關(guān)于-國內(nèi)治療疼痛藥物注冊臨床試驗的考慮要點

1、.發(fā)布日期20071121欄目化藥藥物評價 >>綜合評價標題關(guān)于國內(nèi)治療疼痛藥物注冊臨床試驗的考慮要點黃欽王水強馬玉楠部門正文內(nèi)容j審評四部八室 黃欽王水強馬玉楠一、前言根據(jù)國際疼痛學會（IASP ）的定義，疼痛可被描述為一種與急性或潛在組織損傷相關(guān)的不適感覺和情感體驗。疼痛的分類很復(fù)雜繁多，按病程長短可分為急性和慢性，按發(fā)病機制可分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、癌痛等，按疼痛的強度又可分為輕、中、重度。而由于人類對疼痛的認識尚不是 完全清楚，由此診斷、治療的臨床實踐也存在某些混亂和不明確性。如何考慮用于疼痛治療適應(yīng)癥的藥物注冊臨床試驗應(yīng)遵循的基本原則，使其與當前的臨床實踐和科學認

2、識相統(tǒng)一，則是一個較為棘手的問題， EMEA今年擬定了若干疼痛治療藥物的臨床研究考慮要點，而FDA也曾經(jīng)制定過多個指導(dǎo)原則，但多數(shù)已過時，廢棄不用，而新的也正在擬定之中。從這些先進國家 當前的進展中，我們可以捕捉到其共同的動向和趨勢：疼痛指導(dǎo)原則的更新較快，隨著對其認識水平的不斷深入，也必然及時對其重新考慮。疼痛的分類趨向以發(fā)病機制為原則。疼痛的適應(yīng)癥越來越具體化，含糊籠統(tǒng)的泛泛意 義的適應(yīng)癥已多不使用。在學習和消化先進國家思路的基礎(chǔ)上，我們結(jié)合國內(nèi)的具體情況提出以下考慮要點。由于偏頭痛等頭痛疾病的機制和治療較為特殊，將另文闡述，本文不涉 及該類藥物。二、考慮要點（一）適應(yīng)癥疼痛的適應(yīng)癥的獲準

3、應(yīng)根據(jù)所針對的具體疼痛模型的臨床試驗驗證結(jié)果 最終確定。對于同一個疼痛模型的療效和安全性須經(jīng)過重復(fù)的研究驗證。一般地，希望有數(shù)個研究能夠支持所報的適應(yīng)癥，舉例如下： 為獲準上市，申報用于手術(shù)急性疼痛的藥物應(yīng)當顯示對于軀體性（如大的整形手術(shù)）和內(nèi)臟性疼痛（腹部、婦產(chǎn)科和胸科手術(shù)）的安全性和有效性。對于內(nèi)臟性和軀體性之間的相互外推是不允許的。 對于特定模型的局限研究，其適應(yīng)癥僅限于定位為具體的疼痛，如大的整形手術(shù)后的疼痛。 對于適應(yīng)癥為除外原發(fā)性痛經(jīng)的車5中度急性疼痛，可以用2個以上的不同疼痛模型（如一個研究針對拔牙，一個研究針對扭傷）的研究來支持。對 于急性疼痛適應(yīng)癥，有效性應(yīng)當在針對間歇性疼痛

4、發(fā)作時重復(fù)使用情況下進 行評價。 對于一般的輕中度慢性疼痛適應(yīng)癥，應(yīng)當是一個研究針對骨關(guān)節(jié)炎或類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，另一個研究針對慢性內(nèi)臟性疼痛（如慢性骨盆痛）患者。 針對一種神經(jīng)病理性疼痛情況的研究只能支持限定的特指適應(yīng)癥（如皰疹后疼痛，中風后疼痛綜合征）。對于申報周圍神經(jīng)病理性疼痛”適應(yīng)癥，試驗藥物的有效性應(yīng)當在周圍神經(jīng)痛的多種情況下都得以證實，如皰疹后疼 痛，糖尿病性神經(jīng)痛。而針對神經(jīng)病理性疼痛的適應(yīng)癥一般應(yīng)在周圍神經(jīng)痛 模型和中樞神經(jīng)痛模型 （如中風后疼痛）均得到證實（因為雖然中樞病變能 夠?qū)е轮車窠?jīng)痛，但周圍病變卻不一定與中樞神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)）。 由于發(fā)病機制的性質(zhì)不同，頭痛相關(guān)的

