, Tsai CH, Shih KC. Antithyroid drug-inducedagranulocytosisJ. J Chin Med Assoc, 2009, 72(8): 438-441.3 Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematicreview:agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugsJ. AnnInternMed, 2007, 146(9): 657-665.4 Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002Guideli