DMF文件編寫指南要點

1、TableofContentsGeneralInformation.1NomenclatureINN:Compendialname:Chemicalname:Companyorlaboratorycode:Othernon-proprietaryname:CASNo.:3.2.S.1.2StructureStructuralformula（relativeandabsolutestereochemistry,themolecularformula,andtherelativemolecularmass）（就API來講，需要提供哪些信息，僅僅提供API的有機化學結構嗎

2、？）3.2.S.1.3GeneralPropertiesPhysicochemicalandotherrelevantpropertiesofthedrugsubstance:solubility,meltingpoint,chemicalfamilyandtherapeuticcategory,etc.（Q6AandQ6B）這部分內容包括：大致的描述（例如，外觀、顏色、物理狀態(tài)，等）；熔點和沸點；旋光度；溶解度（水和非水）；溶液的pH值；分配系數(shù)；電離常數(shù)；用于productdrug的原料藥的物理形態(tài)的鑒別（例如，多晶型、溶化物或水合物）；生物活性。3.2.S.2Manufacture3.2

3、.S.2.1Manufacturer(s)每個公司的姓名、地址和各自的職責(包括合同制造商、合同檢測分析試驗室、每個生產現(xiàn)場、檢測分析現(xiàn)場)，提供以下信息：具體地址、所在城市、省區(qū)和國家、營業(yè)執(zhí)照。這里所說的地址是指具體從事生產和檢測的現(xiàn)場和試驗室。應提供具體的樓號。應提供每一個現(xiàn)場的聯(lián)系人的姓名、電話、傳真號和電子郵件地址。3.2. S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls流程圖需要包含的內容：*要包含關鍵的工藝步驟（例如，具體的反應、提取、分離、提純、加工以及原料藥的放行檢測等）；*每步工藝中適用的原料的名稱和代號；*

4、起始物料、中間體和結構上復合的試劑、后合成原料和原料藥的化學結構（包括包括立體化學結構和生物鑒定）；*化學起始物料、中間體、后合成原料和原料藥的分子式、分子重量；*每步驟中適用的溶劑、試劑和輔助材料；*關鍵的工藝控制以及在哪一點開始執(zhí)行這些工藝控制；*操作參數(shù)（包括溫度、壓力、pH值）；*指明在節(jié)能型下一個反應步驟之前， 某些中間體是否仍在原來的位置還是被分離， 以及那些中間體是最后的中間體；*每步反應預期的產率。需要注意的是，實際和其他材料不應該僅用商品名命名。如果一個反應導致產品的混合（即出現(xiàn)兩種或兩種以上的異構體），應在流程圖中指出這個混合物的每個成分。但是，關于副產品和雜志的信息應包含

5、在S.3.2中對生產工藝和工藝控制的描述：（應該比流程圖詳細）該描述應該指明所有的工藝控制盒相關的數(shù)值范圍、極限和標準。止匕外，任何關鍵的工藝控制都應該被重點描述。詳細的生產工藝和工藝控制應包含以下信息：*每一生產步驟的詳細描述；*每步中使用的起始物料和中間體的化學或生物名稱和具體數(shù)量；*每步中使用的溶劑、試劑和輔助材料的化學或生物名稱以及數(shù)量；*使用的設備的種類（例如，離心機），包括設備的材料，如果該設備對生產或檢測比較關鍵；*對關鍵生產步驟的鑒別；*所有工藝控制以及與他們相關的數(shù)值范圍、 極限或標準， 關鍵的工藝控制步驟要重點描述；*每個工藝檢測中采用的分析程序（例如，高效液相法）；*對檢

6、測的中間體、后合成材料和未完成原料藥的鑒別（詳細的內容在S.2.4中提供）；*對于涉及濾液 （母液） 回收的生產步驟的鑒定， 這些步驟用于還原中間體、 試劑或原料藥，包括用于生產或分離多余的晶體（即第二批出現(xiàn)的晶體），以及對每一步操作的控制；*對使用回收的溶劑或輔助材料的生產步驟的鑒定；*對涉及小部分收集（例如，色譜提純）以及對這些工藝的控制及對那些未使用部分的處理（例如，回收）等生產工藝的鑒定；*對混合不同批次的中間體、原料藥、原料藥與稀釋劑或兩種、兩種以上原料藥的工藝進行驗證；*每一生產步驟的產率范圍（重量和比率）*對于非專用的生產現(xiàn)場，應提供更多的信息證明不會出現(xiàn)交叉污染。工藝控制包括:

