發(fā)病機(jī)制課件

1、發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病尿酸性腎病(shn bn) 黃天倫黃天倫(tinln) 南昌大學(xué)二附院南昌大學(xué)二附院第一頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制一、概述一、概述二、發(fā)病機(jī)制三、臨床表現(xiàn)四、診斷要點(diǎn)五、治療方案及原則(yunz)六、預(yù)后第二頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制概概 述述o尿酸性腎病是由于血尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少形成高尿酸血癥所致的腎損害，通常稱為痛風(fēng)腎病，臨床表現(xiàn)可有尿酸結(jié)石，小分子蛋白尿、水腫、夜尿、高血壓、血、尿尿酸升高(shn o)及腎小管功能損害。 第三頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制o本病西方國家多見，國內(nèi)以北方多見，無明顯的季節(jié)性，肥胖、喜肉食及酗酒者發(fā)病率高。男女之比為9:1，85%為中老年人。本病

2、如能早期診斷并給予恰當(dāng)?shù)闹委煟刂聘吣蛩嵫Y和保護(hù)腎功能），腎臟病變可減輕或停止發(fā)展，如延誤治療或治療不當(dāng)，則病情可惡化( hu)并發(fā)展為終末期腎功能衰竭而需要透析治療。 第四頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制一、概述二、發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制三、臨床表現(xiàn)四、診斷要點(diǎn)(yodin)五、治療方案及原則六、預(yù)后第五頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病發(fā)病(f bng)機(jī)制機(jī)制o高尿酸血癥和痛風(fēng)為人類獨(dú)有的疾病，其機(jī)理為尿酸生成增多或腎臟排泄尿酸減少。人類尿酸分解(fnji)酶基因位于l號(hào)染色體長臂22帶，長40kb，含有8個(gè)外顯子，由于在第5個(gè)外顯子上出現(xiàn)一個(gè)變異的終止密碼子(TGA)，從而不能表達(dá)尿酸分解(fnji

3、)酶，所以人類缺少尿酸分解(fnji)酶。第六頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病發(fā)病(f bng)機(jī)制機(jī)制 -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o研究(ynji)表明尿酸排泄過程受多種基因和表達(dá)產(chǎn)物共同調(diào)控， 是一個(gè)復(fù)雜過程。由于尿酸帶負(fù)電荷，不能自由通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，因此腎小管對(duì)尿酸的排泄依賴于離子通道。o有學(xué)者發(fā)現(xiàn)， 有一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了近曲腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收和主動(dòng)分泌。研究發(fā)現(xiàn)， 通過腎皮質(zhì)細(xì)胞膜的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種方式： 一種是通過電中性的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體與一系列有機(jī)和無機(jī)陰離子的交換來轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽； 另一種是通過產(chǎn)電的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體， 它是一種單向轉(zhuǎn)運(yùn)體。 第七頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病發(fā)

4、病(f bng)機(jī)制機(jī)制 -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o近年來， 已從分子水平證實(shí)4種蛋白質(zhì)參與了尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)： 產(chǎn)電的尿酸鹽單向轉(zhuǎn)運(yùn)體( U A T) ； 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體( O A T) 家族的兩種蛋白：O A T 1和 O A T 3 參與了尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)； 與O A T 4有部分(b fen)同源性的蛋白質(zhì)， 命名為人尿酸鹽陰離子交換器( U R A T 1 ) ， 已證實(shí)它主要參與尿酸的重吸收。 第八頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制(jzh) -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生第九頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制(jzh) -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o有些

5、學(xué)者推測(cè) UAT基因可能存在外顯子的突變和( 或) 啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性， 這些基因突變和多態(tài)性勢(shì)必影響 UAT的功能， 導(dǎo)致尿酸鹽排泄(pixi)減少。 這可能是引起原發(fā)性高尿酸血癥的主要原因。oSLC22A11, GCKR, R3HDM2-INHBC region, RREB1,PDZK1, SLC2A9, ABCG2, SLC17A1.第十頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制發(fā)病發(fā)病(f bng)機(jī)制機(jī)制 -高尿酸血癥與尿酸性腎病高尿酸血癥與尿酸性腎病o普遍認(rèn)為高尿酸血癥時(shí)，當(dāng)體內(nèi)PH420umolL，女360umolL)與尿液分析呈間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)是診斷尿酸性腎病的兩個(gè)重要條件。尿酸性腎病常合并有冠心病

6、，糖尿病等疾病，在診斷之前須排除各種繼發(fā)因素引起的腎臟(shnzng)病變。 第十七頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制診斷診斷(zhndun)與鑒別診斷與鑒別診斷(zhndun)繼發(fā)于慢性腎衰的高尿酸血癥有以下特點(diǎn)：o男女發(fā)病率無顯著差別；o發(fā)病年齡較早，多見于30-50歲；o血尿酸的水平較高595 umolL；o尿尿酸排泄較少，多400mg24h；o病史(bn sh)中痛風(fēng)少見。第十八頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制一、概述二、臨床表現(xiàn)三、診斷要點(diǎn)四、治療四、治療(zhlio)方案及原方案及原則則五、預(yù)后第十九頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制治療治療(zhlio)目的目的o糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽糾正高

