體外診斷試劑臨床研究相關要求

1、體外診斷試劑臨床研究相關要求北京培訓2011.8.18下午13:30主講：陳亭亭老師，播報員：樂爸，夢之光，記錄員：依桐聽雨記錄內容以群中播報順序為序，由于時刻緊迫，沒整理序號，反正是按序排列的，大伙兒明白得吧。此次主講，針對通用的臨床要求。但企業(yè)不要完全套用，今后審評三處將連續(xù)推出診斷試劑的指導原則臨床評審要緊依據醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定，5號令體外診斷試劑注冊治理方法（試行）（國食藥監(jiān)械2007229號）體外診斷試劑注冊申報資料形式與差不多要求的公告（國食藥監(jiān)械2007609號）體外診斷試劑臨床研究技術指導原則（國食藥監(jiān)械2007240號）其他公布的指導原則此次課上要緊講解臨床研究指導原則：包

2、括臨床研究差不多原則、設計原則、報告撰寫三個部分臨床研究差不多原則介紹一一臨床研究，設計和治理是關鍵盡管該部分講解缺少方案的撰寫部分，但具體內容都體現在報告中了（報告和方案是對應的關系）設計和治理是臨床試驗的關鍵設計、治理、質量操縱、過程監(jiān)察、數據治理等等差不多上比較關鍵的（主講總結）臨床方案設計過程中，應以評審人員及產品以后上市角度對產品的評判需求及方法進行體現（樂爸總結）（資料中要體現出全面的內容）（一）差不多要求1.倫理考慮：慮臨床研究用樣本對受試者的風險性的程度是否需要知情同意書剩余血液樣本，對受試者無風險，并無法獲得受試者知情同意，能夠開倫理事宜的講明一一一樣來講應該是倫理委員會提出

3、，能夠由牽頭臨床單位提出新奇樣本或必須有患者的直截了當取得的樣本，必須通過倫理委員會的認可臨床方案中，應對牽頭單位及參與單位進行講明倫理事宜的講明一一蓋倫理委員會的章倫理委員會對臨床方案提供的意見，以及方案的修改情形應在注冊申報資料中提出對研究對象信息保密，如：姓名、疾病情形等等臨床前的研究結果支持進行臨床研究研究單位及人員一一省級醫(yī)療衛(wèi)生氣構：許多藥物臨床基地不一定是省級醫(yī)療衛(wèi)生氣構省級：具有省級衛(wèi)生醫(yī)療部門頒發(fā)的衛(wèi)生醫(yī)療資質證明其它專門情形：市級以上的疾控、專科醫(yī)院、檢驗檢疫所、戒毒中心專門產品：必須是專門專門見或突發(fā)疾病或戒毒之類的產品，企業(yè)在選擇時應確認該臨床的專門性人員要求：必須有相

4、應的專業(yè)人員，并具有與研究相適應的儀器臨床工作正式開始前：培訓、預實驗，熟悉方法、儀器及技術性能一一最大限度操縱實驗誤差綜合考慮地區(qū)，人種，流行病源背景，病原微生物的特性等因素，臨床研究全過程，應吸取流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面的專業(yè)人員（或知識）以保證研究方法科學合理臨床前的預實驗，能夠保證正式臨床工作的順利推進和進行，以及結果的分析及統(tǒng)計（樂爸總結）（二）臨床研究設計原則此次要緊內容1、研究方法臨床被考核試劑的批號應當與臨床試驗前申請人按照擬定產品標準做檢測時所用樣品批號一致，臨床前的檢測能夠是自檢報告，也能夠是申請人的托付檢測機構出具的檢測報告不同包裝規(guī)格時，可只采納一個包

5、裝規(guī)格進行臨床一一僅限包裝體積差異，其它完全無差異的情形。若成分差異則不作為不同包裝規(guī)格，最好分開注冊。即便如果要合并注冊，臨床也要分開舉例：膠體金，卡型和條型不同規(guī)格。需要進行臨床對比驗證；芯片，能夠選擇最全的規(guī)格進行臨床1.1 新試劑：盲法同步，與金標準（病理組織學檢查，手術發(fā)覺，阻礙診斷，病原體分離培養(yǎng)，長期隨訪等）進行比較早期診斷，療效檢測，預后判定用途的，需進行跟蹤研究研究對象選擇：金標準確定未有某病的病例組+用金標準正式無該病的患者和正常人群的對比組（包括易與本病混淆的疾病組）病例組包括：癥狀：典型和非典型；病程：早中晚；病情：輕重中；病種：講明書預期用途中聲稱；還要考慮年齡，常見