7、*操作參數(shù)（溫度、壓力、pH值、時間、混合速度等）；*環(huán)境控制，與生產現(xiàn)場和設備情況有關（溫度、濕度潔凈室級別等）；*工藝檢測，用于控制和評估進行中的生產操作（分析試劑或產品的濃度、氫化過程中吸收的氫氣的測量）；*工藝材料的檢測（檢測其質量和適用性的措施）所有的工藝控制，無論關鍵與否，都應包含在對生產工藝的描述中。注意對關鍵步驟和參數(shù)的理解*提供一個表格說明關于原料藥的質量控制的信息在本文件中的位置。P.S如果我們的工藝存在再加工、返工等現(xiàn)象，還需要這方面的資料，請告訴我Flowdiagramofthesyntheticprocess:molecularformulae,weights,yie

8、ldranges,chemicalstructuresofstartingmaterials,intermediates,reagentsanddrugsubstancereflectingstereochemistry,andidentifyoperatingconditionsandsolvents.起始物料：詳細描述，指出從哪一步開始，判斷將哪一個中間體或物質作為起始物料很重要，對于起始物料開始使用的前面的步驟應用圖表表示出來，同時要對于起始物料應像加描述，包括鑒別和雜質等。Sequentialproceduralnarrativeofthemanufacturingprocess:qu

9、antitiesofrawmaterials,solvents,catalystsandreagentsreflectingtherepresentativebatchscaleforcommercialmanufacture,identificationofcriticalsteps,processcontrols,equipmentandoperatingconditions(e.g.,temperature,pressure,pH,time),etc.Anappropriatedescriptionshouldbegivenofeachstageofthemanufacture,incl

10、udingwhereapplicable:* solvents,reagentsandquantitiesused* catalystsused* conditionsofreactionswherethesearecritical* informationonintermediates* detailsofthefinalpurificationincludingsolventsandprocessaidsinvolved*processcontrolscarriedoutthroughouttheprocedureorinformationonprocesscontrolsandspeci

11、fications.ThecontrolsofcriticalstepsandintermediateshavetobedescribedinS2.4.Scaleofmanufacture,range,andyieldThedescriptionoftheprocessshouldindicatethescaleofmanufactureandtherangeforwhichtheconsideredprocessmaybeused.Itisoftenhelpfultoindicatetheyieldoryieldrangeproducedateachstage.Alternateproces

12、ses:ifwehave.Reprocessingsteps:ifwehave.Identifiedandjustified.(Q5A,Q5B,andQ6B).3.2.S.2.3ControlofMaterials包括起始物料、試劑、溶劑、輔助材料和稀釋劑等，提供流程圖說明這些材料被應用于那個步驟，同時在S.2.2的描述中也要提到這些內容。具體的檢測方法和標準以便控制微生物污染。1.起始物料：起始物料的引入標志著Q7a的正式執(zhí)行(參看Q7a)。合成原料藥的起始物料具有確定的分子結構的合成物，它們是原料藥的結構的組成部分。應確定起始物料以便FDA評估原料藥的安全性和質量。以下信息用于說明起始物料

13、：* 提出的起始物料的列表；* 流程圖；* 每個起始物料的標準；* 對于提出的起始物料的判定。MoredetailedinformationandrecommendationsontheinformationtosupportproposedstartingmaterialsforsyntheticdrugsubstancesandstartingmaterialsofplantoranimaloriginareincludedinAttachment1and2,respectively.2.試劑、溶劑、輔助材料：a.試劑、溶劑、輔助材料列表b.標準：提供每個材料對應的標準和所有的檢測項，同時

14、對于每個檢測項提供對應的檢測程序。至少要提供檢測項的種類(例如，高效液相)。每個材料的監(jiān)測方法和標準應該符合預期的用途， 同時應與用于建立該標準的原料藥的批次的質量一致。包括對水的相應的檢測和標準3.稀釋劑：有時候某些原料藥用于生產分散在稀釋劑中drugproduct,因此需要提供對這些稀釋劑控制情況的信息。其信息的詳細程度應與drugproduct賦形劑的一致。Usageandthequality(description,Identification,Tests(verifythespeciality),Assay,Impurity)andcontrolofthematerialDemons

