ICH Q1B穩(wěn)定性試驗(yàn) 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)

1、ICH Q1B穩(wěn)定性試驗(yàn): 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)1Quality Guidelines2編號階段發(fā)布日期內(nèi)容Q1 Stability （穩(wěn)定性）Q1A(R2)Step 52003-2-6Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1BStep 51996-11-6Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1CStep 51996-11-6Sta

2、bility Testing for New Dosage Forms穩(wěn)定性試驗(yàn)：新劑型的要求Q1DStep 52002-2-7Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號法和矩陣法設(shè)計(jì)Q1EStep 52003-2-6Evaluation of Stability Data穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)Q1F廢止廢止時(shí)間:2006-6-8Stability Data Package for Registration Applications

3、in Climatic Zones III and IV氣候帶III和IV注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包Quality Guidelines（質(zhì)量）穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)31. 通則ICH三方協(xié)調(diào)的新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（以下稱總指導(dǎo)原則）指出光照試驗(yàn)是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的組成部分。本文是總指導(dǎo)原則的附件，主要針對光穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行闡述。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)4A. 序言本指導(dǎo)原則主要闡述注冊申報(bào)新分子實(shí)體及其制劑所需報(bào)送的光穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，不包括已使用的藥物（如在使用中的）的光穩(wěn)定性試驗(yàn)及總指導(dǎo)原則中未涵蓋的申請內(nèi)容。如果有已經(jīng)證明其科學(xué)合 理性的替代方法也

4、可采用。 光穩(wěn)定性試驗(yàn)研究包括：)原料藥試驗(yàn)；)除去內(nèi)包裝的制劑試驗(yàn)； 如需要，再進(jìn)行 )除去外包裝（帶內(nèi)包裝）的制劑試驗(yàn)如需要，再進(jìn)行 ) 上市包裝的制劑試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)5“可接受的變化可接受的變化” 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)6B. 光源選項(xiàng)1： 采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)ISO 10977(1993)。ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)。若光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)濾光除去。選項(xiàng) 2： 相同的樣品應(yīng)同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷

5、白熒光燈應(yīng)具有ISO10977(1993)所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320400nm的光譜范圍，并在350 370nm有最大發(fā)射能量；在320360nm及360400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)7C. 方法 在確認(rèn)研究中，樣品應(yīng)暴露在總照度不低于1.2106 Luxhr， 近紫外能量不低于200whr/m2的光源下，可對原料藥和制劑進(jìn)行直接比較。 樣品可并排暴露于經(jīng)驗(yàn)證過的光化線強(qiáng)度測定系統(tǒng)下，以確保獲得規(guī)定的光暴露量；或在用經(jīng)校正的測光儀/照度儀監(jiān)測的條件下， 持續(xù)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。附錄中提供了光化線強(qiáng)度測定方法的實(shí)例。 若

6、用遮光對照樣品（如用鋁箔包裝）作為暗度控制（dark controls）考察由熱引起的變化對總變化的影響，應(yīng)將其與受試樣品并排放置。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)82. 原料藥 原料藥的光穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括兩個(gè)部分：強(qiáng)制降解試驗(yàn)和確認(rèn)試驗(yàn)。 強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究（Forced degradation testing studies） 指有意地使樣品降解的試驗(yàn)，該研究通常在原料藥研發(fā)階段進(jìn)行，目的是評價(jià)藥物的總體光敏感性，并建立測試方法和/或闡明其降解的路徑。 確認(rèn)研究 (Confirmatory studies) 指在標(biāo)準(zhǔn)化條件下確定光穩(wěn)定性特征的試驗(yàn)研究。該研究用于確定生產(chǎn)工藝和處方配