7、尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng)；和治愈痛風(fēng)；o治療其他伴發(fā)的疾病。治療其他伴發(fā)的疾病。 最佳治療方案最佳治療方案應(yīng)包括應(yīng)包括非藥物非藥物(yow)治療治療和和藥物藥物治療治療兩大方面。兩大方面。第二十頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制非藥物非藥物(yow)治療治療 患者的教育、適當(dāng)調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)患者的教育、適當(dāng)調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)是痛風(fēng)長期治療的是痛風(fēng)長期治療的基礎(chǔ)基礎(chǔ)。避免高嘌呤飲食，可多因酸奶及脫脂牛奶。避免高嘌呤飲食，可多因酸奶及脫脂牛奶。對(duì)于肥胖者，建議采用低熱量、平衡對(duì)于肥胖者，建議采用低熱量、平

8、衡(pnghng)飲食、飲食、增加運(yùn)動(dòng)量，以保持理想體重。增加運(yùn)動(dòng)量，以保持理想體重。嚴(yán)格戒飲各種酒類，尤其是嚴(yán)格戒飲各種酒類，尤其是啤酒啤酒，可飲咖啡。，可飲咖啡。每日飲水應(yīng)在每日飲水應(yīng)在2000ml以上，以保持尿量。以上，以保持尿量。第二十一頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制藥物藥物(yow)治療治療治療治療(zhlio)目標(biāo)：目標(biāo)：使血尿酸使血尿酸6mg/d，以減少或清除體內(nèi)沉積的，以減少或清除體內(nèi)沉積的MSU晶體。晶體。治療方法：治療方法：使用使用降尿酸藥物降尿酸藥物。第二十二頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制降尿酸藥物降尿酸藥物(yow)分類：分類：主要有主要有抑制尿酸生成藥抑制尿酸生成藥和和促進(jìn)尿酸排

9、泄藥促進(jìn)尿酸排泄藥兩類。兩類。另外還有另外還有新型降尿酸藥新型降尿酸藥（國外）及（國外）及堿性藥物堿性藥物等。等。第二十三頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制 抑制尿酸生成藥抑制尿酸生成藥作用機(jī)制：作用機(jī)制：通過抑制黃嘌呤氧化酶（通過抑制黃嘌呤氧化酶（XO），阻斷次黃嘌），阻斷次黃嘌 呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。適應(yīng)癥：適應(yīng)癥： 原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生 過多型，或不宜使用促尿酸排泄藥物者。過多型，或不宜使用促尿酸排泄藥物者。代表藥物：代表藥物：別嘌醇別嘌醇用法：用法： 初始劑量初始劑量100mg/d，以后每，以后每24周周增加增加

10、100mg，直至，直至100200mg、tid不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓 抑制，偶有嚴(yán)重抑制，偶有嚴(yán)重(ynzhng)的的超敏反應(yīng)綜合征超敏反應(yīng)綜合征。注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：腎功能不全因酌情減量。腎功能不全因酌情減量。第二十四頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制 促尿酸排泄藥促尿酸排泄藥作用機(jī)制：作用機(jī)制：通過抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄。通過抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄。適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：尿酸排泄減少型，及對(duì)別嘌醇過敏或療效不佳者。尿酸排泄減少型，及對(duì)別嘌醇過敏或療效不佳者。注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病者存在尿

11、路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病者慎用慎用；急性尿酸性；急性尿酸性腎病腎病禁用禁用；開始用藥數(shù)周內(nèi)應(yīng)堿化尿液并保持；開始用藥數(shù)周內(nèi)應(yīng)堿化尿液并保持(boch)尿量。尿量。代表藥物：代表藥物：丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。第二十五頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制丙磺舒丙磺舒 0.25g bid，漸增至，漸增至0.5g，tid 一日一日(y r)最大劑量最大劑量2g。苯磺唑酮苯磺唑酮 50mg bid，漸增，漸增100mg tid 一日最大劑量一日最大劑量600mg。苯溴馬隆苯溴馬隆 25mg/d，漸增，漸增50100mg/d。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：胃腸道癥狀，皮疹，藥物熱，一過性肝酶升

12、高及粒細(xì)胃腸道癥狀，皮疹，藥物熱，一過性肝酶升高及粒細(xì)胞減少等。胞減少等。第二十六頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制 新型降尿酸藥新型降尿酸藥奧昔嘌醇奧昔嘌醇 療效與別嘌醇相似療效與別嘌醇相似(xin s)，但不良反應(yīng)相對(duì)較少。，但不良反應(yīng)相對(duì)較少。非布索坦（非布索坦（febuxostat） 特異性抑制氧化型及還原型特異性抑制氧化型及還原型XO，療效優(yōu)于別嘌醇。療效優(yōu)于別嘌醇。適用于應(yīng)用別嘌呤醇過敏或者不能耐受或適用于應(yīng)用別嘌呤醇過敏或者不能耐受或者治療無效者者治療無效者 ，以及不宜應(yīng)用排尿酸的藥物的患者，如，以及不宜應(yīng)用排尿酸的藥物的患者，如 CKD 3期及以上、期及以上、 既往有尿路結(jié)石及尿酸生成過

