第三節(jié)鈉鉀離子通道阻滯劑

1、第三節(jié)第三節(jié) 鈉、鉀離子通道阻滯劑鈉、鉀離子通道阻滯劑Sodium and Potassium Channel Blockers一、鈉通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑 膜穩(wěn)定劑膜穩(wěn)定劑Membrane-Depressant Drugs快通道阻滯劑快通道阻滯劑fast channel blocking agent鈉通道阻滯劑的作用機制鈉通道阻滯劑的作用機制 主要是抑制主要是抑制Na+內(nèi)流內(nèi)流抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期具有良好的抗心律失常作用具有良好的抗心律失常作用抗心律失常藥分類抗心律失常藥分類V

2、aughan Williams法法類：鈉通道阻滯劑類：鈉通道阻滯劑a、b、c類：類：-腎上腺素受體阻滯劑腎上腺素受體阻滯劑類：鉀通道阻滯劑類：鉀通道阻滯劑類：鈣通道阻滯劑類：鈣通道阻滯劑一一 a類鈉通道阻滯劑類鈉通道阻滯劑抑制抑制Na+內(nèi)流內(nèi)流抑制鉀通道抑制鉀通道延長所有心肌細胞的有效不應(yīng)期延長所有心肌細胞的有效不應(yīng)期廣譜抗心律失常藥廣譜抗心律失常藥二二b類鈉通道阻滯劑類鈉通道阻滯劑 對對Na+內(nèi)流抑制作用較弱內(nèi)流抑制作用較弱只對浦頃野纖維作用只對浦頃野纖維作用窄譜藥窄譜藥用于室性心律失常用于室性心律失常有類似的構(gòu)造有類似的構(gòu)造NHNONHNH2O美西律美西律利多卡因利多卡因妥卡胺妥卡胺ONH

3、2三三c類鈉通道阻滯劑類鈉通道阻滯劑 抑制鈉通道才能較強抑制鈉通道才能較強抑制心肌的抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性自律性、傳導(dǎo)性延長有效不應(yīng)期延長有效不應(yīng)期消除折返傳導(dǎo)和消除折返傳導(dǎo)和 沖動形成異常沖動形成異常廣譜抗心律失常藥廣譜抗心律失常藥OONHONHHNOFFFFFF普羅帕酮普羅帕酮氟卡尼氟卡尼鹽酸美西律鹽酸美西律 構(gòu)造與化學(xué)名構(gòu)造與化學(xué)名 1-2，6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基-2-丙胺鹽酸鹽丙胺鹽酸鹽1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propa-naminehydrochlorideONH2.HCl構(gòu)造特點構(gòu)造特點氨基乙醇的醚類化合物氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物衍生

4、物苯氧乙胺類化合物衍生物具手性碳具手性碳藥用外消旋體藥用外消旋體*ONH2.HCl發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 部分麻醉藥和抗驚厥藥部分麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)它有抗心律失常作用年發(fā)現(xiàn)它有抗心律失常作用屬于屬于b抗心律失常藥抗心律失常藥ONH2.HCl合成合成骨架的合成骨架的合成官能團的轉(zhuǎn)化官能團的轉(zhuǎn)化理化性質(zhì)理化性質(zhì)-鑒別反響鑒別反響 烴胺構(gòu)造烴胺構(gòu)造生物堿沉淀試劑生物堿沉淀試劑碘試液碘試液成復(fù)鹽成復(fù)鹽與四苯硼鈉反響與四苯硼鈉反響成四苯硼烴胺鹽成四苯硼烴胺鹽棕紅色棕紅色白色白色藥代動力學(xué)藥代動力學(xué) 口服幾乎口服幾乎100%吸收吸收主要在肝臟代謝主要在肝臟代謝大部分那么被代謝成為各種羥基化物大部分那么被代謝

5、成為各種羥基化物3%15%以原形從尿液排出以原形從尿液排出在酸性尿中排泄加快在酸性尿中排泄加快ONH2.HCl代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物用處用處 各種室性心律失常各種室性心律失常如過早搏動、心動過速如過早搏動、心動過速尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者ONH2.HCl同類藥物同類藥物 利多卡因利多卡因 妥卡胺妥卡胺鈉通道阻滯劑鈉通道阻滯劑b治療各種室性心律失常治療各種室性心律失常部分麻醉藥部分麻醉藥作用機制相似、作用部位不同作用機制相似、作用部位不同NHNONHNH2O苯妥英苯妥英 洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物抑制

6、出現(xiàn)的觸發(fā)活動抑制出現(xiàn)的觸發(fā)活動改善伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯改善伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯抗癲癇藥物抗癲癇藥物三三c類鈉通道阻滯劑類鈉通道阻滯劑 具有強的鈉通道抑制才能具有強的鈉通道抑制才能對心肌自律性及傳導(dǎo)性有強的抑制作用對心肌自律性及傳導(dǎo)性有強的抑制作用明顯延長有效不應(yīng)期明顯延長有效不應(yīng)期在消除沖動形成及傳導(dǎo)異常上均有作用在消除沖動形成及傳導(dǎo)異常上均有作用消除室性早博的效率很強消除室性早博的效率很強醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼Flecainide Acetate作用作用 廣譜抗心律失常藥廣譜抗心律失常藥有穩(wěn)定心肌細胞膜，延長復(fù)極化作用有穩(wěn)定心肌細胞膜，延長復(fù)極化作用用于用于 抑制和控制抑制和控制 室和室上心律失常室和室