7、制中應(yīng)采取的保護(hù)性措施，以及決定是否需要采用避光包裝或特殊標(biāo)簽來保護(hù)藥品并減少光暴露。確認(rèn)研究樣品批次的確定，應(yīng)依據(jù)總指導(dǎo)原則中規(guī)定的長期和加速試驗(yàn)批次的選擇原則。 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)92. 原料藥 強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究的目的是評價(jià)原料藥的總體光敏感性，并建立測試方法及闡明降解路徑。試驗(yàn)樣品包括原料藥和/或原料藥的簡單溶液/混懸液，用于進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。應(yīng)采用適宜的暴露條件，如果樣品發(fā)生過量的降解， 即可終止試驗(yàn)研究。對光穩(wěn)定的藥物，則在合理的光暴露后即可以終止研究。申請者可自行設(shè)計(jì)這些試驗(yàn)，但其應(yīng)證明所采用的暴露水平是合理的。 在強(qiáng)制條件下，可以觀察到在確認(rèn)研究條件下不可

8、能產(chǎn)生的分解 產(chǎn)物，這一信息對建立及驗(yàn)證分析方法是非常有用的。如果試驗(yàn)證明 這些降解產(chǎn)物在確認(rèn)研究中并不會產(chǎn)生，則無需對這些降解產(chǎn)物進(jìn)行 進(jìn)一步的檢測。 確認(rèn)研究是為該原料藥的儲藏、包裝、標(biāo)簽等提供所需要的信息（設(shè)計(jì)這些研究所需的信息，參見1.C，“方法” 和2.A，“樣品的放置”項(xiàng)下的要求）。 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)102. A 樣品的放置 應(yīng)考慮受試樣品的物理性質(zhì)，并采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)的變化（如升華、蒸發(fā)、熔化）所造成的影響 最小。即應(yīng)采取各種預(yù)防措施以使供試樣品光照時(shí)受其他因素的影響最小化。無論與進(jìn)行的試驗(yàn)有無關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包

9、裝材料之間可能存在的相互作用。 固體原料藥樣品，應(yīng)取適量放在適宜的玻璃或塑料碟中，必要時(shí)用透明蓋子保護(hù)。固體原料藥應(yīng)分散在容器中，厚度不超過3mm。液體原料藥應(yīng)置于化學(xué)惰性的透明容器中。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)112. B 樣品的分析 光暴露試驗(yàn)一結(jié)束，立即檢查樣品物理性質(zhì)（如外觀、溶液的顏 色或澄清度）的所有變化，并進(jìn)行含量和降解產(chǎn)物的測定，所用方法應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，證實(shí)其適用于檢測光化反應(yīng)產(chǎn)生的降解物質(zhì)。 對于固體原料藥的取樣，應(yīng)確保每一項(xiàng)試驗(yàn)中所用的樣品具有代表性。對于光照后可能會不均勻的物質(zhì)，取樣時(shí)需將整個(gè)樣品均質(zhì)化。 如果試驗(yàn)中采用暗度控制對照樣品（可用各種方

10、法將樣品保護(hù)起來不受光照），則應(yīng)與光照過的樣品同時(shí)測定。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)122. B 結(jié)果判斷 “強(qiáng)制降解”研究的設(shè)計(jì)應(yīng)能為建立并驗(yàn)證“確認(rèn)研究”的試驗(yàn)方法提供所需要的信息。所建的試驗(yàn)方法應(yīng)能分離并檢測確認(rèn)研究中出現(xiàn)的光降解物質(zhì)。在評價(jià)研究結(jié)果時(shí)，重要的是應(yīng)認(rèn)識到這些試驗(yàn)是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的一部分，故無需設(shè)定光降解變化定性或定量的限度。 確認(rèn)研究應(yīng)能確定在制劑生產(chǎn)和處方配制過程中所必要的預(yù)防措施，以及是否需要避光包裝。當(dāng)評價(jià)確認(rèn)研究結(jié)果，確定光照所引起的變化是否可以接受時(shí)，必需同時(shí)考慮其他規(guī)范的穩(wěn)定性研究結(jié)果，以確保藥物在使用期內(nèi)符合規(guī)定的限度。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制