6、干擾（用藥，代表性，常用藥物，內源性物質等），交叉反應及易混病例，及無病患者用藥一一針對該疾病的常用或多用藥物（常見藥，常規(guī)藥）病例需分布平均合理、覆蓋檢測范疇舉例：腫瘤標志物內源性干擾：自身抗體，RF,結構類似物及其它標志物等巨細胞病毒：弓形蟲，單純皰疹等干擾研究方法一一可參考注冊申報資料指導原則另有其他有關指導原則（征求意見稿或公布稿）一一差不多公布的指導原則（腫瘤、血糖、流行性感冒病毒）在臨床試驗操作全過程和判定試驗結果時，應采納盲法（盡可能雙盲）是保證診斷實驗結果的真實可靠的關鍵，強調盲法應貫徹在臨床設計及實施全過程試驗分組：隨機盲法：單盲：病人不明白入組情形，研究者明白（亦帶來研究者

7、的主觀偏倚）；雙盲：病人和研究者均不知應在臨床方案中描述設盲方法，統(tǒng)計完成后揭盲臨床試驗中盡可能采納雙盲方法，盲法實施確有困難的，則采取手段使偏移降低到最小一一例如，第三方統(tǒng)一數據治理及統(tǒng)計1.2 已有同品種批準上市產品的一一證明與已上市產品等效對比試劑考慮方法學，臨床使用目的和范疇，要緊性能指標標準品或校準品溯源情形，舉薦參考值等臨床普遍認為較好方法學要求：原理一致同類產品，或原理一致靈敏度更優(yōu)，樣本類型不得超越對比試劑如無原理一致，可選擇相近定量產品：參考值范疇相近，參考范疇要求，對比試劑應大于等于被考試試齊I如果試劑選擇不合適，那么差異會被放大舉例，美國510k對比試劑的選擇：要緊性能指

8、標等同，適應癥等同，治療機理相同，差不多組成相同，研究對象選擇同前結果不符合的樣本，金標準或其他方法（較好或者更優(yōu)）進行確認強烈建議：臨床前有充分的預實驗，預實驗：觀看同對比參比試劑的一致性如果考核試劑與對比試劑臨床整體結果差異較大，臨床是無意義的，現在做第三方確認無意義2）研究樣本用量在符合指導原則的有關最低樣本量的要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求一樣要求：3類，至少1000,2類，至少200,1類，一樣不需臨床陽性樣本比例：符合統(tǒng)計學要求，統(tǒng)計學的最小樣本量：30例臨床建議，陽性樣本占整體數量的三分之一以上專門要求：血篩至少1萬，按照醫(yī)療器械治理的至少3000例，PCR方法用于病原體500

9、。如果用于人的，應1000例補充：流式試劑至少500例新診斷產品：定義為未在國內批準注冊的產品，被測物相同但分析敏銳度指標不再國家差不多批準注冊產品范疇內，且具有新的臨床診斷意義的產品進口產品，之前未在國內注冊同類產品的應提交資料講明該產品在國外臨床情形，以及注冊審批治理有關情形臨床協議：試驗機構及申請人（代理人）簽章臨床試驗方案：試驗負責人（簽名）、臨床試驗機構（簽章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、倫理委員會（牽頭單位）蓋章臨床報告后面細講蓋章的要求：封面和騎縫要蓋章（建議，三份資料均應蓋騎縫章）臨床方案格式一一5號令要求可能有與診斷試劑產品特性不完全一致的內容，建議盡量參考并貼

10、合要求包括如下：目的、背景，評判，風險收益分析，實驗人員，總體設計，連續(xù)時刻及理由，每病種試驗例數及確定理由，選擇對象范疇、對象數量及選擇的理由必要時對比組的設置，治療性產品應當有明確的額適應癥或適用范疇，臨床性能的評判方法和統(tǒng)計處理方法，副作用推測及應當采取的措施臨床試驗時刻：從方案設計開始到最終統(tǒng)計終止，不建議臨床時刻過短（舉例：1天？）5號令中方案內容第八及第九項內容，請大伙兒專門關注，第十項可能不適用，第十一項請關注，臨床性能的評判方法和統(tǒng)計處理方法注意咨詢題：1 .重視報告，忽視方案2 .方案內容應逐條詳細闡述，并有依據3 .方案內容要和報告內容一一對應4 .統(tǒng)計學分析方法及評判標準