5、適應(yīng)證（偏頭痛，緊張性頭痛和叢集性頭痛等）應(yīng)單獨審批。（二）臨床研究的方法學1 .所研究疾病的特征針對目標適應(yīng)癥的疼痛模型的特征一定要明確，診斷標準主要依據(jù)病史 和檢查，診斷時需考慮疼痛的特點和部位以及疼痛相關(guān)的陰性和陽性現(xiàn)象（感覺的異常）。感覺異常的評估應(yīng)采用有效的儀器。應(yīng)使用標準化的測試（如Frey filaments device 或標準的溫度工具等等），這些定量測試會有助于對極度疼痛和痛覺降低的治療效果進行定量，也有助于區(qū)分對不同疼痛的治療效果。急性疼痛的特征是病程在一個月以內(nèi)，一般伴有顯著性組織損傷，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性增強， 病變愈合后疼痛消失，疼痛反應(yīng)具有保護功能。而慢性疼痛的特征是疼

6、痛持續(xù)時間超過3-6月或更久，病變愈合后疼痛依然存在，疼痛反應(yīng)通常不具有保護作用，并且影響機體健康和功能。神經(jīng)病變性疼痛，常被患者描述為尖銳的、中彈樣、電擊感、燒灼感、穿刺感等種種不同， 這種疼痛主要有以下癥狀群構(gòu)成：感覺缺失，感覺遲鈍，異常疼痛，疼痛過敏和痛覺異常。疼痛一般持續(xù)存在，有時間或周期性波動， 可能無法預(yù)知（如皰疹后神經(jīng)痛），多發(fā)性神經(jīng)病變疼痛通常伴發(fā)感覺/運動功能喪失。神經(jīng)病變性疼痛通常與情緒、睡眠、疲勞狀況有關(guān)聯(lián)，因此可 能影響患者的生理和心理狀態(tài)。以病因為基礎(chǔ)的分類，常將其分為代謝性、外傷性、感染性、缺血性、 遺傳性、中毒性、免疫介導(dǎo)性、特發(fā)性和壓迫性等等（參見下表），電生理

7、 指標可能隨病人伴發(fā)疾?。ㄈ鐗浩劝Y狀、多發(fā)性神經(jīng)病變等）而改變，但是 與疼痛進展（改善或加?。┑年P(guān)聯(lián)性不大。因此電生理指標被認為有助于明 確病因，但不能用作疼痛特征的診斷手段。而疼痛分布的檢查可以反映神經(jīng)損傷的范圍，可以提示中樞性感覺異常。表一 神經(jīng)病理性疼痛的常見病因2 .研究的患者人群探索性治療研究的研究人群必須能夠代表目標人群的人口學特征（年齡、性別和人種）和臨床特征，入選標準和排除標準必須考慮藥物的作用機理。探索性研究目的應(yīng)當是獲取關(guān)于最佳的劑量和療程、起效時間、最大療效和療效維持時間的數(shù)據(jù)。單劑量和多劑量的研究應(yīng)當在該階段完成。確證性治療研究應(yīng)當針對所報適應(yīng)癥，考慮急性、慢性、周圍性