13、多的患既往有尿路結(jié)石及尿酸生成過多的患者，每日者，每日40-80mg。其副作用主要有：皮疹。其副作用主要有：皮疹 、腹瀉、腹瀉 、 肝酶升高，肝酶升高， 偶見關(guān)節(jié)疼痛。偶見關(guān)節(jié)疼痛。第二十七頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制尿酸酶尿酸酶 拉布立酶拉布立酶 尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素。尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素。o上市情況 2001年6月在德國和英國首次上市o制劑規(guī)格 本品為1.5mg/ml瓶裝粉針劑=3500元o適應(yīng)證 本品為重組尿酸氧化酶，可用于治療(zhlio)和預(yù)防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤病人的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥病人。 o用法用量 本品推薦劑量為

14、一日0.20mg/kg，于30分鐘內(nèi)靜脈滴注。用藥時(shí)加至50ml的9mg/ml氯化鈉溶液（0.9% w/v)中。本品治療時(shí)間一般為57天。本品用藥不影響化療藥物的用藥時(shí)間和化療方案。但輸注本品的輸注管不應(yīng)與輸注化療藥物的同用，以預(yù)防可能的藥的間的不相容性。如不能使用不同的輸液管，則應(yīng)在輸注化療藥物和本品之間使用氯化鈉溶液洗凈。第二十八頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制 堿性藥物堿性藥物(yow)碳酸氫鈉片碳酸氫鈉片 0.52.0g tid。枸櫞酸鉀鈉合劑枸櫞酸鉀鈉合劑 1030ml tid第二十九頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制腎臟病變的治療腎臟病變的治療 別嘌醇降尿酸別嘌醇降尿酸、堿化尿液堿化尿液并并保持尿量

15、保持尿量。慢性尿酸鹽腎病慢性尿酸鹽腎病 同慢性腎炎。應(yīng)避免使用影響尿酸排泄同慢性腎炎。應(yīng)避免使用影響尿酸排泄的利尿劑，如：噻嗪類及速尿、利尿酸等。的利尿劑，如：噻嗪類及速尿、利尿酸等。尿酸性尿路結(jié)石尿酸性尿路結(jié)石 經(jīng)合理的降尿酸處理，大部分可溶解或自經(jīng)合理的降尿酸處理，大部分可溶解或自行排出；體積大且固定者可行體外沖擊行排出；體積大且固定者可行體外沖擊(chngj)碎石、內(nèi)碎石、內(nèi)鏡取石或開放手術(shù)取石。鏡取石或開放手術(shù)取石。急性尿酸性腎病急性尿酸性腎病 同急性腎功能衰竭。但應(yīng)迅速有效減低血尿同急性腎功能衰竭。但應(yīng)迅速有效減低血尿酸，除別嘌醇外，亦可尿酸酶使用。酸，除別嘌醇外，亦可尿酸酶使用。第

16、三十頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制相關(guān)疾病相關(guān)疾病(jbng)的治療的治療 降脂藥：降脂藥：非諾貝特、阿托伐他汀、降脂酰胺非諾貝特、阿托伐他汀、降脂酰胺 降壓藥：降壓藥：氯沙坦、氨氯地平氯沙坦、氨氯地平 降糖藥：降糖藥：醋磺已脲等。醋磺已脲等。第三十一頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制無癥狀高尿酸血癥的處理無癥狀高尿酸血癥的處理(chl)原則原則 以以非藥物治療非藥物治療為主，一般為主，一般(ybn)不推薦使用降不推薦使用降尿酸藥物。以下情況除外：尿酸藥物。以下情況除外： 經(jīng)過飲食控制血尿酸仍高于經(jīng)過飲食控制血尿酸仍高于9mg/dl； 伴發(fā)相關(guān)疾病，且血尿酸伴發(fā)相關(guān)疾病，且血尿酸 8mg/dl； 有家族史。有家族史。 第三十二頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制一、概述(i sh)二、臨床表現(xiàn)三、診斷要點(diǎn)四、治療方案及原則五、預(yù)后五、預(yù)后第三十三頁，共三十六頁。發(fā)病機(jī)制o病因和發(fā)病機(jī)制較為清楚，診斷并不困難，病因和發(fā)病機(jī)制較為清楚，診斷并不困難，預(yù)防和治療有效，因此預(yù)防和治療有效，因此預(yù)后相對(duì)較好預(yù)后相對(duì)較好。o如果及早診斷并進(jìn)行規(guī)范化治療，大多數(shù)患如果及早診斷并進(jìn)行規(guī)范化治療，大多數(shù)患者可者可正常工作生活正常工作生活(shnghu)。o伴發(fā)伴發(fā)高血壓高血壓、糖尿病糖尿病或或其他腎病其他腎病者，腎功能者，腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至不全的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至危及生命危及生命。第