藥物化學(xué)第二章

1、Chapter TwoCentral Nervous System Drugs第二章第二章神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦脊髓人體的司令部人體的司令部鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物抗癲癇藥物2抗精神病藥抗精神病藥3抗抑郁藥抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病治療藥物6抑制抑制v 鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。v 催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。v 兩者并無明確界限，而只有量的差別兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。 簡簡 介

2、介催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜催眠催眠麻醉麻醉口服口服口服口服肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次睡前服睡前服術(shù)前術(shù)前1/2-11/2-1小時(shí)小時(shí)小劑量小劑量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜中等劑量中等劑量催眠催眠大劑量大劑量深度抑制深度抑制（麻醉、抗驚厥麻醉、抗驚厥）過量過量死亡死亡（自殺自殺）嚴(yán)格控制劑量！嚴(yán)格控制劑量！失眠問題，睡眠問題1.難以入睡 短時(shí)效藥物控制2.睡眠中途醒來，睡眠維持不好 長時(shí)效藥物控制結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)1 1，結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與命名與命名2

3、 2，發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)3 3，合成，合成4 4，理化性質(zhì)，理化性質(zhì)5 5，作用，作用 和代謝和代謝6 6，同類藥物，同類藥物7 7，構(gòu)效關(guān)系，構(gòu)效關(guān)系1 1，結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與命名與命名 鎮(zhèn)靜催眠藥物鎮(zhèn)靜催眠藥物 按結(jié)構(gòu)按結(jié)構(gòu)分類分類v苯并二氮類：地西泮，奧沙西泮，等v巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等v非苯二氮類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核 含有一個(gè)七元環(huán)一個(gè)苯環(huán)2個(gè)氮1.1.苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)NONCH2NHCH3NNNNNHCH3NNCH2NHCH3OOCH3ClClClClO

4、研究生Stembach設(shè)計(jì)了苯并庚f二嗪苯并庚f二嗪喹唑啉N氧化物合成分子內(nèi)親核反應(yīng)并擴(kuò)環(huán)氯氮卓地西泮目標(biāo)化合物庚：7噁：氧嗪：氮代表藥物：代表藥物：地西泮偶然獲得的創(chuàng)新藥物，“重磅式炸彈”嘧啶環(huán)喹唑啉：苯并嘧啶7元環(huán)（發(fā)生了分子內(nèi)的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)）chlordiazepoxide氯 二 氮 氧 甲氨基換成羰基，氮氧化去掉Diazepam1,4-苯并二氮卓NNOCl（valium,安定）安定）地西泮Diazepam1,4-benzodiazepine1,4- 苯 并 二 氮 卓此類藥物公用詞尾zepam 中文西泮結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名v 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮

5、雜卓-2-酮v 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-oneNNOCl12457Quesqine：-1，3-二氫-2H-1額外氫、指示氫，加成氫1. 酮為何在母核后溶解性：從結(jié)構(gòu)看，含兩個(gè)苯環(huán)，極性相對(duì)小，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水2.2.地西泮的理化性質(zhì)地西泮的理化性質(zhì)NNOCl12457臨床用途:由藥物結(jié)構(gòu)決定用途，一定的結(jié)構(gòu)與相應(yīng)的受體結(jié)合，發(fā)揮一定的效應(yīng)地西泮的穩(wěn)定性，水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位亞胺開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在

6、酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。對(duì)于藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存至關(guān)重要！77位和1,2位有強(qiáng)吸電子集團(tuán)存在時(shí)，更傾向于亞胺鍵的斷裂，同時(shí)4,5位重新環(huán)合特別容易，eg硝西泮，弗硝西泮的活性更強(qiáng)。硝西泮弗硝西泮1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性 活性比地西泮強(qiáng)幾十倍 1.把酰胺鍵保護(hù)起來2.與受體的親和能力大大增強(qiáng)Triazolam三 氮含有三個(gè)氮原子的五元環(huán)唑：5嗪：6卓：7作用機(jī)制：作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮類藥物占據(jù)苯二氮受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流