8、和中樞性、軀體性、內(nèi)臟性疼痛和腫瘤疼痛模型。研究報告應(yīng)當對所采用的疼痛模型的疼痛強度給予詳細的闡述和討論。急性和慢性疼痛的普通適應(yīng)癥，應(yīng)當基于輕、中、重不同疼痛強度的內(nèi)臟性和軀體性疼痛的研究。下表列出一些疼痛的不同模型以供參考。申請者也可采用一些經(jīng)合理論證的其他模型。表二 確證性研究的常用疼痛模型3 .固定和/或可變的給藥方案申請人還應(yīng)當考慮目標人群的給藥途徑并論證其合理性，通常采用最簡 單的給藥途徑。4 .對照藥的選擇要求進行與安慰劑比較的隨機對照研究。如果已有標準的治療藥物，則 應(yīng)當設(shè)計含有陽性對照組的三觀察組對照試驗（參見研究設(shè)計節(jié)）。在具有足夠把握度的情況下，可以降低安慰劑對照組的入選

9、病例數(shù)。5 .研究設(shè)計和評價多數(shù)研究，尤其是確證性試驗，采用隨機平行組設(shè)計。而在慢性疼痛或 復(fù)發(fā)性疼痛（如婦女痛經(jīng)）的探索性試驗研究中，也可以采用交叉設(shè)計，但 應(yīng)當注意交叉效應(yīng)的清洗等問題。全面評價有效性、 安全性的試驗設(shè)計是試驗藥/陽性對照/安慰劑三組隨機對照的試驗，因為這樣的設(shè)計提供的信息最 多。如果安慰劑對照不可能，試驗藥又不能顯示比陽性對照優(yōu)效時，估計陽性對照藥的預(yù)期效果就至為重要了，非劣效設(shè)計中，界值的確定應(yīng)從統(tǒng)計學原理和臨床意義兩方面來綜合考慮。選擇的陽性對照藥是否合適也需要進行論證，可以根據(jù)研究目標從批準 的適應(yīng)癥、用法用量、作用機理、起效時間、治療時間、安全性方面進行考 慮。在

10、非安慰劑對照的試驗中可以應(yīng)用急救藥物，不鼓勵應(yīng)用多于一種的藥 物，應(yīng)當在試驗方案中明確應(yīng)用急救藥物的適合情況，有時應(yīng)用急救藥物還能反證藥物的有效性。急救藥物的選擇合理性也應(yīng)當進行論證。試驗觀察時間應(yīng)當根據(jù)適應(yīng)癥來確定，對于急性的情況，觀察時間僅限 于臨床處理，對于慢性的情況，在選擇適當?shù)难芯磕Ｐ秃?，?yīng)當考慮較長的觀察時間以考察安全性、有效性。對慢性治療的耐受性情況應(yīng)當進行研究， 除非有特別的理由。神經(jīng)病理性疼痛研究時間應(yīng)當為至少達到一個穩(wěn)定劑量 治療后12周，以便排除暫時的療效。對于慢性疼痛應(yīng)當進行維持給藥的耐 受性的考察，例如在 612月時采用開放的無安慰劑的延伸期治療觀察。 對其試驗質(zhì)量的

11、評估和監(jiān)查應(yīng)當與雙盲期間相同。臨床研究中還應(yīng)當特別注意合并用藥和非藥理性的緩解疼痛的措施，應(yīng)當盡量避免任何影響疼痛感覺的方面（如理療、手術(shù)和心理治療）或在試驗組和對照組維持均衡性。既往的治療疼痛藥物的暴露史可能會影響結(jié)果的解釋，應(yīng)當進行討論， 必要時應(yīng)該在方案中設(shè)計亞組分析。由于心理因素可以影響疼痛的感覺，因此對于慢性疼痛試驗中的入選患 者，推薦運用合適的量表對焦慮和抑郁狀態(tài)進行評價。此外，入選患者時還應(yīng)當考慮在家里和在醫(yī)院環(huán)境情況的不同對疼痛體驗的 影響。聯(lián)合應(yīng)用其它藥物應(yīng)當對聯(lián)用給患者的獲益性進行清楚的闡述。6 .疼痛療效終點及機體功能和傷殘情況評價目前有多個評估疼痛的量表和方法，但都存在