15、tratethatthesematerialsmeettherequirementsoftheirintendeduse.(Q6AandQ6B)對于活性物質的起始物料：對于s2.2中提到的起始物料，要給出完整的質量標準、完整的雜質報告，并提供與雜質和安全性極限方面有關的判斷。提供起始物料中哪些貫穿工藝始終的或者傳播的或者直到活性物質可以被工藝路徑控制的雜質以及適合的標準，并提供支持雜質分析方法的驗證數(shù)據(jù)（例如，專屬性、線形等）。在最后步驟中使用的溶劑和工藝助劑：化學反應和提純步驟中使用的溶劑的適當?shù)臉藴剩^濾助劑（如活性炭等）。驗收標準：應給出接收或拒絕上述物質的標準。對于起始物料控制方面的設

16、計應考慮到方案應能夠檢測出同分異構或其他雜質的存在，因為這些雜質存在潛在反應及貫穿合成反應始終的可能。3.2. S.2.4ControlsofCriticalStepsandIntermediates在本章中，所有的關鍵操作參數(shù)、環(huán)境控制、工藝檢測和所有對中間體、后合成材料和未完成原料藥進行的檢測都應該列出，并寫明確定的相關的數(shù)值范圍、極限或標準。對所有關鍵的工藝控制、相關的數(shù)值范圍、極限或標準應進行判定，并對檢驗進行簡單的描述。 任何支持判定的實驗數(shù)據(jù)應在本章中體現(xiàn)出來。 對于關鍵的操作參數(shù)和環(huán)境條件， 其數(shù)值范圍、 極限或標準可以在生產工藝開發(fā)的過程中由經驗獲得。應提供關于相關批次（即s4

17、.4中提供批分析結果的批次）的關鍵工藝控制值。本章中另外的信息應按照如下的情況提供。* 生物檢測應提供關于生物檢測的分析程序和相關的驗證信息。 此處的生物監(jiān)測包括： 生物的（例如，動物、細胞）、生化的（例如，酶反應率）和免疫學檢測。在這種情況下，這些程序不包括法定藥典中提出的檢測熱源、細菌性內毒素、無菌和微生物等級的程序。* 用于原料藥檢測現(xiàn)場的檢測方法某些情況下，在生產工藝中檢測獲得的結果（例如，工藝檢測、對中間體、后合成材料或未完成原料藥進行的檢測） 可以被用于原料藥檢測的現(xiàn)場， 以便滿足原料藥標準中列出的檢測方法。 例如， 用于檢測分理處的中間體的殘留溶劑的等級的檢測就可以用來支持s4.

18、1中原料藥標準中列出的檢測方法。 但是， 采用這種方式必須有足夠的數(shù)據(jù)證明檢測結果或原料藥表現(xiàn)出的性狀不會出現(xiàn)相反的變化。這些數(shù)據(jù)連同分析程序和相關的驗證信息應該體現(xiàn)在本章中。當相同的分析程序用在工藝檢測和原料藥檢測中， 此工藝監(jiān)測的標準應該與原料藥的標準等同或更嚴于原料藥的標準。用于原料藥檢測現(xiàn)場的檢測方法應包含在原料藥的標準中（s4.1）,同時這些檢測的結果應出現(xiàn)在批分析中（例如，COA）。* 中間體在有保證的情況下， 應建立分理出的中間體的標準， 該標準要保證其質量適合于下游加工。 中間體的標準通常應包括對含量和雜質的檢測。 該標準應在本章中體現(xiàn)。* 后合成材料對于合成或半合成原料藥來說

19、， 后合成材料指工藝中出現(xiàn)在最終中間體之后原料藥（未完成原料藥或用于生產drugproduct的原料藥的形態(tài)）之前的材料。后合成材料可以不同于原料藥， 例如， 在立體化學鑒定中的固體形態(tài)或抗衡離子的缺失或出現(xiàn)不同于原料藥中抗衡離子。 但是， 有些公司有時將這些材料視為中間體，但實際上這些材料不符合指南中對中間體或最終中間體的定義。如果有關于后合成材料的標準，這些標準應出現(xiàn)在s2.4中。* 未完成原料藥原料藥的多種形態(tài)應在申請文件生產工藝中描述。例如，申請人有可能從某個MF持有人處購買原料藥，然后對原料藥進行微粉化或進一步提純。如果建立了未完成原料藥的標準，該標準應在本章中體現(xiàn)。對于用于生產dr

20、ugproduct的原料藥形態(tài)的標準應提供在s4.1中,CriticalSteps:thecriticalstepsidentifiedin3.2.S.2.2,showingtheirtestsandacceptancecriteriawithjustificationincludingexperimentaldata.Intermediates:thequalityandcontrolofintermediates.(Q6AandQ6B)關鍵步驟：S2.2中指出的關鍵步驟的分析方法和驗收標準以及包含試驗數(shù)據(jù)的判定方法需要提供。關鍵步驟必須根據(jù)已有的標準控制工藝條件、檢測分析方法以及其他一些相

