電離輻射對造血和免疫系統(tǒng)的影響

1、血小板白細胞紅細胞血液液體部分混懸在其中的三種有形細胞成分形態(tài)和功能各異的粒細胞淋巴細胞單核細胞中性細胞嗜酸細胞嗜堿粒細胞B淋巴細胞等T淋巴細胞它們與獲得性免疫應答有關功能輸送氧止血功能巨噬細胞單核細胞進入組織后轉變?yōu)橥淌?、清除微生物清除異常或衰老死亡的細胞功?血漿含有白蛋白、球蛋白、各種凝血和抗凝因子、抗體、酶、激素、電解質、營養(yǎng)物質和許多其它化學物質，參與機體的各種代謝調節(jié)以及維持人體內環(huán)進的穩(wěn)定性。 胎兒時期肝、脾為主要造血器官.出生后骨髓成為造血器官，肝、脾造血功能基本停止，但在特定造血功能應激情況下，可再恢復造血功能，稱為髓外造血。 正常骨髓有兩種： 一種為生成紅細胞、粒細胞、單核

2、細胞和巨噬細胞及其所產(chǎn)生的血小板的紅骨髓； 另一種為脂肪組織所占的黃骨髓。 紅細胞、白細胞和產(chǎn)生血小板的巨核細胞均來源于共同的多功能的造血干細胞，各種血細胞的產(chǎn)生過程需要一系列造血細胞生長因子的參與及調控， 其中有代表性的包括：與紅細胞生成有關的促紅細胞生長素（erythropoietin,EPO） 與T淋巴細胞和B淋巴細胞生長有關的白細胞介素-2【T細胞生長因子（t-cell growth factor,TCGF）】和B細胞生長因子（B-cell growth factor，BCGF）等。 與粒細胞和單核細胞生成有關的粒細胞-單核細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage

3、 colony-stimulating factor,GM-CSF） 與巨核細胞生產(chǎn)有關的巨核細胞刺激因子（megakaryocyte colony stimulating factor,MK-CSF） 人們常將造血干細胞比喻為種子，集落刺激因子比喻為肥料，而土壤就是造血微循環(huán)。二、造血系統(tǒng)的輻射損傷特點小腸黏膜上皮細胞祖細胞造血干細胞皮膚生發(fā)上皮睪丸生精上皮等較高的輻射敏感性均屬于均屬于更新活躍、增值旺盛的細胞和組織具有造血組織受照后損傷出現(xiàn)早而且較重。其輻射損傷的修復能力卻相對較弱，造血系統(tǒng)輻射損傷后需數(shù)周甚至數(shù)月才能恢復因此因此機體適應防御維持正常生命活動保障生命活動正常進行不斷生成備用

4、細胞以補充穩(wěn)態(tài)造血造血組織承擔 造血系統(tǒng)輻射損失的程度與照射劑量關系密切。造血干細胞是造血系統(tǒng)受損傷后重建造血的根系，放射線作用于機體后，造血干細胞數(shù)量雖呈指數(shù)性減少，如果受照劑量不是很大，還可以自行恢復、自我重建造血功能。 但人體受到大劑量照射時，造血功能低下甚或衰竭，紅細胞、白細胞和血小板數(shù)明顯減少，容易誘發(fā)感染、貧血、出血等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥相互影響彼此加重。一方面是并發(fā)癥日趨嚴重，另一方面又增加造血組織的負擔，從而形成惡性循環(huán)，最后可導致機體死亡。 一般當造血系統(tǒng)輻射損傷達到1Gy時就可診斷為輕度急性放射病 當人體受到10Gy(腸型)和50 Gy(腦型)照射造成急性放射病時，雖然胃腸道