11、要在方案中預先設定臨床方案要求各臨床單位的方案應一致，所選參比試劑以及第三方試劑應一致（為了滿足統(tǒng)計學差不多要求），儀器應一致，考慮到專門情形下不做硬性要求各臨床機構例數應平均分布，醫(yī)學決策水平鄰近應滿足一定比例報告方式定性，不光提供陰陽性數據，還應提供S/CO值（專門是乙肝，HIV等），判定cutoff鄰近的數據專門方法，如病理學或者電泳，PCR,有時會要求提供代表性的圖片，或者原始結果截圖總結報告有臨床試驗機構的牽頭單位或申請人（代理人）完成建議是臨床試驗機構牽頭單位完成，誰完成，誰蓋章臨床研究報告一一按照臨床指導原則封面同分報告正文內容和報告格式一一照著指導原則進行講解1、差不多內容引言

12、背景簡介被測物的來源等采納方法、原理、技術要求等國內外的批準上市情形研究目的試驗治理治理結構：要緊研究者、參加人員、實驗室指控情形、統(tǒng)計、數據治理情形以及發(fā)生變化的情形4.實驗設計大致描述試驗設計及研究方法選擇1）樣本量及樣本量確定的依據如滿足不了30%以上的陽性樣本數量，也能夠按照流行病學要求設計樣本量，并提供文獻等資料講明2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和提出標準（應是方案中已有臨床專家確定的）樣本要講明所用類型，新奇樣本或凍存樣本也應講明3）樣本采集、儲存、運輸的方法等4）金標準或對比試驗產品的確立注重依據臨床研究所用所有產品的信息名稱、規(guī)格、來源、批號等，注意在有效內6）質控方法的

13、闡述7）臨床研究數據的統(tǒng)計分析方法應寫清晰8）研究過程中方案的修改一樣情形下，方案不宜更換，關于任何更換均需要講明要詳細闡述更換的時刻、理由、過程、有無備案以及對研究評判的阻如果沒有更換，也應該進行講明一下5.臨床研究結果及分析如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程，分級）進行統(tǒng)計，必要時進行分析，制例數統(tǒng)計討論和結論不符合結果產生的緣故及采取的措施（復測與否、或第三方驗證），驗證后額結果統(tǒng)計，仍舊不符的緣故及處置等等報告附件臨床研究中所采納所有試劑的使用講明書（原文應有翻譯件）臨床研究中所有臨床實驗數據研究人員的簡歷文獻變更事項中的臨床試驗常見情形介紹檢測條件及參考值同

14、時發(fā)生變更：例如國際標準變化，試劑盒并無變化的，能夠提供有關資料即可；其它（例如質控品變化，檢測條件變化等）需要提供完整臨床試驗資料2）增加適應癥3）增加測定用樣本類型相同或者相近的（血清，血漿，全血）差異不大，對比驗證即可。例如一種做200例或者1000例，其它兩種各做50例比對即可，不是這種情形的，例如腦脊液或尿液等基質不同的，應分不進行臨床統(tǒng)計學分析差不多要求1、定性分析：四格表被考核試劑金標準合計陽性陰性陽性ab陰性cd敏銳度：a/a+C,特異度D/B+D注意對比試劑法與金標準方法，在四格表統(tǒng)計上的差異。（名詞差異，例如金標準，能夠叫敏銳度，特異度；對比試劑法只能叫陽性符合率，陰性符合

15、率）2）統(tǒng)計學檢驗配對卡方檢驗：講明的是檢出率或陽性率高低是否不同KAPPA檢驗：講明的是檢出結果的一致性，大于等于0.75一致性較好，小于0.40一致性不理想，并進行假設檢驗，有否統(tǒng)計學意義由于統(tǒng)計學咨詢題，卡方與KAPPA聯合使用，可能顯現結論相反的情形，企業(yè)酌情使用在診斷方面，kappa更好一些，如果兩個都做都不錯的話最好，兩個相反的時候不代表結果不行舉例：KAPPA=0.324,結論是有一定的一致性？判定：結論錯誤一樣定量的分析統(tǒng)計學：線性回來y=kx+b求解，要求，K接近于1,b接近于0兩者進行假設檢驗，報告95%的置信區(qū)間方：例如日本藥事法規(guī)定，方法比較時，一致率達到90%以上，定