7、，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。v 中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的GABA受體的分布基本一致 v 增強(qiáng)GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng) v 還能增強(qiáng)GABA與GABA受體相結(jié)合的作用 GABA受體是氯離子通道的門控受體 當(dāng)GABA與受體結(jié)合時(shí)，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流 使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng) -氨基丁酸（簡稱GABA）是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)，約30%的中樞神經(jīng)突觸部位以GABA為遞質(zhì)當(dāng)人體內(nèi)GABA缺乏時(shí)，會(huì)產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等情緒。3.3.地西泮的作用機(jī)制地西泮的作用機(jī)制構(gòu)效關(guān)系（平面和立體

8、）構(gòu)效關(guān)系（平面和立體）以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫惡唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。4.4.地西泮的構(gòu)效關(guān)系地西泮的構(gòu)效關(guān)系構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系NNOR1R2R

9、3R4ABC1234567897位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系NNOR1R2R3R4ABC123456789在1位H上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位的個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系NNOR1R2R3R4ABC1234567895位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性 代表藥物代表藥物NNR1OR3R2R41234

10、5612789ABCNCH3CH3藥物名稱藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮替馬西泮TemazepamCl CH3OHH勞拉西泮勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮氟地西泮FludiazepamClCH3HF構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性 NClR2NNNR1HHHCl艾司唑侖阿普唑侖三唑侖R1R2CH3CH3活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍 構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加

11、藥物的穩(wěn)定性 NR1HONOR3R2ClHHBrFHClCH3噁唑侖鹵噁唑侖美沙唑侖R1R2R3ClR4R4CH3HH構(gòu)構(gòu) 效效 關(guān)關(guān) 系系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用 NNSClRR=BrR=C2H5NNSF夸西泮溴替唑侖依替唑侖ClCF3NNH3C地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成替馬西泮；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成奧沙西泮；替馬西泮和奧沙西泮均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。 5.5.地西泮的代謝地西泮的代謝major極性增大引入羥基手性中心！地西泮的合成6.6.地西泮的合成地西泮的合成其他本類藥物其

12、他本類藥物二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代NHOOOR1R2HN135典型藥物典型藥物異戊巴比妥 AmobarbitalNHOOOHN5位有乙基和異戊基雙取代1235結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名v5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮v5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione1234NNHOOO123456H二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：二、巴比妥類藥物二、巴

13、比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。則水溶性增加。HNNOOOHHNNOOONaNaOH二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。 + NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR2二、巴比妥類藥物二

14、、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程， 通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能； 使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇大發(fā)作。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物合成通法：合成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用 當(dāng)當(dāng)5 5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。位的兩個(gè)氫被取代后

15、才呈現(xiàn)活性。 NHOOOR1HHN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u5 5位基團(tuán)取代位基團(tuán)取代 成不同的巴比妥類藥物成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 作用時(shí)間長短作用時(shí)間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u5 5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)（1 1）解離常數(shù)）解離常數(shù)（2 2）脂水分配系數(shù)）脂水分配系數(shù) 作用時(shí)間長短作用時(shí)間長短-

16、藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物的分子和離子形式：u藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度 分子形式透過生物膜分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用離子形式產(chǎn)生作用二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關(guān)系：解離度與藥效的關(guān)系：u在生理在生理pH7.4pH7.4的條件下體內(nèi)解離度的條件下體內(nèi)解離度u影響影響 進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量u影響影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢 RCOOHlgpKapHRCOO 二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性

17、：巴比妥酸無活性：u巴比妥巴比妥酸酸和苯巴比妥和苯巴比妥酸酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 n進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 n無鎮(zhèn)靜、催眠作用無鎮(zhèn)靜、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解離百分率未解離百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：nPhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解離的分子分別為未

18、解離的分子分別為50%50%和和90.91% 90.91% nHexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 NHOOOHNNNHOOO二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：u保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位部位 溶于水溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) 溶于脂溶于脂 透過細(xì)胞膜透過細(xì)胞膜二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)：u脂溶性和水溶性的相對(duì)大小脂溶性和水溶性的相對(duì)大

19、小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：u易代謝：藥物作用時(shí)間短易代謝：藥物作用時(shí)間短 u不易代謝：藥物作用時(shí)間長不易代謝：藥物作用時(shí)間長u5 5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 u飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：代謝