5、和神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)掩蓋了血液系統(tǒng)的癥狀，但血液系統(tǒng)輻射損傷實際上比骨髓型的損傷更為嚴重。 通常骨髓會有若干變性、退化、不成熟的造血細胞，出現(xiàn)結構模糊的血竇，甚或出現(xiàn)大片荒蕪區(qū)域和“血湖”狀的骨髓腔。 血竇是由于真體腔不發(fā)達，微血管和一部分靜脈腔擴大，而且無血管壁包圍，于是便形成了組織間不規(guī)則得空隙，血液在空隙流過便成了血竇。 特點：管腔較大，形狀不規(guī)則，主要分布于肝、脾、骨髓和一些內分泌腺中。血竇內皮細胞之間常有較大的間隙，不同劑量照射誘發(fā)的造血系統(tǒng)確定性效應劑量劑量/Gy/Gy病理變化病理變化0 0.25不明顯或不易察覺的病變不明顯或不易察覺的病變0.25 0.5可逆性功能變化，可能有血象

6、改變可逆性功能變化，可能有血象改變0.5 1.0功能和血象的改變，但無臨床癥狀功能和血象的改變，但無臨床癥狀1.0 2.0輕度骨髓型急性放射病輕度骨髓型急性放射病2.0 3.5中度骨髓型急性放射病中度骨髓型急性放射病3.5 5.5重度骨髓型急性放射病重度骨髓型急性放射病5.5 8.0極重度骨髓型急性放射病極重度骨髓型急性放射病三、電離輻射出血綜合征 放射損傷出血的時間、部位、嚴重程度以及對機體影響方面均有一定的規(guī)律性，故又稱為電離輻射出血綜合征（ionizing radiation bleeding syndrome） 主要原因之一急性放射損傷出血電離輻射對機體造成損傷主要癥狀之一 正常機體血

7、液中存在著凝血和抗凝血因子，兩類因子保持著動態(tài)平衡，在完整的血管系統(tǒng)內，血液始終處于流動狀態(tài)，血液循環(huán)得以進行。 血凝: 血液由流動狀態(tài)變成膠凍狀血塊的過程稱為血凝。 典型的急性放射病出血多發(fā)生在極期之前，出血部位主要在皮膚和粘膜，出血的嚴重程度與照劑量成正比，嚴重的患者出血可遍及全身，包括內臟器官大出血等. 廣泛的大量出血，加速了貧血的發(fā)生，由于患者造血功能已嚴重抑制，造血器官的結構破壞，各種細胞的生成已陷于停滯，終致貧血。 凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質組分。它的生理作用是，在血管出血時被激活，和血小板粘連在一起并且補塞血管上的漏口。這個過程被稱為凝血。它們部分由肝生成?？梢詾橄愣?/p>

8、素所抑制。為統(tǒng)一命名，世界衛(wèi)生組織按其被發(fā)現(xiàn)的先后次序用羅馬數(shù)字編號， 有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII等，因子XIII以后被發(fā)現(xiàn)的凝血因子，經(jīng)過多年驗證，認為對于凝血功能，無決定性的影響，不再列入凝血因子的編號。因子 VI 事實上是活化的第五因子，已經(jīng)取消因子VI的命名。電離輻射所致出血綜合征的主要原因是：1.凝血功能障礙；2.血管通透性增加；3血管脆性增加； 照射后凝血障礙的主要原因是由于血小板減少所致的血小板第三因子缺乏，然后又造成凝血物質生成不足。 毛細血管脆性增加是指其堅韌性減低，易破壞性增高。其發(fā)生原因:是放射線對毛細血管內皮

9、細胞的直接破壞作用； 尚有循環(huán)中透明質酸酶活性的增高，使血管壁內皮細胞間粘合質（透明質酸）被分解，以及照射后神經(jīng)調節(jié)失去平衡，血管緊張性降低等，從而引起毛細血管脆性增高 血小板數(shù)量和質量的改變 照射后組織細胞崩解，析出組胺或類組胺物質引起小血管擴張等，造成肝解毒功能受損，毒性物質在體內集聚。起主導環(huán)節(jié)是血小板的數(shù)量和功能低下血小板的改變表現(xiàn)為： A、血小板數(shù)量減少 由于骨髓造血抑制、巨細胞再生障礙，使血小板生成停滯，當外周血小板數(shù)低于51010/L時，出血分布廣泛，嚴重的出血，如咯血、尿血、衄血、黑便等均可出現(xiàn)。 衄血：凡非外傷所致的某些部位的外部出血證。包括眼衄、耳衄、鼻衄、齒衄、舌衄、肌衄