21、關的參數(shù)。關鍵步驟可以指：多種成分的混合；相變、相分離步驟、溫度和pH值改變的步驟、化學轉化過程中引入重要分子結構的中間步驟；向活性物質引入或去除重要雜質的中間步驟；最后的提純步驟，這個提純步驟會對活性物質的固態(tài)性質和均勻性造成影響，這個步驟尤其應視為關鍵步驟，特別是當活性物質被用于固態(tài)劑型中。中間體：關鍵的中間體指那些會影響活性物質最終質量的中間體。應提供工藝過程中分離的中間體的質量和控制情況。尤其是關鍵中間體，對控制這些物質的分析方法要加以驗證。一些在工藝過程中形成或去除的雜質，應提供工藝控制，同時判定范圍并記錄。3.2.S.2.5ProcessValidationand/orEvalua

22、tion本章中對于無菌原料藥的申請，應提供有關無菌工藝充分性和有效性的驗證信息(例如，原料藥、包裝成份)。止匕外，如果一個生產工藝是用來降低微生物污染指標的。例如對于生物來源的某些原料藥，應提供信息表明這個生產工藝的適合性。當然，對于大部分原料藥來說， 沒必要提交其他生產工藝的驗證信息。 但是， 所有的生產工藝必須經過驗證，在大多數(shù)情況下，驗證信息僅需要在現(xiàn)場檢查時提供。但是，對于自然衍生蛋白質原料藥來說，有關去除雜質的提純工藝的評估信息應提供。應提供關于對控制外來因素工藝驗證的信息。這部分信息應出現(xiàn)在A.2,中。工藝驗證這部分需要仔細研究。具體包括的內容。s2.4中對活性物質質量控制很關鍵的

23、步驟應進行驗證。提供工藝驗證、對無菌和滅菌工藝進行評估的試驗內容。3.2.S.2.6ManufacturingProcessDevelopmentS2.6對原料藥各種開發(fā)階段的生產工藝進行描述。在描述中，應該把基本的重點放在生產工藝或生產現(xiàn)場變化之間的相互關系上以及原料藥相關的化學和物理性質上的變化上。 中間體的生產變化和雜質資料的變化也應進行描述。不必提供早期生產工藝（即那些用于在申請中提交化學、臨床或毒性數(shù)據(jù)的工藝，這些工藝是在生產原料藥批次之前）。如果該drugproduct的活體外實驗（例如，溶出度）或體內試驗（例如，生物等效性）由于原料藥生產工藝的改變而有所保證，則應提交這些實驗的結

24、果，并可進行參考，提供實驗編號。用于生產基本穩(wěn)定性批次的工藝（例如，合成路徑）應與s2.2中將要用于生產批次的工藝相同。用于生產基本穩(wěn)定性批次的工藝和s2.2中描述的工藝之間出現(xiàn)任何重要的不同，都應在本章中進行描述，并對這些不同進行解釋。Significantchangesmadetothemanufacturingprocessand/ormanufacturingsiteofthedrugsubstanceusedinproducingnon-clinical,clinical,scale-up,pilot,and,ifavailable,productionscalebatches.應參

25、考s4.4中活性物質相關數(shù)據(jù)(Q3A).3.2. S.3Characterization3.3. S.3.1ElucidationofStructureandotherCharacteristics本章中應提供關于結構確證的數(shù)據(jù)和分析以及原料藥的其他性質。有關這些性質的總結信息應提供在s1.2和s1.3中?？梢杂绊慸rugproduct功能和生產的原料藥的關鍵物化性質的信息應提供在ND西口AMNDAp2.1.1或其他合適的章節(jié)中。*結構確證應采用物理和化學技術確定原料藥的化學結構，例如，元素分析、質譜法、核磁共振法、光譜法、紫外光譜法、紅外光譜法、X（射）線衍射晶體分析法以及其他檢測方法（例如

26、，官能團分析、衍生化、復合物形成）。應描述抗衡離子化學計量學、regiochemistry、幾何和立體異構體、相對立體化學。如果原料藥包含超過一種的分子種類，則每個分子種類的結構信息應提供。 對于合成和半合成原料藥的結構確證， 包括立體化學，應提供合成前體的化學結構。*物化性質鑒定提供關于原料藥物理化學性質的信息和數(shù)據(jù)，這里應包含s1.3中提到的關于一般性質的信息和數(shù)據(jù)（例如，旋光度、溶解度、電離常數(shù)），同時還應該包含一般性質中沒有提到的更復雜的物化性質（例如，自然衍生蛋白）。這些信息可以通過各種分析方法獲得，例如，X-（射）線衍射（單晶或粉末）、熱力學分析（差示掃描熱量法、熱力重量分析、發(fā)熱