20、與藥物持續(xù)作用時(shí)間：u5 5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速，位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速， 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短 HNNHOOOHNNHOOO從作用機(jī)制，應(yīng)用，合成路徑，這幾個(gè)方面來比較。1，作用機(jī)制：巴比妥類是普遍性中樞抑制藥。此作用主要見于GABA能神經(jīng)傳遞的突觸。它增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極。巴比妥類是通過延長氯通道開放時(shí)間而增加cl-內(nèi)流，引起超極化。而苯二氮卓是增加細(xì)胞膜對(duì)cl-的通透性。2，應(yīng)用上，苯二是主要用于，抗焦慮，鎮(zhèn)靜安神。而巴比是隨著劑量不同，有鎮(zhèn)靜，催眠，癲癇

21、，麻醉作用。3，合成路徑苯并二氮卓類藥物與苯并二氮卓類藥物與巴比妥類藥物巴比妥類藥物三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAGABAA A受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidemzolpidemu第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 u目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 u常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽u選擇性地與苯二氮選擇性地與苯二氮 1 1受體亞型結(jié)合受體亞型結(jié)合 與與 2 2 、 3 3受體亞型親和力很差受體亞型親和力很差 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐

22、受性和身體依賴性 咪唑并吡啶類：阿吡坦咪唑并吡啶類：阿吡坦 alpidem唑吡坦的結(jié)構(gòu)改造（唑吡坦的結(jié)構(gòu)改造（me-too)me-too)NNONONNNClCl阿吡坦（阿吡坦（AlpidemAlpidem）：以二丙氨基替換二甲氨基，以氯原）：以二丙氨基替換二甲氨基，以氯原子替代芳雜環(huán)上的甲基子替代芳雜環(huán)上的甲基ZolpidemZolpidem與與AlpidemAlpidem的比較的比較 Zolpidem 1受體亞型的 完全激動(dòng)劑 內(nèi)在活性高 鎮(zhèn)靜、催眠 AlpidemAlpidem 1 1受體亞型的受體亞型的部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑內(nèi)在活性低內(nèi)在活性低抗焦慮抗焦慮差異發(fā)生的原因差異發(fā)生的原因v

23、結(jié)構(gòu)上基團(tuán)改變，導(dǎo)致理化性質(zhì)發(fā)生較大變化 v 理化性質(zhì)決定了藥物進(jìn)入靶器官的速度、分布量 v 導(dǎo)致藥物到達(dá)受體部位的濃度低，因而在不同時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生不同作用 v 代謝方式也不同 三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAAGABAA受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑吡唑并嘧啶類：扎來普隆吡唑并嘧啶類：扎來普隆 zaleplonzaleplonu苯二氮苯二氮 1 1受體完全激動(dòng)劑受體完全激動(dòng)劑u鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用u還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑u副作用較小，沒有精神依賴性副作用較小，沒有精神依賴性三、非苯二氮類三、非苯二氮類GABAGABAA A受體激

24、動(dòng)劑受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclonezopicloneu苯二氮苯二氮 1 1受體選擇性激動(dòng)劑受體選擇性激動(dòng)劑u無成癮性和耐受性無成癮性和耐受性u(píng)“第三代催眠藥第三代催眠藥”癲癇病理癲癇病理v大腦功能失調(diào)綜合癥 由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高 產(chǎn)生陣發(fā)性放電 并向周圍擴(kuò)散 是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀 具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇的分類癲癇的分類v大發(fā)作v小發(fā)作v精神運(yùn)動(dòng)性v發(fā)作局限性發(fā)作v癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥物分類抗癲癇藥物分類v根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：u 環(huán)內(nèi)酰脲類u 苯并二氮類u 二苯并氮雜類u GABA衍生物u 脂肪羧酸類u 其他類 一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、

25、環(huán)內(nèi)酰脲類HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類f唑酮類丁二酰亞胺類 撲米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲雙酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3結(jié)構(gòu)類型：巴比妥類？NHOOOR1R2HN135一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v苯妥英鈉Phenytoin Sodium 大倫丁鈉（Dila