10、等， 發(fā)生在血小板明顯減少之前，照射數(shù)小時后，就可見到血小板有血小板“左移”現(xiàn)象，即在血液中出現(xiàn)幼稚型血小板。照射后45天可見巨型血小板、成熟衰老型血小板，反映了生成血小板功能障礙。B、血小板形態(tài)的改變 這種血小板質量的低下是骨髓巨核細胞系造血功能異常所致。巨型血小板 巨型血小板：直徑可達730m，比紅細胞還大，有時甚至會誤認為點彩紅細胞或淋巴細胞。有的外形不規(guī)則，呈橢圓、桿狀、帶狀等，有的拉得較長、粗細不均。 照射后血小板數(shù)量減少，結構損傷，血小板各因子不足，血塊退縮不良，甚至血液不能凝固。由于血小板第三因子缺乏，導致凝血過程第一階段受阻，凝血酶原消耗減少，凝血過程障礙。C、血小板凝血功能障

11、礙 5-羥色胺是縮血管物質，同時還可以提高毛細血管壁的堅韌性及降低通透性，并能拮抗血漿中的抗凝血物質，加速纖維蛋白的形成，促進凝血過程。由于射線對血小板數(shù)量和形態(tài)的損傷，血小板攜帶的5-羥色胺的功能障礙，失去正常的依附場所而被分解，加重出血傾向。D、血小板攜帶5-羥色胺功能障礙 血小板在正常血流中保持與血管壁的直接接觸，對血管壁發(fā)揮機械的保護作用，同時血小板攜帶的5-羥色胺對維持血管壁的正常通透性和堅韌性也有一定的作用。當血小板減少且功能不全時，這時保護血管的正常作用減弱，血管壁通透性和脆性因而增高，易使血液中有形成分漏出。E、血小板對毛細血管的保護作用減弱 電離輻射對纖維蛋白溶解系統(tǒng)的影響，

12、使纖維蛋白溶解酶活性增高，以及放射損傷并發(fā)的感染等均可以加重出血癥狀。 四、造血系統(tǒng)輻射損傷的近氣和遠期效應四、造血系統(tǒng)輻射損傷的近氣和遠期效應 倘若損傷不重、治療及時恰當，機體可望恢復，但輻射可能導致造血系統(tǒng)遠期效應的發(fā)生和發(fā)展，如誘發(fā)白血病等，仍是危及健康和生命的難題。 人體在中等劑量放射線作用下，首先遭受損傷并危及生命的是以骨髓為主的造血器官，此時造血功能出現(xiàn)嚴重受抑制，出現(xiàn)造血系統(tǒng)的早期輻射效應。 除了造血干細胞、祖細胞增殖分裂受抑制，造血微循環(huán)調節(jié)失衡，血細胞來源功能均有所降低。在放射病的極期極易并發(fā)感染和出血，嚴重者可致死亡。 骨髓型放射病的臨床過程有明顯的階段性，可劃分為初期、假

13、愈期、極期和恢復期。 極期的標志是；體溫升高，食欲降低，嘔吐腹瀉和全身衰竭。進入極期，病情急劇惡化，是各種癥狀的頂峰階段，治療不力者多于此期死亡。 （一）造血系統(tǒng)輻射損傷的近期效應 不同劑量放射線作用后，造血器官中各類細胞和血管等的變化類型基本相同，但其損傷程度可因受照射劑量、時間、射線能量、照射方式、機體內在特點的不同而不同，使其病變的范圍、嚴重程度、發(fā)展速度、和恢復時間上都有一定的差異。 機體如能順利通過早期輻射效應而進入恢復期，造血干細胞一旦開始再生，就能以很快的速度增長，成為造血重建的細胞來源。 造血微環(huán)境具有調節(jié)造血、生成并傳遞造血因子信息，以及在構成血細胞成分等方面有重要作用，但造