27、期顯微鏡檢查法）、粒度分析或其他分光鏡技術（例如，紅外等）。止匕外，對于蛋白質，還可以借助電離子透入法（例如，十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠，毛細管），等電聚焦、光學分析（例如，循環(huán)二色性），柱色譜（例如，反相高壓液相層析、離子交換）和蛋白質斑跡法。物化性質鑒別的種類和范圍取決于1.原料藥的種類（例如，合成分子、蛋白質）；2.原料藥將被用在哪種劑型中；3.原料藥出現(xiàn)一種或多種固態(tài)形勢的能力和趨勢；4,不同形態(tài)的物理性質之間的不同對drugproduct穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度的影響?；谝陨峡紤]，應對原料藥是否會存在不同固體形態(tài)進行調查，這里指的固體形態(tài)指非結晶或結晶、水合物和溶化物。這些信

28、息可以包括對（1）導致一種或另一種固體形態(tài)形成的條件的研究（2）在什么情況下一種固體形態(tài)會被改變或與另外一個形態(tài)保持均衡。申請人不需要對嚴重偏離生產條件出現(xiàn)的不同形態(tài)的原料藥調查。 但是篩選檢查一系列帶有不同極性和氫鍵合性質的溶劑對于其他多晶體的早期檢測非常有用。在開發(fā)的適當?shù)碾A段， 固體形態(tài)的互變性應在穩(wěn)定性試驗中進行調查。 本章中應提供關于這些調查的總結。 在某些情況下， 關于粒度分布和結晶習性的信息也會很重要。在某些情況下，對原料藥的鑒別不足以表明其是否會對drugproduct的溶出度或生物利用度有影響，這時就需要對drugproduct本身進行實驗。這樣的試驗應提供在NDA或ANDA

29、勺P.2.1.1或其他合適章節(jié)。*生物學和其他相關性質應提供關于其他相關性質的確證。例如，生物活性、純度（例如，有關物質）、免疫學性質等。Confirmationofstructure:IR,UV,H-NMR,C-NMR,elementalanalysis,X-RAYDiffraction,MassSpectrophotometryorjustificationastowhyanyoftheabovemethodsarenotappropriate.Informationsuchasthepotentialforisomerism,theidentificationofstereochemis

30、try,orthepotentialforformingpolymorphs.本章節(jié)應包括證明新的活性物質結構和物化性質的研究開發(fā)試驗。本章節(jié)描述的結果應反映在活性物質對比試驗中，以便檢查批與批之間的一致性。應對活性物質的化學性質進行科學的討論，包括對其結構、配位、構象和潛在異構現(xiàn)象的清晰證明。并對分子的立體化學性質進行表述，例如，幾何異構（cis/trans,E/Z）、手性中心及中心上配位的數(shù)量。注意：進行結構證明使用的材料應是上市所用的真實材料，尤其是對于具有高度復雜分子結構的材料。如果本章節(jié)中的數(shù)據(jù)來自或源于不同于本申請中的合成工藝（例如，不同的路線），則需要對不同來源的材料進行結構鑒定

31、并提供證據(jù)證明。這尤其包括一種不同來源的物質進行了毒性試驗的情況。如果合成路線和中間體的結構將會被作為活性物質的結構證明，則應該提供相應的參考信息。通常這些信息包括：元素分析，并提供理論值；紅外光譜分析，并進行解釋；核磁共振譜，并進行解釋；討論紫外特性，包括pH值的相關改變；質譜，并對結果進行解釋和討論；討論合成路線，作為結構證明；合成的關鍵中間體的結構證明（可應用紅外光譜、核磁共振譜等）；特性的化學反應，這些化學反應是對分子結構的判斷；X（射）線衍射晶體分析法，并解釋討論結果（參考4.2.3）旋光度；應對有關物質活性的可能的或可能存在的同分異構體之間的關聯(lián)性進行討論。物化特征：應討論一下這些