12、著各自的缺點。最常使用 的是視覺類比量表（VAS ）和數(shù)字化疼痛量表（NPS ）。VAS是連續(xù)的變 量，NPS是不連續(xù)的變量。對這二量表的修定未經(jīng)可靠性驗證。語言描述 評分量表（PDS）有時對某些患者更易使用，和 VAS存在一定的相關(guān)性。目前已有多個多維量表（如 McGill疼痛問卷MPQ, McGill疼痛問卷簡 表SF-MPQ ,明尼蘇達多重個性量表），但由于較難使用， 因而臨床試驗中 應(yīng)用較少。但是癌痛是相對復(fù)雜的，因此常常應(yīng)用此類量表。此外還有一些 特別為神經(jīng)痛設(shè)計的量表也時常見到，如神經(jīng)病變性疼痛量表NPS,神經(jīng)病變性疼痛癥狀表 NPSI、（SF）McGill疼痛調(diào)查表等，但后者的應(yīng)

13、用時間不 長，對其效度和信度尚須驗證。還有一些量表用以評估疼痛的認知和行為影響因素（如疼痛的心理學量表PPI , McGill廣泛疼痛問卷 CPQ ,疼痛和多維疼痛量表 PPMPI ）。主要和次要療效終點應(yīng)當根據(jù)適應(yīng)癥和研究設(shè)計確定，研究者應(yīng)當對指 標選擇的合理性和科學性進行闡述。一般地，療效指標有： PID :特定時間疼痛強度差別（量表評價） PR:特定時間疼痛緩解（量表評價）起效時間和鎮(zhèn)痛維持時間至用急救藥物時間治療失敗率和至撤藥時間（這些指標尤其對嚴重疼痛和癌痛有用）給定期間的最大疼痛度急救藥的用量阿片類減少量患者總體評價達到預(yù)定的疼痛緩解度的患者比例刺激誘發(fā)的疼痛的功能分有效的問卷評分

14、總體有效標準如有可能，盡量以特定時間的絕對疼痛打分或疼痛強度差為主要終點，并參照打分的分析將結(jié)果表達成有效/無效的方式，有效和無效的定義應(yīng)在研究方案中預(yù)先確定。對于神經(jīng)病理性疼痛，一般將患者疼痛打分與基線比 降低的比例達30%50% （疼痛緩解率）者判定為有應(yīng)答。建議將兩組間 疼痛緩解率的比較作為主要終點。對于0-10分尺度，疼痛強度降低 2分以上作為有應(yīng)答時，應(yīng)進行靈敏度分析，當設(shè)定有應(yīng)答的界值有所不同時， 還需要對其設(shè)定的新界值進行靈敏度分析。簡單的疼痛尺度（如VAS orNRS）可評估進行中的、發(fā)作的和誘發(fā)的疼痛的強度。電生理指標不應(yīng)作為 適當?shù)寞熜ЫK點。對于先發(fā)鎮(zhèn)痛（pre-empti

15、ve ）藥（是指在疼痛剌激前預(yù)先使用局麻藥行 局部神經(jīng)阻滯，防止傷害剌激的傳入，或使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，降低中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的敏感性，從而減輕術(shù)后切口疼痛。），應(yīng)當以特定時間的疼痛強度為 主要療效指標，可以將至第一次用急救藥時間或急救藥總用量作為協(xié)同的主 要療效才旨標（co-primary endpoint ）。如臨床研究是針對手術(shù)后立即給藥的患者或者ICU患者，伴隨使用鎮(zhèn)靜類藥物，應(yīng)當使用適當?shù)臏y量患者鎮(zhèn)靜程度的適當方法（如 Ramsay打分 等有效方法）。次要終點可以是感覺遲鈍，異常疼痛或痛覺過敏，再刺激誘導(dǎo)的疼痛的 改變，情緒、睡眠情況，患者總體評估，功能性和社會性評分和生活質(zhì)量測 估。對于眾