14、血微環(huán)境受到放射損傷后恢復較為緩慢，尤其是小血管和毛細血管的纖維化改變，表現(xiàn)為該造血器官局部功能持續(xù)低下，而使得造血功能不能完全恢復正常，甚至發(fā)展其他并發(fā)癥。 造血微環(huán)境的作用支持和調節(jié)造血細胞生長發(fā)育的內環(huán)境稱為造血微環(huán)境，主要由三個部分組成：基質細胞、造血生長因子、細胞外基質 (二)造血系統(tǒng)輻射損傷的遠期效應 如果造血系統(tǒng)輻射損傷無近期效應或近期效應得以消除，機體造血功能及健康狀況可以經(jīng)過數(shù)月后得以恢復，而在一段時間內無嚴重血液學改變。 放射線最初破壞機體內在的正常造血系統(tǒng)后，造血干細胞被迫提高增值速率，加速干細胞、祖細胞和骨髓前體細胞的分裂、分化和成熟，這些反應可以滿足機體在當時對血細胞

15、生成的迫切需要。 但造血干細胞長期處于較高或異常的增殖活動，缺乏必要的休整修復的時間，其后果可能是： 4.微血管壁纖維化，微循環(huán)不暢。這些后果最終可誘發(fā)再生障礙性貧血、骨髓纖維化、白血病的遠期效應出現(xiàn)，再次危害健康。 1.造成血干細胞增殖衰退，即干細胞老化； 2.無效造血增加，即造血干細胞、祖細胞及幼稚細胞增生活躍，而外周血細胞沒有相應增多； 3.造血干細胞的DNA損傷未能正確或及時修復，導致基因突變形成突變干細胞；五、五、 骨髓造血損傷的靶分子基礎骨髓造血損傷的靶分子基礎五、五、 骨髓造血損傷的靶分子基礎骨髓造血損傷的靶分子基礎 DNA堿基損傷或脫落將導致密碼的改變及基因的點突變，這時經(jīng)轉錄

16、和翻譯所產(chǎn)生的蛋白質和酶功能異常，不僅使細胞功能無法執(zhí)行，而且可致細胞突變或癌變。 DNA、細胞膜等作為輻射作用的敏感靶分子，在輻射時極易發(fā)生結構的改變。 照射后差異表達基因涉及細胞的凋亡、細胞周期、免疫和應激、核酸、轉運蛋白和通道蛋白等多方面，其中以信號轉導和免疫應激相關基因所占比例較多，反映出輻射對細胞損傷的多靶點、多層次及多通路的特點。 第二節(jié)第二節(jié) 電離輻射對免疫系統(tǒng)的影響電離輻射對免疫系統(tǒng)的影響一、免疫系統(tǒng)的組成及功能特點一、免疫系統(tǒng)的組成及功能特點機體的免疫系統(tǒng)免疫器官免疫細胞免疫分子組成中樞免疫器官(腺和骨髓）外周免疫器官（淋巴結和脾等）淋巴細胞（T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷

17、細胞）抗原呈遞細胞（主要含吞噬細胞）粒細胞等其他細胞補體淋巴因子單核細胞因子胸腺素等 它們除了具有吞噬、清除病原體等抗原性異物的功能之外，還具有分泌多種細胞因子、介導炎癥等多種功能。吞噬細胞有單核吞噬細胞和粒細胞兩大類。 游離于血液中的單核細胞（monocyte）及存在于體腔和各種組織中的巨噬細胞（macrophage）均來源于骨髓干細胞，它們具有很強的吞噬能力，且細胞核不分葉，故命名為單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystemMPS）。單核巨噬細胞是一類主要的抗原呈遞細胞，在特異性免疫應答的誘導與調節(jié)中起著關鍵的作用。單核吞噬細胞 自然殺傷細胞（natural k