32、項下的物化特征，無論在藥典中是否存在：多晶現(xiàn)象（多晶現(xiàn)象指以不同晶體形式存在的化學物質的一種性質）一些活性物質以不同的固態(tài)形式存在（多晶型物或溶化型物）會表現(xiàn)出不同的物化性質。這些形態(tài)可能會影響藥物的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度。以下是一些用于鑒定多種形態(tài)存在的程序的例子：熔點（包括發(fā)熱期顯微鏡檢查法）；固態(tài)紅外光譜；X-射線粉末衍射；掃描電子顯微鏡術；固態(tài)核磁共振普法。應對多晶形態(tài)的存在及檢測和控制方法進行討論；如果不存在多晶形態(tài)，應進行證明。溶解度在水中和其他溶劑中的溶解應包括pH值和溫度的依賴性，以數(shù)值的形式表示，應參考其制劑，并說明檢測程序。要提供在各個相關溫度下的溶解度。物理特征這里應

33、該提供活性物質的物理性質，并應提供關于粒徑（完整的關于粒徑的資料）、溶化物、熔點和沸點的資料。pKa和pH值應表述活性物質的pKa值和確定濃度的溶液的pH值。如果是一種鹽，應提供其相應的堿和酸的對應的數(shù)值。其他特征：其他有關物化性質的信息也應根據(jù)具體的活性物質一一提供（例如，油/水分配系數(shù)、辛醇/水分配系數(shù)等）重要的物理性質（Q6A）3.2.S.3.2Impurities提供原料藥雜質的信息。 總結在生產、 提純和貯藏過程中存在的和和有可能出現(xiàn)的雜質。各種雜質（有機、無機和殘留溶劑）均需要討論對于生物起源或半合成原料藥， 對雜質的描述應包括相關的自然起源的材料 （例如， 農藥殘留量、重金屬、有

34、關物質，這些有關物質的濃度由于收獲條件的不同而變化（物種、地點、季節(jié)、器官）。在討論過程中應將有機雜質鑒別為：1,原料藥中觀察到的雜質（可鑒定的和不可鑒定的）；2 .被認為是潛在雜質的物質，但這些物質為在原料藥生產批次中觀察到；3 .曾經在原料藥中出現(xiàn)的雜質但經過工藝改善后被去除了；4 .在穩(wěn)定性、強力實驗或后續(xù)加工（例如，微粉化）中觀察到的降解產物。對每個雜質提供的信息的種類根據(jù)雜質的性質、分析的程序、是否確實大量的存在于原料藥中、是否已經被識別以及識別的方法來決定。原料藥生產的方法對無機雜質和殘留溶劑的評估有所指導。 在評估有機雜質的來源的過程中， 應考慮合成路線、 起始物料中的雜質或生物

35、來源材料中的雜質、可能的副反應和潛在的降解路徑。應當試著鑒別所有在原料藥中出現(xiàn)的較大量的雜質。應描述對這些雜質的鑒別。具體的關于雜質的指南參見ICHQ3A以下關于雜質的信息尤其要提供：* 鑒別雜質或潛在雜質（化學名稱和結構）；* 用于鑒別或搜索雜質或潛在雜質的分析程序；* 指出是否確實檢測到一種潛在的雜質大量地存在于原料藥中（對于格批次中發(fā)現(xiàn)的雜質的t細計算應該體現(xiàn)在s4.4中）；* 關于雜質或潛在雜質的結構鑒定數(shù)據(jù)或關于其物化性質的的數(shù)據(jù)；* 如果雜質或潛在雜質時被單獨制備時出現(xiàn)的，總結合成路線或制備方法。* 如果一種雜質在試圖鑒定后仍無法鑒定，總結對此雜質的鑒定過程；* 用表格表示期望雜質

36、的合格水平，并交替參考相關試驗（包括試驗編號、批次編號）。類似的表格還需要在模塊4的3,4節(jié)提供。對于自然衍生的蛋白質原料藥，其他與產品有關或工藝有關的雜質的信息的編寫應參考ICHQ6BSpecifications。對動物來源的（包括動物來源半合成的）原料藥來說，外來因素的去除或失去活性的信息應提供在申請文件A.2附錄中。Informationonimpurities:Note:Processimpurities:Impuritiesgreaterthan0.1%shouldbeidentified;totalunknownimpuritiesshouldnotexceed0.5%andtot

37、alimpuritiesshouldnotbegreaterthan1%.InorganicImpurities:whattypesarepresentandhowtheyareanalyzed.ResidueSolvents:LimitsmustmeetICHguidelines.Also,carcinogenicsolventslistedinSectionofUSPmustbeatorbelowthestatedlimits.（Q3A,Q3C,Q5C,Q6A,andQ6B）應列出所有工藝合成中產生的被視為潛在雜質的有關物質，并進行簡要描述。應指出是否對這些雜質的實際匿品進行合成并檢測，以