11、劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)133. 制劑 通常，制劑的光穩(wěn)定性研究應(yīng)進(jìn)行一系列的試驗(yàn)。首先，制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行試驗(yàn)；如有必要，以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)一直做到其結(jié)果顯示該制劑可以充分抵御光照為止。制劑應(yīng)按1.C 章節(jié)中所描述的方法進(jìn)行光暴露試驗(yàn)。 有些制劑已證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。 有些制劑如輸液、皮膚乳膏等，還應(yīng)進(jìn)行一些附加試驗(yàn)以證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性；試驗(yàn)的設(shè)計(jì)取決于制劑的使用方式，申請者可自行考慮。 所有的分析方法均應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)143. A 樣品的放置 應(yīng)考慮受試樣品

12、的物理性質(zhì)，并應(yīng)采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化（如升華、蒸發(fā)、熔化）所造成的影響最小。即應(yīng)采取各種預(yù)防措施以使供試樣品光照時(shí)受其他因素的影響最小化。無論與進(jìn)行的試驗(yàn)有無關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包裝材 料之間可能存在的相互作用。 除去包裝的受試樣品應(yīng)與原料藥條件相似，保證受到最大面積的光照，如，片劑，膠囊劑應(yīng)分散為單層。 如果受試樣品不能直接暴露（如藥品易氧化），樣品應(yīng)放在有保護(hù)的惰性透明容器中（如石英容器）。 如果制劑需在內(nèi)包裝或在上市包裝條件下進(jìn)行試驗(yàn)，樣品應(yīng)水平放置或橫向面對光源，以保證樣品獲得盡可能均勻的光照。當(dāng)試驗(yàn)樣品為大體積容器包裝（如分包裝）時(shí)，試驗(yàn)條件可能

13、要進(jìn)行調(diào)整。 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)153. B 樣品的分析 光暴露試驗(yàn)一結(jié)束， 立即檢查樣品物理性質(zhì)（如外觀、溶液的 澄清度或顏色、固體制劑如膠囊劑等的溶出度/崩解時(shí)限）的所有變化，并進(jìn)行含量和降解產(chǎn)物的測定。所用方法應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，證實(shí)其適用于檢測光化學(xué)降解過程中所產(chǎn)生的物質(zhì)。 對粉末樣品，取樣時(shí)應(yīng)確保每一份測定的供試品具有代表性。對 固體口服制劑，取樣應(yīng)適量，如20片片劑或20粒（膠囊劑）。對光照后可能不均一的樣品（如乳膏劑、軟膏劑、混懸劑等），同樣應(yīng)考慮取樣的代表性，如對整個(gè)樣品進(jìn)行均質(zhì)化或溶解。如果試驗(yàn)中采用暗度控制對照樣品，則應(yīng)與光照過的樣品同時(shí)測定。穩(wěn)

14、定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)163. C 結(jié)果判斷 根據(jù)變化的程度，可能需要采用特殊的標(biāo)簽或包裝以減少制劑對光的暴露。當(dāng)評價(jià)光穩(wěn)定性研究測定結(jié)果，確定光暴露引起的變化是否可以接受時(shí)，必需綜合考慮其他規(guī)范的穩(wěn)定性研究結(jié)果，以確保藥品在貨架期內(nèi)符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)17奎寧化學(xué)光化線強(qiáng)度測定 以下詳細(xì)介紹監(jiān)控暴露在近UV熒光燈（根據(jù)FDA/國家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究所）下的光化線強(qiáng)度測定方法。對其他光源/光化系統(tǒng)，也可使用相同的方法，但各光化線測定系統(tǒng)均應(yīng)對所采用的光源進(jìn)行校正。 準(zhǔn)備足量的2(W/V)鹽酸奎寧二水合物的水溶液（必要時(shí)加熱溶解）。 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)18方法1 將10ml溶液置20ml無色安瓿中，密封，作為樣品；另將 10ml溶液置20ml無色安瓿中（見注1），密封，用鋁箔包裹避光，作為對照； 將上述兩安瓿置光源中光照數(shù)小時(shí)后，在400nm波長處，1cm 石英池，測定樣品的吸光度（At）和對照的吸光度（Ao），計(jì)算二者 的吸光度差A(yù)A