18、iller cell，NK細胞）來源于骨髓淋巴樣干細胞，主要分布于外周血和脾，在淋巴結和其他組織中也有少量存在。是具有天然殺傷功能和ADCC效應的淋巴細胞。 中性粒細胞在抗胞外菌的感染中發(fā)揮著重要作用；而巨噬細胞是介導固有免疫與特異性免疫之間的橋梁，在機體的特異性免疫應答過程中發(fā)揮著重要作用。 中性粒細胞 NK細胞不表達特異性抗原識別受體，是不同于T淋巴細胞、B淋巴細胞的一類淋巴樣細胞；可表達多種表面標志，無需抗原預先致敏就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細胞。 淋巴祖細胞在胸腺分泌的趨化因子作用下進入胸腺，在胸腺的微環(huán)境影響下分化成熟為胸腺依賴性淋巴細胞（T淋巴細胞），然后進入外周免疫器官，

19、介導細胞免疫。 它負責細胞免疫功能，參與抗腫瘤、抗細胞內感染微生物、移植排斥、遲發(fā)型超敏反應；對部分體液免疫應答發(fā)揮輔助功能。 被艾滋病病毒感染的T細胞CTL殺傷病毒感染的靶細胞 B淋巴細胞的發(fā)生及分化可分為兩個階段：骨髓內分化階段是淋巴祖細胞到原B淋巴細胞，然后分化成前B淋巴細胞，最后成熟為骨髓依賴性淋巴細胞（B淋巴細胞），進入外周免疫器官；骨髓外分化階段是在抗原的刺激下，B淋巴細胞分化為漿細胞，漿細胞分泌特異性抗體，然后介導體液免疫應答。二、免疫系統(tǒng)的放射敏感性 輻射引起免疫系統(tǒng)內的不同組織、不同細胞成分和不同免疫反應的放射敏感性存在明顯的差異，免疫系統(tǒng)的放射敏感性的規(guī)律是：淋巴樣組織對輻

20、射敏感，敏感性由強導弱的排序為： B淋巴細胞T淋巴細胞潛在免疫活性細胞激活免疫活性細胞成熟免疫效應細胞淋巴結、脾系統(tǒng)骨髓系統(tǒng)體液免疫系統(tǒng)細胞免疫系統(tǒng)1.免疫器官的放射敏感性 胸腺是機體的中樞免疫器官之一，淋巴細胞在此發(fā)育、分化、成熟。胸腺對輻射十分敏感 脾是重要的外周免疫器官，其細胞成分較胸腺復雜，但其有核細胞的輻射反應與胸腺類似。在0.56Gy全身照射后，多數(shù)免疫學參數(shù)呈線性下降。 淋巴樣組織對輻射十分敏感，有人觀察到0.05Gy就足以引起其改變。 胸腺和脾的間質成分抗輻射性較高，因而為存活或外來的干細胞的恢復提供了適宜的微環(huán)境刺激。 2.免疫細胞的放射敏感性 免疫細胞是復雜的非均質群體，不

21、同細胞成分的放射敏感性差異很大。巨噬細胞、NK細胞和成熟粒細胞屬于放射抗性較高的細胞，可分別耐受100、20、10Gy的體外照射。 胸腺細胞對射線十分敏感，但胸腺細胞各亞群的放射敏感性卻有明顯的差別，CD4+CD8+細胞放射敏感性最高，CD4-CD8-細胞次之，CD4+細胞放射敏感性較低。 造血前體細胞和B淋巴細胞屬于放射敏感性較高的細胞，但B淋巴細胞經(jīng)抗原刺激轉化成漿細胞后，則可耐受6090Gy的照射。 外周血液的成熟細胞以淋巴細胞對電離輻射最敏感，其中B淋巴細胞的敏感性又高于T淋巴細胞。 T淋巴細胞為非均質群體。激活的淋巴細胞放射敏感性的降低隨時間而變化，經(jīng)數(shù)日后恢復到原先狀態(tài)，可見淋巴細