38、及所采用的分析方法中哪些是采用了破壞性試驗（例如，熱、光、濕度、氧化試劑和其他相關的因素）。提供用于檢測上述每個可能雜質及其他相關雜質的分析方法的檢測限和定量限，有關的圖譜的復印件。原料藥的批樣品中檢測出的實際雜質的性質和級別的綜述?；诎踩?、毒性數(shù)據(jù)和用于雜質控制方法基礎上，對各極限選擇情況的判定。3.2. S.4ControlofDrugSubstance3.3. S.4.1Specification提供原料藥的標準。原料藥生產商的原料藥標準、drugproduct生產商或申請人的原料藥標準。這個標準應該是用于生產drugproduct的原料藥的標準。如果這個原料藥在用于生產drugpr

39、oduct之前被進行加工（例如，微粉化），則關于未完成原料藥的標準應出現(xiàn)在s2.4中。 如果是來年各種或兩種以上原料藥的物理混合物被用于生產drugproduct,則應在s4.1種提供每個原料藥的標準。這個混合物的標準應提供在P.3.4。這些標準是用來證明原料藥的質量的，而不是對原料藥進行全面的鑒定。其重點是為了保證drugproduct的安全性和有效性。以下是周期性質量指示試驗。原料藥的標準中除了檢測項和驗收標準外，還應包含關于檢測程序的參考。如果一個分析程序僅被應用于獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則這個分析程序應在s7.3中描述。標準中還應包含經判定的中間驗收標準和帶有日落條款的檢測?？梢詤⒖家韵碌谋砀?/p>

40、：* 代替檢測原料藥的在工藝中能夠進行的檢測（例如，工藝檢測、中間體檢測、后合成材料檢測、未完成原料藥檢測），這樣的檢測應包含在批分析報告中（例如，COA）。* 用于一個檢測的所用分析程序； 指明哪些是法定的哪些是可以替換的分析程序 （當一個檢測可以用多種分析程序時）；* 給出法定分析程序的驗收標準和任意可替換分析程序的驗收標準；* 提供放行標準和貯藏期限標準，如果有。以下表格用作參考:表格1.合成原料藥標準X檢測項驗收標準統(tǒng)制的分析程序替換分析程序外觀白色結晶粉末目測鑒別統(tǒng)制分析程序：(1)供試品溶液主峰的保留時間與標準溶液的保留時間-Bo(2)供試品溶液的光譜與標準溶液的光譜一致。(3)呈

41、硫酸根鑒別反應。替換分析程序：符合已建立的光譜信息庫。(所有分析程序均被采用)(1)HPLC,AP1#EFG(2)紅外吸收，USP硫酸根，USP接近紅外分析，AP#ABC熔化范圍100Yo102(AP#BCDUSP,ClassIb炙灼殘渣NMT30.1%USP,點燃溫度2250c檢測項驗收標準統(tǒng)制的分析程序替換分析程序重金屬0.001%USP,方法二干燥失重NMT1.0%USP,在at45口C干燥至怛重含量測定NLT498.0%andNMT102.0%ofCxHxNxOx.,按干燥品計算HPLC,AP#EFG有機雜質HPLC;AP#EFG確定的雜質雜質ANMT0.3%雜質BNMT0.4%雜質a

42、tRRT5XXNMT0.3%未確定的雜質任意未確定雜質NMT0.1%有機雜質總量NMT1.0%檢測項驗收標準統(tǒng)制的分析程序替換分析程序殘留溶劑A在原料藥X中NMT200ppm或GC,AP#XYZ在中間體C中NMT200ppm粒度分布(D)X牌粒度分析儀AP#LMND(10%)NMT5微米D(50%)NMT10微米D(90%)1AP=分析程序2在最終干燥操作中3NMT=不大于4NLT=不少于5RRT=相對保留時|NMT30微米聯(lián)機操作的檢測旬表格2.2.高度提純自然衍生蛋白質原料藥Y Y的標準檢測項驗收標準統(tǒng)制分析程序(AP)2外觀白色低壓凍干粉末目測鑒別表格2.2.高度提純自然衍生蛋白質原料藥