7、上心律失常對房性心律過速也有效對房性心律過速也有效評價評價從局麻藥開展而來從局麻藥開展而來在目前的抗心律失常藥物中在目前的抗心律失常藥物中Flecainide作用最強作用最強臨床上寄以厚望臨床上寄以厚望毒副作用毒副作用有相當(dāng)嚴重的致心律失常作用有相當(dāng)嚴重的致心律失常作用導(dǎo)致罕見的不能復(fù)蘇的室性心動過速或纖維性顫抖導(dǎo)致罕見的不能復(fù)蘇的室性心動過速或纖維性顫抖經(jīng)大規(guī)模實驗調(diào)查后發(fā)現(xiàn)經(jīng)大規(guī)模實驗調(diào)查后發(fā)現(xiàn)Flecainide明顯增加心肌梗死后病人的死亡率明顯增加心肌梗死后病人的死亡率新藥曲線新藥曲線Another one of his fool ideas. Hes a crackpot!Gee.

8、Its wonderful. It simple, cheap, and cures magically! Death from agranulocytosis! Its poison. I wouldnt give it to a dog!Used carefully in selected cases. It is the best therapy for G. disease.二、鉀通道阻滯劑二、鉀通道阻滯劑 延長心肌細胞動作電位時程延長心肌細胞動作電位時程延長有效不應(yīng)期延長有效不應(yīng)期但不影響傳導(dǎo)及最大除極速率，并可以使傳導(dǎo)循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應(yīng)期但不影響傳導(dǎo)及最大

9、除極速率，并可以使傳導(dǎo)循環(huán)中的折返興奮到心肌組織時，組織仍處于不應(yīng)期使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律延長動作電位時程藥物延長動作電位時程藥物復(fù)極化抑制藥復(fù)極化抑制藥鉀離子通道鉀離子通道廣泛存在的種類多而最為復(fù)雜的一大類離子通道廣泛存在的種類多而最為復(fù)雜的一大類離子通道阻滯鉀通道后，能致人死亡阻滯鉀通道后，能致人死亡無機物無機物Cs+銫，銫，Ba2+動物毒素動物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒鹽酸胺碘酮鹽酸胺碘酮構(gòu)造和命名構(gòu)造和命名2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基4-2-二乙氨基乙氧基二乙氨基乙氧基-3，5-二碘苯基二碘苯基 甲酮鹽酸鹽甲酮鹽酸鹽發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 天

10、然產(chǎn)物天然產(chǎn)物 凱林凱林Khellin，呋喃并色酮，呋喃并色酮具解痙和擴冠作用具解痙和擴冠作用構(gòu)造改造得到構(gòu)造改造得到 胺碘酮胺碘酮合成合成 O1, (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO32, H2NNH2,H2O,KOHAlCl3, ClCH2CH2ClI2,KIO3CH3CH2OHKOH,ClCH2CH2ClOCOClOOIIOHOClNOIIONO復(fù)原反響復(fù)原反響碘代反響碘代反響傅傅-克反響克反響理化性質(zhì)理化性質(zhì)穩(wěn)定性穩(wěn)定性鑒別反響鑒別反響穩(wěn)定性穩(wěn)定性 固態(tài)的固態(tài)的Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定鹽酸鹽穩(wěn)定避光密閉貯藏，三年也不分解避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液那么可發(fā)生不同程度的

11、降解水溶液那么可發(fā)生不同程度的降解有機溶液的穩(wěn)定性比水溶液好有機溶液的穩(wěn)定性比水溶液好如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等鑒別反響鑒別反響羰基反響羰基反響2，4-二硝基苯肼，成黃色的苯腙沉淀二硝基苯肼，成黃色的苯腙沉淀碘碘加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣主要代謝物主要代謝物 Deethylamiodarone具有相似的電生理活性具有相似的電生理活性吸收與代謝吸收與代謝 口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白結(jié)合率高達口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白結(jié)合率高達95%起效極慢起效極慢一般在一周左右才出現(xiàn)作用一般在一周左右才出現(xiàn)作用半衰期長半衰期

12、長9.3344天天體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)作用作用電生理作用電生理作用延長心房肌，心室肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)的動作電位時程和有效不應(yīng)期延長心房肌，心室肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)的動作電位時程和有效不應(yīng)期對對、受體也有非競爭性阻斷作用受體也有非競爭性阻斷作用對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用副反響副反響長期使用本品長期使用本品皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能紊亂大劑量用藥大劑量用藥少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等胺碘酮的老藥評價胺碘酮的老藥評價純純型抗心律失常藥的缺點型抗心律失常藥的缺點致心律失常的副作用致心律失常的副作用胺碘酮胺碘酮-型抗心律失常藥型抗心律失常藥兼有兼有、和和類抗心律失?；钚灶惪剐穆墒С；钚阅艽_實降低能確實降低室顫的復(fù)發(fā)率室顫的復(fù)發(fā)率和心律失常的死亡率和心律失常的死亡率復(fù)合復(fù)合型抗心律失常藥型抗心律失常藥有利抑制