16、量r大于等于0.9,斜率在0.9-1.1之間；美國EP要求，方法比較，r2>=0.95,需要做個醫(yī)學決定水平偏倚及離群點分析，最多刪除2.5%的數據，如果偏移（95%置信區(qū)間）超出醫(yī)學決定水平承諾偏差范疇，則不能判定實質性等同，需擴大樣本量重新試驗或重新設計產品錯誤案例介紹（已拍照）1） y=0.3x+a斜率過低，有關系數過低，系數K以1鄰近為佳2） y=0.89X+0.46數據線性分析OK,但數據過于分散，緣故可能是未對離群點進行處理（刪除）等咨詢題偏倚分析結合臨床可同意偏差范疇，制訂可同意偏移范疇3） 測試數據點之間的偏倚圖例：橫坐標檢測范疇，縱坐標兩組試劑的均值的額差值參見EP偏倚

17、分析（那個地點建議大伙兒好好看看美國的EP文件，專門有參考價值）專門產品的舉例：血型、配型檢測試劑：按照IVD治理，例數要求許多于3000例，方法學區(qū)不情形下要重新做臨床？血站能夠獲得較多樣本，但非血篩試劑不用于血站。因此要選擇具體使用的臨床機構來做HPV分型試劑盒，突變或芯片類試劑?？赡茌^多涉及極其罕見型不，不低于統(tǒng)計學要求（30例），實在收集不到，可申請。不批這一型不？金標類產品：如果跟同類比對不行，能夠選擇不同原理的方法學產品比對，如用ELISA方法定量類試劑：如果有臨界值（cutoff值）能夠判定陰陽性，則除了對定量部分做有關回來分析，還應該對定性的部分進行臨床驗證并進行統(tǒng)計分析境外臨

18、床試驗資料提交方式1 .境外完成的臨床試驗資料或境外臨床使用情形總結2 .舉例：美國，日本：要求方法學比較歐洲：不同臨床地點，臨床樣本做的性能資料（準確度，周密度，特異度，敏銳度等）3 .變更涉及到前述需要提交臨床資料的條款，境外產品同時也需要提交境外資料4 .醫(yī)療器械產品境外臨床資料提交（性能資料，設計驗證報告，臨床應用資料，總結報告，文獻），這部分指的是臨床檢驗分析儀器，可參考文獻EP9-A2注意：如果產品在國外不需要臨床的，建議提交設計驗證報告，或臨床應用資料，或臨床總結報告，或使用該產品發(fā)表的臨床使用有關文獻資料不能夠僅僅提供一個聲明現場答疑1、咨詢：產品性能指標不變，試劑條件不變，只

19、有參考值變化，如何處理？答：定性試劑盒CUTOFF值變化，現在應重新做臨床；臨床疾病參考范疇咨詢題目前國家評審中心正在討論2、咨詢：倫理咨詢題的講明，牽頭單位沒有倫理委員會答：實在沒有倫理委員會的話，醫(yī)院治理部門蓋章也行3、咨詢：變更臨床與首次注冊臨床答：只要重新做臨床，要求差不多上一樣的4、咨詢：生化儀，在原產國沒有上市答：不能注冊，有法規(guī)要求5、咨詢：臨床資料上騎縫章答：醫(yī)院和企業(yè)共同蓋章6、咨詢：金標產品，分析性能差不多做了對比試驗答：這種只要做一種就行，但一樣建議做條形的，不做卡型的7、咨詢：分型用檢測系統(tǒng)，有分型系統(tǒng)，試劑和專用耗材答：分拆注冊8、咨詢：沒有參考物質的，與進口試劑做方法學比對，確定準確性答：能夠9、咨詢：三類試劑，兩種標本類型答：看什么類型，如果標本完全不同的，各按1000例完成10、咨詢：腫瘤PCR檢測產品，炎癥也有表達。但表達程度不同答：能準嗎?11、咨詢：凍存樣本答：關于專門難獲得的，承諾多一些凍存陽性樣本。否則建議依舊以新奇為主評審過程會評估，必要時會要求補齊新奇樣本12、咨詢：P