43、Y Y的標準檢測項驗收標準統(tǒng)制分析程序(AP)2鑒別試驗#1供試品溶液主峰的保留時間與標準溶液的保留時間TLRP-HPLC3,AP#A123鑒別試驗#2略SE-HPLC4,AP#B345鑒別試驗#3略略含量測定單體NLT95%SE-HPLC,AP#B345特殊的生物活性略略純度試驗二聚物和聚集物NMT62%SE-HPLC,AP#B345被氧化形態(tài)略RP-HPLC,AP#E234電泳純度略略細菌性內毒素略USP,Gel-ClotTechniques微生物限度略USP,PlateMethod水分NMT5%(w/w)USP,MethodIaPH略USP周期性質量指示試驗（略）Specificatio

44、nsandtestmethodsfordrugsubstance.（Q6AandQ6B）3.2.S.4.2AnalyticalProcedures提供檢測一個原料藥的分析程序的信息。具體的格式和內容參見CDER/CBERguidanceonAnalyticalProceduresandMethodsValidation:Chemistry,Manufacturing,andControlsDocumentation.所有的分析程序在s4.1種都應該提供。以下這些指南是關于提交從已公開的來源中獲得的分析程序的信息的提交。從法定的藥典或其他FDAFDA認可的參考標準中獲得的分析程序如果采用的分析程

45、序是從現(xiàn)行法定的藥典或其他FDAA可的參考標準中獲得的，而且參考的分析程序沒有修改，則不需要提供這個分析程序，只需要提供其出處即可，例如，USP不需注明版本，法定的藥典或其他FDA認可的參考標準中對一個檢測提供超過一種的分析程序時，需要在s4.2和s4.1中明確具體的方法。例如，USP中的水分測定，就需要確定具體方法（例如，方法Ia）。如果一種分析程序是基于以上來源中的一種，但是被修改過，則需要提供這種分析程序。分析程序來源于其他公布的資源分析程序來源于其他公布的資源（例如，其他國家的藥典、科學雜志），這種情況下應提供該分析程序。思雨Completedescriptionofalltestso

46、ndrugsubstance.(Q2AandQ6B)對這些分析方法的描述應能夠使某個官方藥品控制試驗室進行重復。分析方法開發(fā)(需要在研究研究底下的話)任何一個關于活性物質分析工藝開發(fā)的關鍵方面都應該被提及。討論應該高度集中在AnalyticaldevelopmentAnycriticalaspectsofsignificanceconcerninganalyticaldevelopmentinregardtotheactivesubstancemonographshouldbementioned.Thediscussionhereshouldhighlightanyunusualaspects

47、concerningthetestsdealingwiththemonographoftheactivesubstance.Testsforpurityandimpuritylevelscanbediscussedunderthesectiononimpurities.Ifbiologicalcontrolproceduresarenecessary,thenparticularemphasisshouldbelaidonthediscussionofthetestprecisionandaccuracy.3.2.S.4.3ValidationofAnalyticalProcedures提供分

48、析驗證方面的信息，包括用于原料藥檢測分析過程中的試驗數(shù)據(jù)，根據(jù)現(xiàn)行指南要求的活性物質的分析方法的驗證。3.2.S.4.4BatchAnalyses(批分析到底需要幾批樣品)COA(includingspecificationsandresults)ofanactualbatchofthedrugsubstancethatmeetsthespecificationsstatedintheDMF(Q3A,Q3C,Q6A,andQ6B).批分析的結果應包括：生產日期；批次大小和批號；產地；分析鑒定結果；該批的使用目的。檢測結果應以數(shù)值的形式表示， 而不應該簡單的寫成“符合”。 批分析應包括質量標準的

49、全部檢測。當然如果對以前批次的檢驗方法與提交的批次的檢驗方法有少許不同，則應作出簡略的解釋，結果中出現(xiàn)的任何不一致或異?，F(xiàn)象均應作出解釋。3.2.S.4.5JustificationofSpecificationIfthecompendialspecificationsareavailable,thentheymustbetherequirements.Ifthespecificationsarenotavailable,thenyoumustjustifythespecificationschosen.Inaddition,FDArequiresthattheimpuritiesbespec

50、ifiedasfollows:Eachindividualunknownimpurity:W0.1%Totalunknownimpurities:q.5%Totalimpurities:1%Identifiedimpuritiesgreaterthan0.1%mustbeincludedandreasonable.3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterialsPreparation,testingandstorageoftheworkingstandardisdescribedinthissection.Ifthereferencestandardisnotavailableorifitisobtainedfromasourceotherthanacompendium,thenthesourcemustbeexplained.Forexample,thereferencestandardcouldbetheAPIextractedfromtheinnovatorsfinisheddosageform(Q6AandQ6B).Informationonthereferencestandardsorreferencematerial