26、ntin Sodium）v治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 v但對(duì)小發(fā)作無效 NHOOOR1R2HN135甲苯比妥撲米酮（前藥）一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNOONa合成路線合成路線：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 鈉鹽具有吸濕性v 空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸濕性和酸性：吸濕性和酸性：苯妥

27、英與巴比妥結(jié)構(gòu)相似一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 水解 （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH水解性：水解性：一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類v 主要被肝微粒體酶代謝 v 具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn) 如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)v 約20%以原形由尿排出v 主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲 與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外 體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸結(jié)合物二、苯并二氮類二、苯并二

28、氮類v 鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用v 抗驚厥作用，用于控制各種癲癇v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類卡馬西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜類化合物 二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結(jié)構(gòu)三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路線：合成路線：三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OH體內(nèi)代謝：體內(nèi)

29、代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 （長時(shí)間光照也會(huì)形成）三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則v用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 v作用機(jī)理與苯妥英鈉Phenytoin Sodium相似：增加大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量 臨床作用：臨床作用：三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 NONH2NONH2O卡馬西平Carbamazepine奧卡西平Oxcarbozepine相關(guān)藥物：相關(guān)藥物：四、四、GABAGABA衍

30、生物衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺 加巴噴丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin四、四、GABAGABA衍生物衍生物OHFNClNH2O活性部分載體部分Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：二苯亞甲基（增加親脂性）四、四、GABAGABA衍生物衍生物藥物載體體內(nèi)水解藥物載體由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥載體聯(lián)結(jié)前藥四、四、GABAGABA衍生物衍生物v 二苯亞甲基使藥物極

31、性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi) v 易水解成二苯甲酮和氨基丁酰胺v 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用OHFNClNH2OH2NNH2O前藥的作用前藥的作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物v作用于GABA受體發(fā)揮作用v對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果v口服吸收迅速 H2NOHO藥理學(xué)作用藥理學(xué)作用五、脂肪羧酸類五、脂肪羧酸類H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺六、其他結(jié)構(gòu)類藥物六、其他結(jié)構(gòu)類藥物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine83抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。 主要包括：v

32、抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychotic drugs）v抗焦慮藥 (Antianxiety drugs) v抗抑郁藥 (Antidepressant drugs) v抗躁狂藥 (Antimanic drugs)85藥物特點(diǎn)藥物特點(diǎn)v具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 v抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用 v長期應(yīng)用一般無成癮性 86作用機(jī)制作用機(jī)制v 病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。 HOHONH2 本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 。87化學(xué)結(jié)構(gòu)分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分

33、類v吩噻嗪類 v噻噸類（硫雜蒽類） v丁酰苯類 v二苯氮類v其他類 NS ClN. HClOFNOHClSNClNN. HCl510一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)和發(fā)展發(fā)現(xiàn)和發(fā)展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）異丙嗪（非那根）12390還原性還原性v 苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 變質(zhì)，變質(zhì)，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用藥后發(fā)生用藥后發(fā)生 嚴(yán)重的嚴(yán)重的光

34、化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng) 91光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+過敏反應(yīng)H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白質(zhì)- e+ e2+NSClRhv92體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝v在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 v體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測(cè)的代謝物有100多種 v硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等SNCH2CHN(CH3)2CH393代謝過程代謝過程N(yùn)SClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2側(cè)鏈去側(cè)鏈去N-甲基甲基側(cè)鏈

35、的氧化側(cè)鏈的氧化苯核羥化苯核羥化硫原子氧化硫原子氧化94臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)v治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 v多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。 以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。機(jī)制：與多巴胺受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結(jié)合，從而發(fā)揮作用952 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用v 引起 分子 不對(duì)稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 v失去氯 無抗精神病作用u利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可

36、以延長其作用利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時(shí)間。時(shí)間。u制成供注射的長效藥物，維持制成供注射的長效藥物，維持13周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。以及需長期治療的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 藥藥 名名 -COC6H13 奮乃靜庚酸酯奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奮乃靜癸酸酯奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate)長效抗精神病藥物長效抗精神病藥物前藥前藥氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結(jié)