22、胞的不同亞組之間存在放射敏感性差異，其功能狀態(tài)又可明顯影響放射敏感性的水平。3.細胞表面分子表達的輻射反應 T淋巴細胞的TCR-CD3與APC的主要組織相容性復合體（MHC）-抗原肽的相互作用提供免疫激活的第一信號； T淋巴細胞的功能激活依賴于抗原呈遞細胞（APC）之間的相互作用。 免疫系統(tǒng)受電離輻射作用后，免疫觸突中APC和淋巴細胞總數(shù)（TLC）對不同劑量輻射的反應各有其特點，決定免疫反應發(fā)展方向的主要是T淋巴細胞的輻射效應。 同時需要T淋巴細胞的CD28與APC的CD80/86的共刺激提供第二信號，才能實現(xiàn)T淋巴細胞向效應細胞的轉化和克隆擴增，實現(xiàn)輔助性T細胞（TH）和細胞毒性T細胞（CT

23、L）的特異功能和免疫記憶。 機體對微生物的入侵或抗原性物質的引入發(fā)生特異性免疫反應，包括體液和細胞免疫。 致死劑量全身照射后，體液免疫反應和細胞免疫反應均受到抑制，但體液免疫（抗體形成）反應的放射敏感性高于細胞免疫反應包括遲發(fā)型超敏反應（DTH）和細胞毒活性 ?？贵w形成反應分初次反應和二次反應，前者的放射敏感性高于后者。三、急性全身照射的免疫效應 急性全身照射對免疫功能的影響取決于照射劑量，一般在0.5Gy以上的劑量照射即可顯示免疫的抑制作用，劑量愈大，抑制程度愈深，抑制持續(xù)時間愈久，半數(shù)致死劑量以上的照射可出現(xiàn)免疫功能的全面抑制。下圖是小鼠全身照射后胸腺細胞等效應與劑量效應的關系。 (一)

24、對固有免疫系統(tǒng)（非特異性免疫）的抑制導致菌血癥和毒血癥的重要因素許多成分嚴重受抑制皮膚黏膜的屏障作用下降阻擋及殺滅微生物的功能削弱致死劑量照射后的先天免疫在更大劑量照射后腸道上皮細胞大量凋亡、絨毛裸露，使腸壁通透性增高成為增加了細菌播散的機會 急性放射損傷時炎癥灶白細胞游出減少，炎癥灶屏障功能減弱肉芽形成不良組織壞死加重炎癥反應異常常表現(xiàn)因此其特征機體的炎癥反應缺乏細胞反應和壞死特征 各種吞噬細胞均易受大劑量急性照射的損傷，此時中性粒細胞的吞噬率下降，下降幅度隨劑量而增大，單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬作用、消化功能和增殖反應在急性放射損傷時均受到抑制，其阻留和清除細菌的功能下降。 (二)對獲得性免疫

25、（特異性免疫）應答的抑制 具有抗原特異性，主要由抗原刺激誘導的特異抗體形成和特異細胞毒活性組成，大劑量急性放射損傷時淋巴細胞迅速減少，在第1d就達到極低點，因此照射后接受抗原刺激引起的特異性免疫反應嚴重抑制。 劑量率效應在低LET輻射作用時比較明顯，抗體反應的抑制程度隨劑量率上升而加大。 高LET輻射（如中子）照射后則劑量率影響不大。 抗體形成涉及APC（抗原呈遞細胞）與T淋巴細胞，B淋巴細胞的協(xié)調作用。APC能將抗原處理并傳遞給淋巴細胞的一類細胞，這類細胞的放射敏感性較高， 未經(jīng)抗原刺激的淋巴細胞對輻射十分敏感，受抗原激活后其放射敏感性降低，當其轉為漿細胞（抗體分泌細胞）后則有很高的放射抗性， 大劑量急性照射后，淋巴細胞迅速減少，于24h降至最低值，2-3h內維持于極低水平。因此，在照射后這一段時間內感受抗原刺激的細胞很少，抗體形成反應嚴重受抑制。 經(jīng)過這一階段后，造血及淋巴組織中存留的干細胞開始產(chǎn)生新的淋巴細胞，抗體形成反應亦隨之逐漸恢復。若注射抗原后接受照射，由于激活的淋巴細胞逐漸增多，其放射敏感性較低，故抗體形成反應受抑制程度亦較輕。當劑