16、多次要療效指標，需要根據(jù)次要研究的目的確定其在研究中的輕 重主次。研究者需要對這些終點選擇最合適的評估工具并進行驗證，并且對于再刺激誘導(dǎo)的疼痛、感覺遲鈍，異常疼痛或痛覺過敏的評估需要用校正儀 器進行定量感覺測定和標準化。7.安全性問題根據(jù)作用機理對藥物潛在的不良事件進行系統(tǒng)的分析，對于某類代表藥 物（如阿片類和非管體抗炎藥）的已知的最常見不良事件也應(yīng)進行分析。對于限制了長期給藥耐受性的不良事件（如阿片類藥物出現(xiàn)便秘的不良事件）需要特別關(guān)注。非管體抗炎藥應(yīng)當分析出血、血腫和胃腸道不良事件。應(yīng)當提供各種手 術(shù)患者出血風險的詳細數(shù)據(jù)。中樞作用的藥物如阿片類應(yīng)當特別關(guān)注對呼吸方面、藥物耐受性和依耐性方

17、面的影響。分析對患者呼吸功能抑制的不良事件時應(yīng)當考慮鎮(zhèn)靜藥物的用量和用合適的檢測方法檢測的相關(guān)結(jié)果的改變。應(yīng)當認識到伴隨藥物帶來的偏倚并盡可能對其加以控制。對于神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的特定疾病，應(yīng)當積極探討研究中藥物可能對其帶來的有害作用（如糖尿病中血糖的控制）。當一個疼痛指標被用作療效評價時，如其加劇，便不必將其作為不良事 件的指標。對于非危及生命的慢性疼痛的治療時，考察患者對藥物的耐受性至為重 要。對停藥后的撤藥效應(yīng)也應(yīng)當進行評估。對于治療慢性疼痛的藥物和重復(fù)給藥治療急性疼痛的藥物應(yīng)當盡量評估其長期應(yīng)用的安全性。申報者應(yīng)該提供不良事件監(jiān)測計劃以測定長期的安全性。所有其他的通過藥代特征可以預(yù)期的

18、不良事件均應(yīng)進行評價。不良事件應(yīng)該按照身體系統(tǒng)進行表述。過敏反應(yīng)、局部感染、滲出血的事件均應(yīng)詳細報告。凡有不良事件增加風險的研究組的人口學和臨床因素均應(yīng)明確。（三）統(tǒng)計學分析和結(jié)果報告統(tǒng)計分析應(yīng)當考慮根據(jù)患者疾病的基線特征進行分層。試驗中轉(zhuǎn)為其他治療療法的患者應(yīng)當歸入治療無效組。情緒、生理功能和社交能力方面是疼痛的重要影響因素，如果研究目的是疼痛強度以外的其他方面如睡眠和功能等改善，則研究應(yīng)該單獨針對這些目標進行設(shè)計，而研究結(jié)果只被視作支持性研究，而不能作為疼痛適應(yīng)癥的關(guān)鍵性研究。療效分析時應(yīng)當考慮到伴隨治療和其他影響疼痛的因素，比如，情緒、睡眠障礙和疲勞都可以改變疼痛敏感性而可能影響療效的評估。還應(yīng)當考慮到合用的搶救藥物對效果的觀察量度的影響。與特定藥物相關(guān)的一些不良事件（如眩暈和失眠）也可以影響疼痛的敏 感性。這些不良事件對效果的觀察量度的影響應(yīng)當進行評估。另外，患者和醫(yī)師對治療分組的非盲的影響也應(yīng)當進行評估。臨床報告的格式和內(nèi)容參見有關(guān)指導(dǎo)原則。三、結(jié)語本文是在參考借鑒美國、歐盟等相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)疼痛治療學特點以及現(xiàn)有審評認知等而進行的思考和總結(jié)。希