37、構(gòu)改造中，以在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜更強(qiáng)的氟奮乃靜SNCF3CH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 藥藥 名名 -COC6H13 氟奮乃靜庚酸酯氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19 氟奮乃靜癸酸酯氟奮乃靜癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)SNCF3CH2CH2OHNNCH2CH2CH2P41圖2-14 -SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙

38、酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜奮乃靜(Perphenazine) -Cl氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphenazine) -CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine) -CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine) -SC2H5甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指數(shù)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同類藥物107吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)

39、系吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團(tuán)取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。二、二、噻噸類（硫雜蒽類）噻噸類（硫雜蒽類）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR順式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病: ZE；抗組胺作用：；抗組胺作用： E ZSCHXR123456789具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙

40、嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。 錐體外系副作用與氯丙嗪相似，而抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱，不會(huì)引起口干，視力模糊。氯普噻噸氯普噻噸( (泰爾登泰爾登) )哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)用加強(qiáng)三、丁酰苯類氟哌啶醇（氟哌啶醇（HaloperidolHaloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神??；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可將其制成癸酸

41、酯，每月注射一次。其他同類藥物其他同類藥物藥物名稱R匹莫齊特pimozide 氟斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol四四、二苯并二氮類、二苯并二氮類NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮類X=O 二苯并氧氮類X=S 二苯并硫氮雜類116氯氮平氯氮平ClozapineClozapinev屬二苯并二氮類抗精神病藥 v三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限NNNNHCl117作用作用v廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) v臨床用以治療多種類型精神分

42、裂癥 錐體外系反應(yīng)輕 對(duì)其他藥物治療無效的病人也可能有效NNNNHCl118作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)v可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病藥 v但阻斷多巴胺受體的作用弱 NNNNHCl119治療毒性治療毒性v在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中v產(chǎn)生硫醚類代謝物v從而產(chǎn)生毒性 NNNNHHSNNNNHS120藥物代謝藥物代謝v口服吸收好，肝臟首過代謝 v生物利用度50% v 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 v代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出v僅5%以原藥排出121clozapineclozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平lo

43、xapine 阿莫沙平amoxapine 氯噻平clothiapine122構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系v集中在2，5，8位 的 取代v得到一系列常用 藥物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，保留中樞神經(jīng)抑制劑的非典型性質(zhì)。以電子O、S等排體取代，為抗精神病藥。以氯、溴、甲基、氫等基團(tuán)取代，具有典型抗精神病藥抗多巴胺能活性。123研究目標(biāo)研究目標(biāo)v分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 NNNNHCl124非經(jīng)典的抗精神病藥非經(jīng)典的抗精神病藥NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奧氮平奧氮平五五、取

44、代苯甲酰胺取代苯甲酰胺類類127128v 抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。v 臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。v WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。v 原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病抑郁癥屬精神病130按作用機(jī)制分類：v 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）v 選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhi

45、bitors，SSRIs）v 單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）v 非典型抗抑郁藥131發(fā)現(xiàn)過程：發(fā)現(xiàn)過程：132臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。133吸收、代謝：吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明（謝物地昔帕明（desipraminedesipramine），都能進(jìn)入血腦屏），都能進(jìn)入血腦屏障

46、。障。丙咪嗪起效較慢；丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。134Metabolic route of imipramine地昔帕明地昔帕明135136作用作用v本品適用于治療 內(nèi)源性抑郁癥 反應(yīng)性抑郁癥 更年期抑郁癥 也可用于小兒遺尿 NNHCl137二、二、5-羥色胺羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑非三環(huán)類抗抑郁藥非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體外消旋體抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明

47、顯低于三環(huán)類。 139代謝代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。140立體結(jié)構(gòu)和代謝立體結(jié)構(gòu)和代謝v含手性碳原子v用外消旋體， S體的活性較強(qiáng) v本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 v在體內(nèi)S體的代謝消除較慢 ONH2FFF*141作用與機(jī)制作用與機(jī)制v選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI） 提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 v用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) v與三環(huán)類抗抑郁藥相比 療效相當(dāng) 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性 142其他其他5-HT重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑144疼痛概述疼痛概述l疼痛：多種

48、疾病的常見癥狀之一。疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。l分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。l病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。145 是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents

49、）。）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。）。鎮(zhèn)鎮(zhèn) 痛痛 藥藥146鎮(zhèn)痛藥的分類v按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。v按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)拮抗

50、劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑?？箘?。147受體的激動(dòng)和拮抗v受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體產(chǎn)生效應(yīng)。v受體拮抗劑受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。148l 阿片受體分型及其效應(yīng)阿片受體分型及其效應(yīng) m m、k k、d d、 m m ：顯著鎮(zhèn)痛，

51、抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥l 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。l 具有拮抗具有拮抗- -激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。149罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。150阿片成分阿片成分嗎嗎 啡啡10 %10 %NOH

52、OOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5 %0.5 % 蒂巴因蒂巴因0.2 %0.2 % 罌粟堿罌粟堿1.0 %1.0 % 那可丁那可丁6.0 %6.0 %OOHNCH3O151v天然嗎啡具有天然嗎啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。vB/CB/C環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C/DC/D環(huán)呈反式，環(huán)呈反式，C/EC/E環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氫與上的氫與D D環(huán)順勢(shì)，分子中有環(huán)順勢(shì)，分子中有5 5個(gè)手性中心（個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。v嗎啡

53、的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-(-)-嗎啡有活性。嗎啡有活性。鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡 Morphine hydrochloride152嗎啡的性質(zhì)：嗎啡的性質(zhì)： （1 1） 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) 嗎啡結(jié)構(gòu)中嗎啡結(jié)構(gòu)中3 3位有酚羥基，呈弱酸性；位有酚羥基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈堿性；原子呈堿性； 酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽153OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡（2） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的

54、水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的生成毒性大的雙嗎啡雙嗎啡(或稱偽嗎啡或稱偽嗎啡)和和N-氧化嗎啡氧化嗎啡。氧化154 b. 嗎啡的穩(wěn)定性受嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。 氧化155嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞

55、的嘔吐中心，多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。作為催吐劑。脫水重排156v嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。物利用度低，常皮下注射使用。（4） 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v為為m m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。v不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。v需按國家頒布的需按國家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例麻醉藥品管

56、理?xiàng)l例管理。管理。（3） 代謝代謝157結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造v克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑酚羥基被醚化、酰化，活性及成癮性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O158嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾3位酚羥基6位醇羥基159C3-OH的改造的改造v可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備

57、。v可待因分子中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但可待因分子中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。v可待因?yàn)槿蹩纱驗(yàn)槿鮩 m激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。 可待因（可待因（ Codeine ）160C6-OH的改造的改造161 將嗎啡的將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是最強(qiáng)的是N- 苯乙基去甲嗎啡（苯乙基去甲嗎啡（ N- phenylthylnormophine

58、），鎮(zhèn)痛），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。倍左右。 將嗎啡的將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具），具有激動(dòng)有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床?；玫染癜Y狀，不能用于臨床。17位結(jié)構(gòu)修飾位結(jié)構(gòu)修飾162羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及）及納曲酮（納曲酮（Nal

59、trexone）為）為阿片受體的純拮抗阿片受體的純拮抗劑劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。用作研究阿片受體的工具藥。7，8位雙鍵的改造位雙鍵的改造163嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羥羥基基被被醚醚化化、酰?；?，活活性性及及成成癮癮性性均均下下降降，酚酚羥羥基基為為必必需需基基團(tuán)團(tuán)基基本本藥藥效效團(tuán)團(tuán)雙雙鍵鍵可可被被還還原原，活活性性和和成成癮癮性性均均增增加加羥羥基基被被烴烴基基化化

60、、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成癮癮性性均均增增加加N為為鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛活活性性的的關(guān)關(guān)鍵鍵，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可從從激激動(dòng)動(dòng)劑劑轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)為為拮拮抗抗劑劑ABCD164嗎啡喃類嗎啡喃類2. 2. 苯嗎喃類苯嗎喃類3. 3. 哌啶類哌啶類4. 4. 氨基酮類氨基酮類5. 5. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物其他合成鎮(zhèn)痛藥物 165合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥分類分類NO開鏈開鏈NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHOHHABD嗎啡烴嗎啡烴NR2HOHHRB1AD嗎啡喃嗎啡喃166 嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4, 5-醚鍵后稱醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)